Antiepileptika

Antiepileptika, mer precist anfallshämmande läkemedel (antiseizure medications, ASM), minskar neuronal hyperexcitabilitet genom påverkan på jonkanaler, GABAerg och glutamaterg transmission eller synaptisk vesikelfunktion. Preparatvalet avgörs främst av anfallstyp och epilepsisyndrom, eftersom ett läkemedel som hämmar fokala anfall kan vara ineffektivt eller anfallsförvärrande vid generaliserad epilepsi.

Begrepp, behandlingsmål och avgränsning

Begreppet anfallshämmande läkemedel beskriver preparatens kliniska funktion bättre än det traditionella ordet antiepileptika. Läkemedlen minskar sannolikheten för att epileptiska anfall initieras eller sprids, men behandlar i regel inte den bakomliggande epileptogena lesionen, kanalopatin eller nätverksförändringen. Flera substanser har antiepileptogena effekter i djurmodeller, men inget läkemedel har hos människa visats säkert förebygga utvecklingen av epilepsi efter exempelvis stroke, traumatisk hjärnskada eller CNS-infektion.

Behandlingsmålet är fullständig anfallsfrihet utan oacceptabla biverkningar. Anfallskontrollen ska samtidigt förenas med bevarad kognition, vakenhet, motorik, psykisk funktion, arbetsförmåga och livskvalitet. Hänsyn behöver också tas till körförmåga, graviditetsplanering, interaktioner, samsjuklighet och risken för skador eller plötslig oväntad död vid epilepsi, SUDEP.

Omkring 60–70 % av personer med nydebuterad epilepsi kan nå längre remission med läkemedelsbehandling. Sannolikheten minskar tydligt efter flera adekvata behandlingsförsök. Utebliven effekt ska därför inte enbart leda till ytterligare läkemedelsbyten, utan även föranleda omprövning av diagnos, anfallsklassifikation, följsamhet, provocerande faktorer och möjligheten till kirurgisk eller annan icke-farmakologisk behandling.

ASM används även vid bland annat neuropatisk smärta, migränprofylax och bipolär sjukdom. Indikation, dosering och nytta–riskförhållande skiljer sig då från epilepsibehandling och behandlas inte närmare här.

Neurofysiologisk grund för epileptiska anfall

Neuronets membranpotential bestäms av jonkoncentrationerna över cellmembranet, membranets selektiva permeabilitet och elektrogena pumpar. En typisk neuronal vilomembranpotential är omkring −70 mV. Den upprätthålls främst av hög K⁺-permeabilitet i vila och av Na⁺/K⁺-ATPase, som transporterar tre Na⁺ ut ur och två K⁺ in i cellen. När excitatoriska strömmar depolariserar membranet till tröskeln öppnas spänningsstyrda Na⁺-kanaler, vilket ger aktionspotentialens snabba uppåtgående fas.

Na⁺-kanalerna inaktiveras inom millisekunder. Spänningsstyrda K⁺-kanaler öppnas och för ut positiv laddning, varvid membranet repolariseras och ofta kortvarigt hyperpolariseras. I presynaptiska terminaler öppnar aktionspotentialen spänningsstyrda Ca²⁺-kanaler. Ca²⁺-inflödet aktiverar vesikelfusion och frisättning av transmittorer. Kanalernas aktivering, inaktivering och återhämtning begränsar normalt hur snabbt och hur länge ett neuron kan avfyra.

Glutamat förmedlar huvuddelen av den snabba excitationen. AMPA-receptorer leder framför allt Na⁺ och genererar snabba excitatoriska postsynaptiska potentialer. NMDA-receptorer blir starkt ledande först vid samtidig glutamatbindning och depolarisering som avlägsnar Mg²⁺-blockaden; de släpper bland annat in Ca²⁺ och bidrar till längre depolarisation, plasticitet och vid överdriven aktivering excitotoxicitet. GABA(_A)-receptorer är ligandstyrda Cl⁻-kanaler som vanligen hyperpolariserar eller elektriskt shuntar membranet. GABA(_B)-receptorer verkar långsammare genom G-proteiner, bland annat via K⁺-kanaler och hämning av presynaptiska Ca²⁺-kanaler.

Vid epileptisk aktivitet rubbas balansen mellan excitation, inhibition och jonhomeostas. En grupp neuron kan utveckla ett paroxysmalt depolarisationsskift: en kraftig och relativt långvarig depolarisation med en serie högfrekventa aktionspotentialer, följd av en efterföljande hyperpolarisation. Om återhämtningen från Na⁺-kanalinaktivering är snabb, K⁺-utflödet otillräckligt eller excitatoriska synapsströmmar förstärkta kan repetitiv urladdning upprätthållas.

Samtidig svikt i interneuronens funktion eller GABAerg transmission minskar den omgivande inhibition som normalt avgränsar urladdningen. Extracellulärt K⁺ kan ansamlas och intracellulärt Cl⁻ öka, medan astrocyternas buffring och återupptagning inte räcker till. GABA är inte alltid hyperpolariserande: i omogna neuron, och vid patologisk Cl⁻-ackumulation, kan Cl⁻-gradienten vara sådan att GABA(_A)-aktivering ger depolarisation. GABAerg aktivitet kan då bidra till synkronisering trots att den fortfarande kan ha shuntande effekter.

En fokal anfallsstart uppkommer när ett lokalt nätverk övervinner den inhibitoriska omgivningen och rekryterar angränsande kortex samt ibland subkortikala strukturer. Kliniken bestäms av det engagerade nätverkets funktion. Vid generaliserade anfall engageras bilateralt distribuerade nätverk mycket tidigt; absensanfall är särskilt kopplade till rytmisk thalamokortikal oscillation. ASM verkar därför inte genom en enda generell ”anfallströskel”, utan genom att göra högfrekvent urladdning, synkronisering eller spridning mindre sannolik.

Anfallsklassifikation som grund för läkemedelsval

ILAE klassificerar anfall efter om starten är fokal, generaliserad eller okänd. Fokal start innebär att anfallet initialt engagerar nätverk i ena hemisfären, medan generaliserad start innebär snabbt bilateralt nätverksengagemang. Okänd start används när inledningen inte observerats eller underlaget är otillräckligt; klassifikationen kan ändras när bättre anamnes, video-EEG eller annan information tillkommer.

Vid fokala anfall anges om medvetenheten är bevarad eller nedsatt. Bedömningen avser förmågan att vara medveten om sig själv och omgivningen under anfallet, inte enbart förmågan att svara verbalt. Ett fokalt anfall kan övergå i ett fokalt till bilateralt tonisk-kloniskt anfall. Termen ersätter äldre benämningar som ”sekundärt generaliserat”.

Felklassifikation har direkt terapeutisk betydelse. Juvenil myoklon epilepsi kan misstolkas som fokal epilepsi om ensidiga myoklonier, avvikande EEG-fynd eller den tonisk-kloniska fasen överbetonas. Karbamazepin eller oxkarbazepin kan då förvärra myoklonierna. Omvänt kan ett fokalt till bilateralt tonisk-kloniskt anfall felaktigt betraktas som primärt generaliserat om den korta fokala inledningen missas.

Synkope med myoklona ryckningar, psykogena icke-epileptiska anfall, sömnstörningar och metabola händelser är andra viktiga differentialdiagnoser. Ett normalt rutin-EEG utesluter inte epilepsi; interiktal epileptiform aktivitet kan saknas under en kort registrering. Diagnosen är klinisk och stärks av ögonvittnesbeskrivning, mobilfilm, långtids- eller sömn-EEG och fynd av relevant strukturell lesion, men inga av dessa ersätter en sammanvägd bedömning.

Mekanismgrupp I: modulering av jonkanaler

Spänningsstyrda Na⁺-kanaler växlar mellan vilande, öppet och inaktiverat tillstånd. Karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, fenytoin, lamotrigin, topiramat och zonisamid stabiliserar i varierande grad kanalens inaktiverade tillstånd. Bindningen är spännings-, frekvens- och användningsberoende: ju oftare membranet depolariseras, desto fler kanaler befinner sig i ett läkemedelskänsligt tillstånd. Patologisk högfrekvent urladdning hämmas därför mer än normal, lågfrekvent signalering.

Snabb inaktivering utvecklas och återgår inom millisekunder och avgränsar den enskilda aktionspotentialen. Långsam inaktivering byggs upp under längre depolarisation och minskar kanalernas tillgänglighet över hundratals millisekunder till sekunder. Lakosamid främjar huvudsakligen långsam inaktivering utan att påtagligt påverka snabb inaktivering. Cenobamat hämmar främst persisterande Na⁺-ström och har dessutom GABA(_A)-modulerande egenskaper. Skillnaderna kan ge viss mekanistisk komplementaritet men eliminerar inte risken för additiv neurotoxicitet.

Etosuximid hämmar lågtröskliga T-typ-Ca²⁺-kanaler i thalamiska neuron. Dessa kanaler återaktiveras efter hyperpolarisering och skapar Ca²⁺-beroende burstaktivitet som bidrar till thalamokortikala spike–wave-oscillationer. Blockaden förklarar läkemedlets selektiva effekt vid absensanfall och dess bristande skydd mot tonisk-kloniska anfall.

Gabapentin och pregabalin är strukturellt relaterade till GABA men verkar inte som GABA-receptoragonister. De binder α2δ-subenheten på presynaptiska spänningsstyrda Ca²⁺-kanaler. Detta minskar Ca²⁺-beroende frisättning av bland annat glutamat och andra transmittorer, särskilt vid hög aktivitet. Båda elimineras huvudsakligen renalt och används även mot neuropatisk smärta.

Öppning av neuronala KCNQ/Kv7-kanaler förstärker den så kallade M-strömmen. K⁺-utflödet hyperpolariserar membranet, motverkar repetitiv urladdning och höjer den funktionella anfallströskeln. Retigabin/ezogabin demonstrerade mekanismen kliniskt men har lämnat många marknader på grund av säkerhetsproblem. Kv7-kanaler är fortsatt ett farmakologiskt utvecklingsmål.

Mekanismgrupp II: GABA, glutamat och synaptiska vesiklar

Bensodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer av GABA(_A)-receptorn och ökar i närvaro av GABA frekvensen med vilken Cl⁻-kanalen öppnas. Barbiturater, exempelvis fenobarbital, förlänger i stället öppningstiden. Båda förstärker inhibitionen, men barbiturater har mindre uttalad säkerhetsmarginal och kan vid högre koncentrationer ge omfattande CNS- och respirationsdepression.

GABA-signaleringen kan också förstärkas genom minskat återupptag eller minskad nedbrytning. Tiagabin hämmar GABA-transportören GAT-1 i neuron och gliaceller och förlänger därmed GABA:s närvaro extracellulärt. Vigabatrin hämmar GABA-transaminas irreversibelt, vilket ökar GABA-koncentrationen tills nytt enzym har syntetiserats. Mekanismerna ger inte automatiskt bredspektrumeffekt; båda preparaten kan förvärra vissa generaliserade anfall.

Valproat har flera, delvis ofullständigt klarlagda verkningsmekanismer. Preparatet ökar GABAerg tonus genom påverkan på GABA:s syntes och nedbrytning, hämmar spänningsstyrda Na⁺-kanaler och påverkar sannolikt T-typ-Ca²⁺-strömmar samt intracellulära signalvägar. Den multimodala profilen motsvarar en bred klinisk effekt vid fokala, tonisk-kloniska, myokloniska och absensanfall, men också en omfattande biverknings- och interaktionsprofil.

Perampanel är en selektiv, icke-kompetitiv AMPA-receptorantagonist. Genom att dämpa snabba glutamaterga postsynaptiska strömmar minskar det excitatorisk rekrytering och anfallsspridning. Felbamat modulerar NMDA-receptorer, bland annat vid glycinbindningsstället, och har dessutom andra jonkanal- och GABAerga effekter. Användningen begränsas av risk för aplastisk anemi och allvarlig leverskada.

Levetiracetam och brivaracetam binder synaptiskt vesikelprotein 2A, SV2A. Bindningen förändrar vesiklarnas exocytos och minskar patologiskt förstärkt transmittorfrisättning, framför allt under högfrekvent aktivitet. Brivaracetam har högre affinitet till SV2A, men den kliniska effekten avgörs inte enbart av bindningsaffiniteten. Topiramat, zonisamid och cenobamat illustrerar att många ASM verkar multimodalt och inte kan förstås som rena representanter för en enda mekanismgrupp.

Val vid fokala anfall

Vid nydebuterad fokal epilepsi eftersträvas vanligen monoterapi. Lamotrigin har bred användbarhet, låg grad av sedering och relativt gynnsam profil vid graviditetsplanering, men måste titreras långsamt på grund av hudreaktionsrisken. Levetiracetam kan titreras snabbare, har få farmakokinetiska interaktioner och finns intravenöst, men kan ge irritabilitet, aggressivitet, ångest eller depressiva symtom.

Andra alternativ för monoterapi eller tilläggsbehandling är bland annat eslikarbazepin, topiramat, zonisamid, brivaracetam, perampanel, gabapentin och pregabalin. Valet styrs av samsjuklighet: topiramat kan vara gynnsamt vid migrän och oönskad viktuppgång men olämpligt vid kognitiva svårigheter eller njursten; gabapentinoider kan vara användbara vid samtidig neuropatisk smärta men ger ofta trötthet, ödem och viktuppgång.

Innan en smalspektrumbehandling med Na⁺-kanalblockad inleds måste generaliserad epilepsi övervägas. Karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin kan förvärra absensanfall och myoklonier. Kombination av flera Na⁺-kanalblockerare ger ofta additiv yrsel, diplopi, nystagmus och ataxi utan proportionell effektökning. Vid polyterapi är en kombination av komplementära mekanismer därför ofta mer rationell, även om klinisk evidens alltid väger tyngre än en teoretisk mekanismmodell.

Val vid generaliserade anfall

Generaliserad epilepsi kräver vanligen bredspektrumpreparat. Valproat har hög effekt vid generaliserade tonisk-kloniska anfall och är ofta särskilt effektivt när myoklonier eller absensanfall ingår. Dess teratogenicitet och neurodevelopmentella risk gör dock att användningen hos personer som kan bli gravida måste begränsas och omgärdas av strukturerad graviditetsprevention. Levetiracetam, lamotrigin och topiramat är viktiga alternativ.

Vid ren absensepilepsi är etosuximid ett selektivt val med god effekt och mindre systemisk toxicitet än valproat. Om patienten även har generaliserade tonisk-kloniska anfall är etosuximid otillräckligt, eftersom preparatet saknar skydd mot dessa. Valproat eller annat lämpligt bredspektrumpreparat behövs då.

Karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin kan förvärra absens och myoklonier. Även gabapentin, pregabalin, tiagabin och vigabatrin kan vara olämpliga vid vissa generaliserade epilepsier. En tydlig ökning av myoklonier eller absensepisoder efter behandlingsstart bör därför väcka misstanke om felklassificerat epilepsisyndrom snarare än enbart otillräcklig dos.

Epilepsisyndrom och etiologiskt riktad behandling

Syndromdiagnosen integrerar debutålder, anfallstyper, EEG, utvecklingsprofil, bilddiagnostik och ibland genetisk etiologi. Den kan vara viktigare än den enskilda anfallsbeskrivningen. Vid juvenil myoklon epilepsi förekommer typiskt morgonmyoklonier och generaliserade tonisk-kloniska anfall, ibland absens. Valproat är ofta mycket effektivt, medan levetiracetam och ibland lamotrigin eller topiramat används som alternativ. Na⁺-kanalblockerare av karbamazepintyp bör undvikas.

Dravets syndrom är ofta orsakat av funktionsförlust i SCN1A, vilket särskilt försämrar Na⁺-kanalfunktionen i inhibitoriska interneuron. Ytterligare Na⁺-kanalblockad med exempelvis karbamazepin, oxkarbazepin, lamotrigin eller fenytoin kan därför försämra anfallssituationen vid långvarig behandling. Vanliga regimer innefattar valproat och klobazam, med tillägg av stiripentol, fenfluramin eller cannabidiol beroende på situation och tillgänglighet. Bensodiazepinbaserad akutplan är central på grund av risken för långdragna febrilitetsutlösta anfall.

Vid Lennox–Gastauts syndrom förekommer flera anfallstyper, bland annat toniska och atoniska fallanfall, tillsammans med karakteristiska EEG-fynd och utvecklingspåverkan. Valproat används ofta som basbehandling. Rufinamid, lamotrigin, topiramat, klobazam, cannabidiol och ibland felbamat kan ingå i kombinationsbehandling. Behandlingen är ofta palliativ i betydelsen att anfallsbördan reduceras snarare än elimineras.

Infantila spasmer kräver skyndsam syndromspecifik behandling eftersom pågående epileptisk encefalopati kan påverka utvecklingen. Hormonell behandling och vigabatrin är centrala alternativ; vigabatrin har särskild betydelse vid tuberös skleros. Vid CDKL5-bristsjukdom kan ganaxolon, en neuroaktiv steroid och positiv allosterisk GABA(_A)-modulator, användas där preparatet är godkänt och tillgängligt. Ketogen kost kan vara aktuell tidigt vid flera utvecklingsrelaterade och epileptiska encefalopatier.

Akut anfallsbehandling och status epilepticus

Konvulsivt status epilepticus handläggs praktiskt som ett tonisk-kloniskt anfall som pågår i minst 5 minuter, eller upprepade anfall utan återgång till neurologiskt utgångsläge. Efter denna tid minskar sannolikheten för spontan terminering samtidigt som risken för hypoxi, aspiration, metabol påverkan, hypertermi, rabdomyolys och neuronal skada ökar. Behandling och diagnostik ska därför ske parallellt.

Omedelbara åtgärder omfattar luftvägsbedömning, syrgas vid behov, monitorering, intravenös eller intraosseös infart och kontroll av blodglukos. Hypoglykemi korrigeras omedelbart. Blodprover bör omfatta elektrolyter, kalcium, blodstatus, lever- och njurprover samt relevanta läkemedelskoncentrationer och toxikologiska analyser. Infektion, stroke, intoxikation, abstinens och bristande följsamhet ska övervägas utan att den anfallshämmande behandlingen fördröjs.

Förstahandsbehandling är en adekvat bensodiazepindos. Lorazepam kan ges 0,1 mg/kg intravenöst, högst 4 mg per dos, och dosen kan vid behov upprepas en gång. Om intravenös infart saknas är buckalt eller intranasalt midazolam praktiskt; rektalt diazepam är ett etablerat alternativ, särskilt som ordinerad akutbehandling utanför sjukhus.

Respirationsdepression är en reell risk, men underdosering av bensodiazepin är samtidigt en vanlig orsak till behandlingssvikt. Fortsatt konvulsiv aktivitet medför i sig betydande respiratorisk och metabol risk. Ventilationsberedskap ska därför kombineras med snabb administrering av full terapeutisk dos, snarare än upprepade små doser.

Om anfallet kvarstår ges intravenös andra linjens behandling med levetiracetam, valproat eller fosfenytoin/fenytoin enligt lokalt protokoll och individuella kontraindikationer. Valproat undviks bland annat vid svår leversjukdom och vissa mitokondriella tillstånd. Fenytoin eller fosfenytoin kräver hjärtövervakning och är mindre lämpligt vid anfallstyper som kan förvärras av Na⁺-kanalblockad. Refraktärt status trots bensodiazepin och adekvat laddningsbehandling kräver intensivvård, kontinuerligt EEG och anestesibehandling med säkrad luftväg.

Farmakokinetik, interaktioner och terapeutisk läkemedelsmonitorering

ASM skiljer sig påtagligt avseende absorption, proteinbindning, metabolism och elimination. Levetiracetam har låg proteinbindning, begränsad levermetabolism och huvudsakligen renal elimination, vilket ger få farmakokinetiska interaktioner men krav på dosanpassning vid nedsatt njurfunktion. Gabapentin och pregabalin elimineras också renalt. Valproat och fenytoin är däremot starkt proteinbundna, vilket gör total koncentration svårtolkad vid förändrad albuminnivå eller konkurrens om bindningsställen.

Karbamazepin, fenytoin och fenobarbital inducerar leverenzym och kan sänka koncentrationen av bland annat andra ASM, antikoagulantia, glukokortikoider, vissa antiretrovirala läkemedel och hormonella preventivmedel. Karbamazepin inducerar dessutom sin egen metabolism. Under de första behandlingsveckorna ökar därför clearance och halveringstiden förkortas; en initialt adekvat dos kan senare ge lägre plasmakoncentration.

Valproat är i stället enzymhämmare och kan öka koncentrationen av andra läkemedel. Hämning av lamotrigins glukuronidering förlänger dess halveringstid och ökar risken för hudreaktioner, varför lamotrigin måste startas i lägre dos och titreras långsammare tillsammans med valproat. Farmakodynamiska interaktioner är också viktiga: flera sederande preparat eller flera Na⁺-kanalblockerare kan ge toxicitet trots att plasmanivåerna ligger inom respektive referensintervall.

Fenytoin har mättnadsbar levermetabolism. När de metaboliserande enzymerna närmar sig mättnad kan en liten dosökning orsaka en oproportionerligt stor koncentrationsstegring med nystagmus, diplopi, ataxi, dysartri eller encefalopati. Dosjustering ska därför ske försiktigt och med hänsyn till både klinik och koncentration.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering, TDM, är mest värdefull när resultatet besvarar en klinisk fråga. Indikationer är bland annat misstänkt toxicitet, bristande följsamhet, genombrottsanfall, graviditet, förändrad njur- eller leverfunktion och införande eller utsättning av interagerande läkemedel. Ett individuellt referensvärde under anfallsfri och biverkningsfri behandling är ofta mer användbart än populationsintervallet.

Biverkningar, organspecifik toxicitet och säkerhetsövervakning

Vanliga dosberoende CNS-biverkningar är trötthet, yrsel, diplopi, nystagmus, ataxi, dysartri och kognitiv förlångsamning. De uppkommer särskilt vid snabb titrering, höga koncentrationer eller polyterapi. Nytillkomna balansproblem hos en äldre patient behöver inte bero på epilepsin; de kan vara ett uttryck för additiv läkemedelstoxicitet och medföra betydande fallrisk.

Lamotriginutslag uppträder vanligen tidigt i behandlingen. Risken för allvarlig hudreaktion ökar vid hög startdos, snabb dosökning och samtidig valproatbehandling. Utslag med slemhinneengagemang, feber, ansiktsödem, lymfadenopati eller organpåverkan kräver omedelbar bedömning och normalt utsättning; läkemedlet ska inte återinsättas efter en allvarlig överkänslighetsreaktion.

Valproat kan orsaka mitokondriellt medierad leverskada, särskilt hos små barn med neurologisk eller metabol samsjuklighet och vid polyterapi. Hyperammonemisk encefalopati kan förekomma trots normala transaminaser. Buksmärta och kräkning ska väcka misstanke om pankreatit, medan blåmärken eller blödning kan bero på trombocytopeni eller trombocytfunktionspåverkan.

Topiramat hämmar karbanhydras och kan ge hyperkloremisk metabol acidos, minskad svettning och njursten. Ordletningssvårigheter, uppmärksamhetsproblem och mental förlångsamning är kliniskt vanliga orsaker till dosreduktion. Vigabatrin kräver särskild nytta–riskbedömning eftersom synfältsdefekten ofta är bestående även efter utsättning.

Lakosamid kan förlänga PR-intervallet. EKG bör övervägas vid retledningssjukdom, hög ålder, hjärtsjukdom eller samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar AV-överledningen. Fenytoin och fosfenytoin kräver EKG- och blodtrycksövervakning vid intravenös tillförsel. Bensodiazepiner och barbiturater kan ge sedering, tolerans, beroende och respirationsdepression; abrupt utsättning efter längre bruk kan utlösa abstinens och anfall.

Graviditet, fertil ålder, barn och äldre

Både tonisk-kloniska anfall och läkemedelsexponering kan skada den gravida och fostret. Behandlingen bör därför planeras före konception med lägsta effektiva dos av ett preparat som har dokumenterad effekt för aktuellt epilepsisyndrom. ASM ska inte sättas ut abrupt under graviditet, eftersom genombrottsanfall och status epilepticus kan medföra större omedelbar risk än fortsatt behandling.

Valproat har den mest uttalade väldokumenterade reproduktionstoxiciteten bland vanliga ASM. Risken för större medfödda missbildningar vid monoterapi är omkring 10 %, med dosberoende risk, och neuralrörsdefekt förekommer hos omkring 1–2 % av exponerade foster. Prenatal exponering är också associerad med sämre kognitiv utveckling och ökad risk för neurodevelopmentella avvikelser. Valproat bör därför undvikas hos personer som kan bli gravida om effektivare och säkrare alternativ finns.

Lamotrigin och levetiracetam har i graviditetsregister varit associerade med lägre frekvens av större missbildningar, omkring 2–3 %, även om ingen läkemedelsexponering kan betraktas som riskfri. Teratogeniciteten är ofta dosberoende och polyterapi kan öka risken. Prekonceptionell rådgivning ska omfatta antikonception, ärftlighet, läkemedelsval, dos och folsyrasupplementering. Folsyradosen individualiseras enligt nationella rekommendationer och riskprofil; högre dos används ofta vid ASM-behandling, men folsyra ersätter inte optimering av läkemedelsregimen.

Under graviditeten ökar clearance framför allt för lamotrigin och levetiracetam, vilket kan ge fallande koncentrationer och genombrottsanfall. Ett prekonceptionellt koncentrationsvärde under stabil anfallskontroll är användbart som individuellt mål. Koncentration och klinik följs under graviditeten, och dosen behöver ofta sänkas efter förlossningen när clearance normaliseras för att undvika toxicitet.

Amning är ofta möjlig och bör bedömas utifrån preparatets övergång till bröstmjölk, barnets gestationsålder och kliniska symtom. Barnet observeras för sedering, matningssvårigheter och otillräcklig viktuppgång. För många vanliga ASM är exponeringen via bröstmjölk lägre än den intrauterina exponeringen, men beslutet ska individualiseras.

Barn doseras vanligen efter kroppsvikt och kan ha annan clearance än vuxna. Dos och beredningsform måste anpassas under tillväxten, och beteende, skolprestation och utveckling följas. Hos äldre används lägre startdos och långsammare titrering. Njurfunktionen ska uppskattas för renalt eliminerade läkemedel, medan hyponatremi, osteoporos, fallrisk, kognitiva biverkningar och polyfarmaci ofta väger tyngre än hos yngre.

Praktisk behandlingsstrategi, utsättning och läkemedelsresistens

Behandlingen inleds med ett korrekt valt monoterapipreparat enligt principen start low, go slow, om inte anfallssituationen kräver snabb kontroll. Dosen titreras tills anfallsfrihet uppnås, biverkningar begränsar fortsatt ökning eller ett rimligt adekvat behandlingsförsök har genomförts. Långsam titrering är särskilt viktig för lamotrigin, cenobamat och preparat med dosberoende CNS-toxicitet.

Patienten bör föra systematisk anfallsdagbok med anfallstyp, tidpunkt, duration, utlösande faktorer, menstruationsrelation och använd akutmedicinering. Biverkningar, sömn, alkohol, samsjuklighet och följsamhet dokumenteras parallellt. Vid utebliven effekt kontrolleras diagnosen, anfallsklassifikationen, ordinerad och faktisk dos, interaktioner samt om anfallen verkligen är epileptiska.

Om det första preparatet är ineffektivt men tolereras kan ett andra läkemedel introduceras och det första därefter trappas ut. Vid partiell effekt kan kombinationsbehandling vara rimlig. Rationell polyterapi innebär att preparaten har dokumenterad effekt för samma anfallstyp och om möjligt skilda toxicitets- eller mekanismprofiler. Farmakokinetiska interaktioner och total läkemedelsbörda måste vägas mot en ibland begränsad ytterligare effekt.

Läkemedelsresistent epilepsi definieras som utebliven varaktig anfallsfrihet efter två adekvata, tolererade och korrekt valda läkemedelsförsök, som monoterapi eller i kombination. Efter två behandlingssvikt är sannolikheten för anfallsfrihet med enbart ytterligare läkemedelsbyten lägre. Patienten bör då remitteras till epilepsicentrum för diagnostisk omvärdering och ställningstagande till epilepsikirurgi.

Kirurgisk utredning ska inte reserveras för ett sent palliativt skede. Vid resektabel fokal epilepsi kan kirurgi ge betydligt större möjlighet till anfallsfrihet än fortsatt osystematisk polyterapi. Om resektion inte är möjlig kan ketogen kost, vagusnervstimulering, djup hjärnstimulering eller responsiv neurostimulering övervägas beroende på ålder, epilepsityp och lokala resurser.

Utsättning kan diskuteras efter längre tids anfallsfrihet, men något universellt säkert tidsintervall finns inte. Återfallsrisken påverkas av epilepsisyndrom, etiologi, neurologstatus, EEG, antal tidigare anfall, behandlingstid och tid till initial anfallskontroll. Juvenil myoklon epilepsi och strukturell fokal epilepsi medför ofta kvarstående återfallsrisk. Nedtrappning ska ske gradvis under individuell tidsrymd; bensodiazepiner och barbiturater kräver särskilt långsam reduktion. Patienten måste informeras om återfallsrisk, körkortsregler och hur ett recidiv ska hanteras.

Källor

• Anticonvulsant
• Antiepileptika
• Anticonvulsant
• Bild: Anticonvulsants.jpg — Colin, Public domain