Trombolys vid lungemboli: indikationer och genomförande

Sammanfattning

Systemisk trombolys är förstahandsbehandling vid akut lungemboli med hemodynamisk instabilitet, det vill säga hjärtstopp, obstruktiv chock eller kvarstående hypotension, förutsatt att blödningsrisken inte är alltför hög. Behandlingen ska inte fördröjas av transport till datortomografi om en instabil patient har hög klinisk sannolikhet för lungemboli och ekokardiografi visar akut högerkammarbelastning. Standardregimen för alteplas är 100 mg intravenöst under 2 timmar, vanligen 10 mg som bolus följt av 90 mg infusion. Vid kroppsvikt under 65 kg bör totaldosen inte överstiga 1,5 mg/kg [3].

Normotensiva patienter med högerkammardysfunktion och förhöjt troponin har intermediär hög risk. De ska övervakas på en enhet där akut reperfusionsbehandling kan genomföras, men rutinmässig primär trombolys rekommenderas inte. I PEITHO minskade tenekteplas den sammansatta risken för död eller hemodynamisk dekompensation från 5,6 till 2,6 procent, men ökade större extrakraniell blödning från 1,2 till 6,3 procent och hemorragisk stroke från 0,2 till 2,0 procent [1]. Trombolys ges i denna grupp som räddningsbehandling vid cirkulatorisk försämring.

Kateterledd trombolys, mekanisk trombektomi eller kirurgisk embolektomi bör övervägas när systemisk trombolys är kontraindicerad, har misslyckats eller bedöms vara för långsam vid snabbt progredierande chock. Valet ska om möjligt göras multidisciplinärt. Kateterbehandling kräver särskild kompetens och har ännu ett svagare randomiserat evidensunderlag än systemisk trombolys.

Bakgrund och behandlingsprincip

Lungemboli kan snabbt öka pulmonell vaskulär resistans. Den akut tryckbelastade högerkammaren dilateras, får försämrad kontraktilitet och kan inte upprätthålla vänsterkammarens fyllnad. Systemisk hypotension försämrar samtidigt högerkammarens koronara perfusion, vilket skapar en självförstärkande spiral med ischemi, ytterligare högerkammarsvikt och cirkulationsstillestånd.

Trombolytiska läkemedel aktiverar plasminogen och påskyndar fibrinnedbrytning. Jämfört med enbart antikoagulation ger trombolys snabbare minskning av trombbörda och pulmonalisartärtryck samt snabbare förbättring av högerkammarfunktionen. Vinsten måste vägas mot risken för allvarlig blödning, framför allt intrakraniell blödning.

I en metaanalys av 15 randomiserade studier med 2 057 patienter var mortaliteten 2,3 procent efter trombolys och 3,9 procent med enbart heparin. Trombolys minskade lungembolirelaterad mortalitet och behovet av behandlingseskalering, men ökade större blödning från 3,6 till 9,9 procent och fatal eller intrakraniell blödning från 0,3 till 1,7 procent. När studier som inkluderade högriskpatienter exkluderades var mortalitetsvinsten inte längre statistiskt säkerställd [2].

Det är därför den hemodynamiska konsekvensen av embolin, inte embolins anatomiska storlek eller benämningen massiv, som avgör indikationen. En bilateral eller central lungemboli hos en normotensiv patient är inte i sig en trombolysindikation.

Riskvärdering inför trombolys

Högrisklungemboli

Akut lungemboli klassificeras som högrisk vid något av följande [3]:

• Hjärtstopp med behov av hjärt-lungräddning.
• Obstruktiv chock, definierad som systoliskt blodtryck under 90 mmHg eller behov av vasopressor för att hålla blodtrycket på minst 90 mmHg, tillsammans med tecken på organhypoperfusion.
• Kvarstående hypotension, definierad som systoliskt blodtryck under 90 mmHg eller ett blodtrycksfall på minst 40 mmHg under mer än 15 minuter, som inte förklaras av arytmi, hypovolemi eller sepsis.

Högrisklungemboli är huvudindikationen för systemisk trombolys. Absoluta och relativa kontraindikationer ska värderas, men vid omedelbart livshotande chock kan en kontraindikation som normalt betraktas som absolut behöva omprövas.

Intermediär risk

Normotensiva patienter delas in efter kliniska riskmarkörer, högerkammarfunktion och myokardskada.

Högerkammardysfunktion kan påvisas med ekokardiografi eller datortomografi. Relevanta fynd är bland annat högerkammardilatation, förhöjd kvot mellan höger och vänster kammares diameter, nedsatt högerkammarkontraktilitet och septal utplaning. Troponinstegring visar myokardskada men är inte ensam indikation för trombolys. Intermediär låg risk innebär att högst en av de två markörerna högerkammardysfunktion och förhöjt troponin är positiv.

I PEITHO omfattade den sammansatta primära effektvariabeln död eller hemodynamisk dekompensation inom sju dagar. Utfallet minskade med tenekteplas, men utan signifikant mortalitetsvinst och med tydligt ökad risk för större blödning och stroke [1]. En senare metaanalys av moderna trombolytika vid intermediärrisklungemboli fann ingen säker minskning av sjukhusmortalitet. Trombolys minskade behovet av vasopressor och sekundär trombolys, men ökade risken för intrakraniell blödning [4].

Rutinmässig primär trombolys rekommenderas därför inte vid intermediär hög risk. Patienten ska i stället vårdas med kontinuerlig övervakning under den fas då cirkulatorisk försämring är mest sannolik. Tilltagande takykardi, sjunkande blodtryck, stigande laktat, försämrad perifer perfusion, ökande syrgasbehov, synkope eller progredierande högerkammarsvikt ska utlösa omedelbar ny bedömning.

Primär trombolys har inte visats förebygga långvarig funktionsnedsättning. Vid långtidsuppföljning av PEITHO sågs ingen skillnad i mortalitet, kvarstående dyspné, högerkammardysfunktion eller kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension mellan trombolys och placebo [5].

flowchart TD
A["Bekräftad eller starkt<br>misstänkt akut lungemboli"] --> B["Bedöm cirkulation<br>och blödningsrisk"]
B -->|"Hjärtstopp, chock eller<br>kvarstående hypotension"| C["Högrisklungemboli"]
B -->|"Normotensiv"| D["Bedöm PESI, högerkammare<br>och troponin"]
C --> E["Systemisk trombolys<br>om möjligt"]
C -->|"Trombolys kontraindicerad<br>eller misslyckad"| F["Kateterbehandling eller<br>kirurgisk embolektomi"]
D -->|"Högerkammardysfunktion<br>och troponinstegring"| G["Intermediär hög risk"]
D -->|"Övriga fynd"| H["Antikoagulation<br>enligt riskklass"]
G --> I["Övervakning och<br>antikoagulation"]
I -->|"Hemodynamisk försämring"| E
I -->|"Stabilt förlopp"| H

Utredning inför akut reperfusion

Diagnostik hos cirkulatoriskt instabil patient

Datortomografisk lungangiografi är förstahandsmetod när undersökningen kan genomföras utan farlig fördröjning eller transport. Hos en alltför instabil patient är bedside-ekokardiografi central. Uttalad akut högerkammarbelastning hos en patient med hög klinisk sannolikhet för lungemboli kan motivera omedelbar reperfusionsbehandling, särskilt om andra orsaker till chock har bedömts osannolika [3,6].

Avsaknad av högerkammarbelastning talar starkt emot massiv lungemboli som orsak till cirkulationskollaps. Ekokardiografi kan samtidigt identifiera differentialdiagnoser som tamponad, akut vänsterkammarsvikt eller aortapatologi. Ultraljud som visar proximal djup ventrombos kan stärka diagnosen när thoraxdiagnostik inte är möjlig.

Provtagning bör omfatta blodstatus, trombocyter, PK(INR), APTT, kreatinin, leverstatus, blodgruppering, troponin, laktat och fibrinogen. Provtagningen får inte försena livräddande behandling. Kontrollera tidpunkt för senaste dos av lågmolekylärt heparin, direktverkande oralt antikoagulantium eller warfarin.

Viktiga differentialdiagnoser

Innan trombolys ges utan säker radiologisk diagnos ska följande aktivt övervägas:

• Akut aortasyndrom.
• Hjärtinfarkt med kardiogen chock.
• Perikardtamponad.
• Spänningspneumotorax.
• Sepsis med distributiv chock.
• Hypovolemisk eller hemorragisk chock.
• Akut mekanisk klaffkomplikation.
• Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension med dekompenserad högerkammarsvikt.

Tecken på kronisk tromboembolisk sjukdom är lång symtomduration, högerkammarhypertrofi, mycket högt uppskattat pulmonalisartärtryck utan uttalad akut chock, bronkialartärhypertrofi, organiserade väggnära tromber, kärlwebbar och mosaikperfusion. Trombolys har liten effekt på organiserat kroniskt trombmaterial [6].

Kontraindikationer och blödningsrisk

Kontraindikationer måste bedömas i relation till den omedelbara dödsrisken. Gränserna varierar mellan riktlinjer och lokala protokoll [3,7].

Nylig kirurgi innebär varierande risk beroende på operationsområde, hemostas och möjlighet till lokal blödningskontroll. Rapporterade fallserier har visat särskilt hög blödningsrisk under den första veckan efter större kirurgi [7]. Vid stark kontraindikation bör mekanisk kateterburen trombektomi eller kirurgisk embolektomi diskuteras omedelbart.

Svår okontrollerad hypertoni ska behandlas före trombolys om patientens tillstånd medger det. Undvik nya artärpunktioner, intramuskulära injektioner, centralvenösa infarter i icke komprimerbara kärl och urinkateterisering efter att trombolys har påbörjats, om åtgärderna inte är absolut nödvändiga.

Genomförande av systemisk trombolys

Förberedelser

Aktivera om möjligt sjukhusets multidisciplinära lungemboligrupp. Ansvarig läkare ska samtidigt:

1. Säkerställa indikation och dokumentera hemodynamiska kriterier.
2. Bedöma kontraindikationer och tidpunkten för senaste antikoagulantiados.
3. Informera patient eller närstående när situationen tillåter.
4. Ordna kontinuerlig EKG-, blodtrycks- och saturationsövervakning.
5. Säkerställa två perifera venösa infarter och tillgång till blodprodukter.
6. Kontakta interventionell radiologi, kardiologi, thoraxkirurgi och intensivvård tidigt om behandlingssvikt är möjlig.

En vanlig perifer venös infart är tillräcklig för systemisk alteplas. Central infart eller kateter i lungartären förbättrar inte effekten.

Trombolytisk behandling

För systemisk behandling är alteplas det bäst etablerade alternativet. Tenekteplas, som användes i PEITHO, är inte godkänt för lungemboli och ingår därför inte i dostabellen. Halvdosregimer har studerats, men studierna är små och har använt varierande riskdefinitioner och effektmått. MOPETT rapporterade mindre pulmonell hypertension efter reducerad alteplasdos, men resultaten räcker inte för att ersätta standarddos vid högrisklungemboli [9]. Reducerad dos kan övervägas individuellt vid mycket hög blödningsrisk när alternativ reperfusion inte är omedelbart tillgänglig, men detta är inte en lika väl validerad strategi.

Samtidig antikoagulation

Vid högrisklungemboli föredras vanligen intravenöst ofraktionerat heparin eftersom behandlingen kan stoppas snabbt och styras med APTT. Pågående heparininfusion pausas normalt under alteplasinfusionen. Efter avslutad trombolys kontrolleras APTT. Heparin kan återinsättas utan ny bolus när APTT har sjunkit till mindre än ungefär två gånger övre normalgränsen, enligt lokalt protokoll [7].

Om patienten nyligen fått terapeutisk dos lågmolekylärt heparin eller ett direktverkande oralt antikoagulantium ökar blödningsrisken. Vid omedelbart livshotande chock kan trombolys ändå vara nödvändig, men mekanisk eller kirurgisk behandling kan vara fördelaktig om den är omedelbart tillgänglig.

Hemodynamiskt understöd

Ge syrgas vid hypoxemi. Undvik rutinmässigt stora vätskebolus eftersom högerkammardilatation kan förvärras och vänsterkammarens fyllnad minska. En försiktig vätskeprovokation kan övervägas vid misstänkt låg fyllnad, men ska snabbt avbrytas om blodtryck och perfusion inte förbättras.

Noradrenalin är vanligen förstahandsvasopressor vid hypotension. Intubation kan orsaka plötslig cirkulationskollaps genom minskat venöst återflöde och ökat intrathorakalt tryck. Om invasiv ventilation krävs ska vasopressor, erfaren luftvägskompetens och plan för omedelbar cirkulationsstabilisering finnas på plats.

Hjärtstopp

Lungemboli bör misstänkas vid hjärtstopp med något av följande:

• pulslös elektrisk aktivitet
• känd venös tromboembolism
• akut dyspné eller synkope före kollaps
• högerkammarbelastning på ultraljud
• tydliga riskfaktorer för trombos Systemisk trombolys bör övervägas när lungemboli är bekräftad eller starkt misstänkt. Trombolys rekommenderas inte rutinmässigt vid hjärtstopp av oklar orsak [6].

Optimal alteplasregim under hjärt-lungräddning är inte fastställd. Farmakokinetiken skiljer sig från den vid spontan cirkulation, och både snabb bolusregim och infusion har föreslagits [8]. Efter given trombolys bör återupplivningen fortsätta under en förlängd period om reversibel lungemboli fortfarande bedöms sannolik. Kontakta samtidigt centrum med möjlighet till kirurgisk embolektomi eller venoarteriell extrakorporeal membranoxygenering.

Graviditet och postpartumperiod

Graviditet är inte en absolut kontraindikation när lungembolin orsakar chock eller hjärtstopp. Alteplas passerar inte placenta i kliniskt betydelsefull omfattning, men maternell blödning kan bli omfattande, särskilt i anslutning till förlossning.

En systematisk översikt av publicerade fall av svår lungemboli under graviditet eller postpartum rapporterade 94 procents maternell överlevnad efter trombolys. Större blödning förekom hos cirka 18 procent under graviditet och 58 procent postpartum [10]. Vid instabilitet under graviditet kan systemisk trombolys därför vara motiverad. Under de första dygnen efter förlossning bör kateterburen mekanisk trombektomi eller kirurgisk embolektomi prioriteras när sådan behandling är omedelbart tillgänglig och patientens cirkulation medger det.

Beslutet bör fattas tillsammans med obstetriker, anestesiolog, hematolog, interventionist och thoraxkirurg.

Kateterledd trombolys och andra reperfusionsmetoder

Kateterledd trombolys tillför en lägre dos alteplas direkt i en eller båda lungartärerna, ibland med ultraljudsassistans. Metoden kan övervägas vid:

• Högrisklungemboli där systemisk trombolys är kontraindicerad.
• Kvarstående eller återkommande chock efter systemisk trombolys.
• Intermediär högrisklungemboli med hemodynamisk försämring och mycket hög risk för systemisk blödning.
• Situationer där ett erfaret team bedömer att mekanisk och lokal behandling ger bättre riskprofil.

Det randomiserade underlaget är begränsat. En Cochraneöversikt fann endast en liten randomiserad studie med 59 patienter och kunde inte fastställa någon säker skillnad i mortalitet, större blödning eller vårdtid jämfört med heparin [11].

SEATTLE II använde totalt 24 mg alteplas hos 150 patienter och visade minskad högerkammardilatation och lägre pulmonalisartärtryck. Studien saknade kontrollgrupp, 10 procent hade måttlig eller svår blödning och ingen hade intrakraniell blödning [12]. I OPTALYSE förbättrades kvoten mellan höger och vänster kammare med doser från 4 till 12 mg per lunga under 2 till 6 timmar. Större blödning förekom hos 4 procent och en behandlingsrelaterad intrakraniell blödning rapporterades [13].

En nätverksmetaanalys antydde lägre mortalitet och mindre intrakraniell blödning med kateterledd trombolys än med systemisk trombolys, men resultaten drevs huvudsakligen av observationsstudier och kan påverkas av betydande selektionsbias [14]. Kateterledd trombolys ska därför inte automatiskt ersätta snabbt tillgänglig systemisk trombolys hos en patient med chock.

Mekanisk kateterburen trombektomi utan trombolytikum är särskilt relevant vid aktiv blödning eller stark intrakraniell kontraindikation. Kirurgisk embolektomi är ett alternativ vid central tillgänglig tromb, kontraindicerad trombolys, tromb genom öppetstående foramen ovale eller behandlingssvikt. Venoarteriell extrakorporeal membranoxygenering kan användas som brygga till definitiv reperfusion, men bör inte betraktas som ensam embolibehandling [15].

Övervakning, komplikationer och behandlingssvikt

Under och efter trombolys krävs kontinuerlig cirkulationsövervakning och upprepade bedömningar av neurologi, insticksställen, hud, urin och gastrointestinal blödning. Kontrollera blodstatus, APTT, PK(INR) och fibrinogen vid blödningsmisstanke eller oväntad cirkulationsförsämring.

Vid allvarlig blödning:

1. Avbryt trombolys och antikoagulation.
2. Komprimera åtkomliga blödningskällor.
3. Beställ akut datortomografi vid neurologiska symtom.
4. Kontakta transfusionsmedicin, hematolog och relevant kirurg.
5. Korrigera hypofibrinogenemi och övrig koagulopati med riktad blodprodukt eller koncentratbehandling enligt lokalt protokoll.
6. Överväg antifibrinolytisk behandling vid okontrollerad livshotande blödning efter specialistbedömning.

Klinisk förbättring efter systemisk trombolys bedöms genom stigande blodtryck, minskat vasopressorbehov, förbättrad perifer perfusion, sjunkande laktat och stabiliserad gasutväxling. Rutinmässig omedelbar kontroll med datortomografi behövs inte hos en tydligt förbättrad patient.

Kvarstående chock efter trombolys kan bero på otillräcklig reperfusion, irreversibel högerkammarskada, återkommande embolisering, blödning, sepsis, pneumothorax eller felaktig diagnos. Upprepad systemisk trombolys är ofullständigt studerad och medför hög blödningsrisk. Vid kvarstående central obstruktion bör kateterburen eller kirurgisk embolektomi vanligen prioriteras framför en andra full systemdos [6].

Uppföljning och prognos

Efter stabilisering fortsätter terapeutisk antikoagulation enligt ordinarie riktlinjer för lungemboli. Trombolys minskar inte behovet av fullständig antikoagulationsbehandling. Behandlingstiden bestäms av om embolin var provocerad, om kvarstående riskfaktorer föreligger samt patientens recidiv- och blödningsrisk.

Före utskrivning ska syresättning, mobiliseringsförmåga, blödningar, njurfunktion och val av långsiktigt antikoagulantium bedömas. Informera om att söka akut vid nytillkommen dyspné, synkope, bröstsmärta, fokalneurologiska symtom eller tecken på blödning.

Klinisk uppföljning efter cirka 3 månader bör värdera dyspné, funktionsnivå, följsamhet och blödningskomplikationer. Kvarstående ansträngningsdyspné motiverar ekokardiografi och vid behov vidare utredning för kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension. Efter intermediärrisklungemboli rapporterar ungefär en tredjedel viss långvarig funktionsbegränsning, medan säkerställd kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension är betydligt ovanligare [5]. Ofullständig ekokardiografisk återhämtning efter 6 månader är associerad med större risk för sena följdtillstånd [16].

Källor

1. Meyer G m.fl. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24716681
2. Marti C m.fl. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal 2015. PMID: 24917641
3. Konstantinides SV m.fl. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society. European Heart Journal 2020. PMID: 31504429
4. Mathew D m.fl. Systemic thrombolysis with newer thrombolytics vs anticoagulation in acute intermediate risk pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2023. PMID: 37770910
5. Konstantinides SV m.fl. Impact of Thrombolytic Therapy on the Long-Term Outcome of Intermediate-Risk Pulmonary Embolism. Journal of the American College of Cardiology 2017. PMID: 28335835
6. Condliffe R m.fl. Management dilemmas in acute pulmonary embolism. Thorax 2014. PMID: 24343784
7. Ochani RK m.fl. Evolving paradigm of thrombolysis in pulmonary embolism: Comprehensive review of clinical manifestations, indications, recent advances and guideline. World Journal of Clinical Cases 2023. PMID: 36970000
8. Bakkum MJ m.fl. Accelerated treatment with rtPA for pulmonary embolism induced circulatory arrest. Thrombosis Research 2021. PMID: 33971387
9. Sharifi M m.fl. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis from the MOPETT Trial. American Journal of Cardiology 2013. PMID: 23102885
10. Martillotti G m.fl. Treatment options for severe pulmonary embolism during pregnancy and the postpartum period: a systematic review. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2017. PMID: 28805341
11. Harvey JJ m.fl. Catheter-directed therapies for the treatment of high risk massive and intermediate risk submassive acute pulmonary embolism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35938605
12. Piazza G m.fl. A Prospective, Single-Arm, Multicenter Trial of Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed, Low-Dose Fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism: The SEATTLE II Study. JACC Cardiovascular Interventions 2015. PMID: 26315743
13. Tapson VF m.fl. A Randomized Trial of the Optimum Duration of Acoustic Pulse Thrombolysis Procedure in Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism: The OPTALYSE PE Trial. JACC Cardiovascular Interventions 2018. PMID: 30025734
14. Planer D m.fl. Catheter-directed thrombolysis compared with systemic thrombolysis and anticoagulation in patients with intermediate- or high-risk pulmonary embolism: systematic review and network meta-analysis. CMAJ 2023. PMID: 37336568
15. Goldberg JB m.fl. Surgical Management and Mechanical Circulatory Support in High-Risk Pulmonary Embolisms: Historical Context, Current Status, and Future Directions. Circulation 2023. PMID: 36688837
16. Barco S m.fl. Incomplete echocardiographic recovery at 6 months predicts long-term sequelae after intermediate-risk pulmonary embolism. Clinical Research in Cardiology 2019. PMID: 30564950