Endokrina pankreas och glukoshomeostas

Endokrina pankreas stabiliserar plasmaglukos genom en dynamisk balans mellan framför allt β-cellernas insulin och α-cellernas glukagon, integrerad med incretiner, autonom reglering och andra motreglerande hormoner. Homeostasen bygger på snabb glukossensorik i pankreas och samordnad styrning av leverns glukosproduktion, perifert glukosupptag, glykogenomsättning, lipolys och ketogenes.

Endokrina pankreas: organisation, celltyper och blodflöde

Langerhanska öar utgör endast cirka 1–2 % av pankreas volym men har en oproportionerligt stor betydelse för metabolismen. Öarna ligger spridda i det exokrina parenkymet och består av endokrina celler organiserade kring ett tätt nät av fenestrerade kapillärer. Det fenestrerade endotelet ger kort diffusionsväg och hög permeabilitet för peptidhormoner, så att förändringar i sekretionen snabbt avspeglas i portablodet.

Det venösa avflödet från pankreas går via pankreatiska vener till vena splenica, vena mesenterica superior och därefter vena portae. Levern exponeras därför för betydligt högre koncentrationer av både insulin och glukagon än perifera vävnader. En stor andel av endogent insulin extraheras vid första passagen genom levern, vilket innebär att perifer insulinkoncentration inte direkt motsvarar β-cellens sekretionshastighet. Portalt glukagon kan samtidigt snabbt påverka hepatocytens glykogenolys och glukoneogenes.

Mänskliga öar har en mer blandad arkitektur än den klassiska organisation som ses hos många gnagare. Hos mus och råtta ligger β-celler ofta centralt och α- och δ-celler som en perifer mantel. I människans öar är celltyperna mer interfolierade och står i nära kontakt med både varandra och kapillärerna. Detta gynnar parakrin signalering men gör att resultat från gnagarmodeller inte alltid kan överföras direkt till human öfysiologi.

Hormonsyntes, granullagring och sekretion

Insulin syntetiseras på ribosomer bundna till det granulära endoplasmatiska retiklet. Den primära translationsprodukten, preproinsulin, innehåller en N-terminal signalpeptid som styr molekylen in i ER. När signalpeptiden avlägsnas bildas proinsulin. Där veckas molekylen och disulfidbryggor etableras mellan de delar som senare blir insulinets A- och B-kedjor.

Proinsulin transporteras genom Golgiapparaten och packas i omogna sekretoriska granula. Under granulas mognad klyver prohormonkonvertaserna PC1/3 och PC2 vid specifika dibasiska aminosyrasekvenser. Karboxypeptidas E avlägsnar därefter kvarvarande basiska aminosyror. Slutprodukterna är moget insulin och C-peptid, vilka lagras tillsammans med bland annat zinkjoner och amylin.

Insulin och C-peptid frisätts i princip ekvimolärt. Insulin elimineras snabbt, med betydande första passage-extraktion i levern och en cirkulatorisk halveringstid på endast några minuter. C-peptid har längre halveringstid och elimineras huvudsakligen via njurarna. C-peptid är därför en stabilare markör för endogen insulinsekretion, men nivån kan bli missvisande hög vid nedsatt njurfunktion. Exogent tillfört insulin innehåller normalt inte C-peptid.

Proglukagon kodas av samma gen i pankreas och tarm men processas vävnadsspecifikt. I α-cellen dominerar PC2, vilket ger biologiskt aktivt glukagon. I tarmens L-celler används framför allt PC1/3, varvid GLP-1, GLP-2, oxyntomodulin och andra peptidfragment bildas. Vävnadsspecifik enzymexpression avgör således vilka hormoner som produceras från samma prekursor.

Exocytosen är kalciumberoende. Granula dockas vid plasmamembranet genom interaktion mellan vesikulära och membranbundna SNARE-proteiner. När intracellulärt Ca²⁺ stiger binder kalcium till exocytosapparatens sensorer, membranen fusionerar och granulinnehållet töms. Därefter återvinns vesikelmembran genom endocytos och nya granula mobiliseras från reservpoolen.

Glukosstimulerad insulinsekretion i β-cellen

I humana β-celler tas glukos huvudsakligen upp via GLUT1 och GLUT3. Transporten är inte det viktigaste hastighetsbegränsande steget. Glukos fosforyleras i stället av glukokinas, som har en sådan affinitet och kinetik att enzymaktiviteten förändras inom det fysiologiskt relevanta glukosområdet. Glukokinas fungerar därför som en central metabol glukossensor.

Glukos-6-fosfat metaboliseras via glykolys, citronsyracykel och mitokondriell oxidativ fosforylering. Ökad ATP-produktion höjer ATP/ADP-kvoten och stänger den ATP-känsliga kaliumkanalen, K_ATP. Kanalen består av en porbildande Kir6.2-subenhet, kodad av KCNJ11, och en reglerande sulfonureareceptor, SUR1, kodad av ABCC8.

När K_ATP-kanalens utåtgående K⁺-ström minskar depolariseras plasmamembranet. Spänningskänsliga Ca²⁺-kanaler öppnas och intracellulärt Ca²⁺ stiger, dels nära membranet, dels mer utbrett i cytoplasman. Kalciumökningen aktiverar SNARE-medierad fusion av insulinvesiklar med cellmembranet. Denna sekvens utgör β-cellens utlösande signalväg.

Metabolismen ger dessutom en K_ATP-oberoende förstärkning av exocytosen. Mitokondriellt producerade metaboliter, förändringar i redoxläge och andra kopplingsfaktorer ökar den mängd insulin som frisätts vid en given Ca²⁺-signal. Intakt mitokondriell funktion är därför nödvändig både för membranets elektriska respons och för full sekretorisk förstärkning.

Molekylära defekter får förutsägbara kliniska konsekvenser. Heterozygota inaktiverande mutationer i GCK höjer tröskeln för insulinfrisättning och orsakar vanligen mild, stabil fastehyperglykemi, klassiskt GCK-MODY. Aktiverande mutationer i KCNJ11 eller ABCC8 håller K_ATP-kanalen öppen och kan ge neonatal diabetes. Inaktiverande mutationer stänger kanalen oberoende av glukos och kan orsaka kongenital hyperinsulinism. Sulfonureider utnyttjar samma mekanism farmakologiskt genom att binda SUR1 och stänga kanalen.

Dynamik i insulinfrisättningen

Insulinsekretionen är kontinuerlig men inte jämn. Under fasta föreligger en låg basal frisättning som motverkar okontrollerad leverglukosproduktion och lipolys. Därutöver uppträder spontana sekretionspulser, vanligen med intervall omkring 4–10 minuter. Synkronisering mellan β-celler sker genom elektrisk koppling, metabol samordning, lokala signaler och öarnas innervation.

Vid en snabb glukosstegring blir insulinresponsen bifasisk. Den första fasen börjar inom minuter och motsvarar framför allt frisättning av redan dockade och frisättningsberedda granula. Därefter följer en mer utdragen andra fas, där granula rekryteras från reservpoolen, transporteras till membranet, mognar funktionellt och genomgår exocytos så länge glukosstimuleringen kvarstår.

Levern jämnar ut de portala insulinpulserna genom första passage-upptag, varför oscillationerna är mindre uttalade i perifert venblod. Pulsatil leverexponering kan ändå vara metaboliskt effektivare än en jämn signal av samma medelkoncentration. Förlust av första fasens insulinsekretion och oregelbunden pulsativitet kan uppträda tidigt vid typ 2-diabetes, innan uttalad fastehyperglykemi utvecklats. Konsekvensen blir sämre tidig suppression av leverns glukosproduktion och högre postprandiala glukostoppar.

Glukagonsekretion och α-cellens glukossensorik

Glukagonfrisättningen ökar när plasmaglukos sjunker och bidrar till att återställa glukostillförseln, huvudsakligen genom levern. Sekretionen stimuleras också av aminosyror, särskilt efter proteinrika måltider, av fysisk aktivitet och av sympatisk och parasympatisk aktivering. Samtidig insulinfrisättning efter en proteinmåltid möjliggör aminosyraupptag utan att glukos faller okontrollerat, eftersom glukagon upprätthåller leverns glukosproduktion.

Högt glukos hämmar normalt α-cellen, men mekanismen är inte en enkel spegelbild av β-cellens K_ATP-modell. α-cellens elektriska aktivitet kräver ett avvägt samspel mellan K_ATP-kanaler och spänningskänsliga Na⁺-, K⁺- och Ca²⁺-kanaler. Förändrad membranpotential kan därför påverka aktionspotentialens amplitud och kalciuminflödet på ett icke-linjärt sätt. Även α-cellens egen glukosmetabolism bidrar, men förklarar inte hela glukosresponsen.

Parakrina signaler är centrala. Insulin, zink och andra β-cellsprodukter kan signalera att glukos är högt, medan δ-cellens somatostatin hämmar glukagon genom Gi-kopplade receptorer. GLP-1 hämmar också glukagonsekretion, särskilt vid normo- eller hyperglykemi. Lokalt blodflöde, cellernas blandade organisation och nervterminaler avgör vilka signaler α-cellen exponeras för.

Vid typ 1-diabetes försämras den normala glukagonresponsen på hypoglykemi trots att α-celler finns kvar. En viktig förklaring är att α-cellen inte längre kan registrera en lokal minskning av β-cellens insulinfrisättning när systemiskt insulin är exogent tillfört. Vid typ 2-diabetes ses i stället ofta otillräcklig suppression av glukagon efter måltid, vilket driver leverglukosproduktion trots redan förhöjt plasmaglukos.

Somatostatin, pankreatisk polypeptid och amylin

δ-cellerna frisätter somatostatin som svar på bland annat glukos, aminosyror och lokala ösignaler. Hormonet binder Gi-kopplade somatostatinreceptorer på α- och β-celler, minskar adenylatcyklasaktivitet och cAMP samt påverkar jonkanaler och exocytos. Resultatet är hämning av både glukagon- och insulinsekretion. Den korta lokala diffusionsvägen gör somatostatin till en finjusterande parakrin broms snarare än enbart ett cirkulerande hormon.

PP-celler, även kallade γ- eller F-celler, producerar pankreatisk polypeptid. Frisättningen påverkas av födointag, fasta, fysisk aktivitet och vagal stimulering. Peptiden modulerar exokrin pankreassekretion, gallblåsefunktion och gastrointestinal motilitet och har även kopplats till reglering av aptit och energiintag. Den kliniska betydelsen av isolerade avvikelser är dock mindre väldefinierad än för insulin och glukagon.

Amylin, eller islet amyloid polypeptide, syntetiseras i β-cellen och samfrisätts med insulin. Hormonet bromsar ventrikeltömningen, dämpar postprandial glukagonfrisättning och bidrar till mättnadssignalering. Effekterna begränsar hastigheten med vilken glukos når cirkulationen efter måltid och kompletterar insulinets perifera verkan.

Vid typ 2-diabetes kan felveckat humant amylin bilda oligomerer och amyloidfibriller i öarna. Amyloidinlagring är vanlig i sjukdomens senare skeden och associeras med cellulär stress, störd granulfunktion och β-cellsförlust. Sambandet är sannolikt dubbelriktat: hög sekretorisk belastning gynnar aggregation, medan toxiska aggregat ytterligare försämrar β-cellens funktion.

Insulinets receptorer och intracellulära signalvägar

Insulinreceptorn är en tetramer receptor med intracellulär tyrosinkinasaktivitet. Insulinbindning leder till konformationsförändring och autofosforylering av receptorns β-subenheter. Fosforylerade insulinreceptorsubstrat, framför allt IRS-proteiner, rekryterar fosfatidylinositol-3-kinas, PI3K. Detta genererar membranlipider som aktiverar PDK1 och AKT.

AKT medierar flera av insulinets snabba metabola effekter. I skelettmuskel och fettväv främjas translokation av GLUT4-innehållande vesiklar till plasmamembranet, vilket ökar glukosupptaget. AKT hämmar glykogensyntaskinas-3 och gynnar därigenom glykogensyntes. Signalering via mTOR bidrar till proteinsyntes, medan insulin i fettväv hämmar hormonkänsligt lipas och därmed frisättningen av fria fettsyror.

I levern är glukostransport via GLUT2 inte direkt insulinberoende. Insulin styr i stället vad hepatocyten gör med glukos: glykolys, glykogensyntes och lipogenes stimuleras, medan glykogenolys, ketogenes och glukoneogen genexpression hämmas. Minskad aktivitet hos transkriptionsfaktorer som FOXO1 bidrar till att gener för glukoneogena enzymer nedregleras.

Parallellt aktiverar insulinreceptorn Ras–MAPK-systemet, som påverkar genexpression, tillväxt och differentiering. Signalens varaktighet begränsas genom receptorinternalisering, defosforylering och negativ återkoppling. Vid insulinresistens kan störningen ligga efter receptorn: hämmande serinfosforylering av IRS-proteiner, inflammation, lipidintermediärer, mitokondriell dysfunktion och nedsatt GLUT4-respons reducerar signalöverföringen trots närvarande insulin.

Glukagonets målorgan och leverns glukosproduktion

Glukagonreceptorn uttrycks funktionellt framför allt i levern. Den är Gs-kopplad och aktiverar adenylatcyklas, vilket ökar intracellulärt cAMP och aktiverar proteinkinas A, PKA. PKA fosforylerar enzymregulatorer som aktiverar glykogenfosforylas och hämmar glykogensyntas. Leverns glykogen bryts då ned och glukos kan frisättas till blodet.

På längre sikt påverkar PKA transkriptionsreglering, bland annat genom CREB och associerade koaktivatorer. Därigenom ökar kapaciteten för glukoneogenes från laktat, alanin, glycerol och andra glukogena substrat. Glukagon främjar även fettsyraoxidation och ketogenes genom att förskjuta leverns metabolism bort från lipogenes och mot oxidation.

Skelettmuskel saknar en funktionellt betydande direkt glukagonrespons. Muskelglykogen mobiliseras i stället vid muskelkontraktion och adrenerg stimulering och används lokalt i glykolysen. Levern är därför det centrala organ genom vilket glukagon höjer cirkulerande glukos.

Under tidig fasta dominerar leverglykogenolys. När leverglykogenet minskar får glukoneogenesen successivt större betydelse. Substrattillgången upprätthålls genom laktat från erytrocyter och arbetande muskulatur, alanin från muskelproteinomsättning samt glycerol från fettvävens lipolys.

Metabola flöden i absorptiv fas, fasta och fysisk aktivitet

Den metabola riktningen bestäms i hög grad av insulin–glukagonkvoten. Efter en kolhydratinnehållande måltid stiger insulin och glukagon hämmas relativt. Levern tar upp och lagrar glukos som glykogen, skelettmuskel ökar GLUT4-medierat glukosupptag och fettväv lagrar triglycerider. Insulin hämmar samtidigt leverns glukosproduktion och fettvävens lipolys.

Leverns glykogenförråd är ungefär 80–120 g, beroende på nutrition och tid sedan senaste måltid. Skelettmuskulaturen innehåller sammanlagt omkring 300–500 g, med stor variation beroende på kroppsstorlek, träningsgrad och kolhydratintag. Muskel saknar glukos-6-fosfatas och kan därför inte omvandla glukos-6-fosfat till fritt glukos för export. Muskelglykogen höjer således inte blodglukos direkt.

I Coricykeln omvandlas glukos till laktat i exempelvis erytrocyter och anaerobt arbetande muskel. Laktat transporteras till levern, där det används för glukoneogenes; det nybildade glukoset återförs till periferin. I alanincykeln överför muskel aminogrupper till pyruvat och bildar alanin. Levern tar upp alanin, använder kolskelettet för glukoneogenes och hanterar kvävet genom ureacykeln.

Vid längre fasta sjunker insulin ytterligare och lipolysen frigör fria fettsyror och glycerol. Fettsyror används som bränsle av lever och muskler, medan glycerol blir glukoneogent substrat. Leverns β-oxidation producerar acetyl-CoA, som vid låg insulin–glukagonkvot omvandlas till ketonkroppar. Hjärnans ökande ketonanvändning minskar med tiden behovet av glukoneogenes från aminosyror.

Incretiner, autonoma nervsystemet och andra motreglerande hormoner

En oral glukosdos ger större insulinrespons än samma glukosprofil framkallad intravenöst. Denna incretineffekt orsakas huvudsakligen av GLP-1 från tarmens L-celler och GIP från K-celler. Hormonerna binder Gs-kopplade receptorer på β-cellen, ökar cAMP och aktiverar PKA och Epac. Därigenom förstärks granulaexocytosen, men främst när glukosmetabolismen redan har aktiverat β-cellen.

GLP-1 hämmar dessutom glukagonsekretion vid normo- och hyperglykemi, bromsar ventrikeltömning och ökar mättnad. GIP stimulerar insulin effektivt hos metaboliskt friska men incretinsvaret på GIP är ofta nedsatt vid typ 2-diabetes. Båda hormonerna bryts snabbt ned av dipeptidylpeptidas-4, DPP-4, vilket begränsar deras biologiska halveringstid.

Vagal acetylkolinfrisättning förbereder pankreas under den cefala och tidiga intestinala måltidsfasen. Muskarin receptoraktivering höjer intracellulärt Ca²⁺ och förstärker insulinsekretionen. Sympatisk aktivering hämmar däremot insulin via α₂-adrenerga receptorer, samtidigt som adrenerg signalering stimulerar glukagon och leverglukosproduktion. Under arbete och akut stress förhindrar detta att glukos binds i lager när det behövs som bränsle.

Adrenalin utgör en snabb motreglering genom att stimulera leverglykogenolys, glukoneogenes och lipolys samt hämma insulinfrisättning. Kortisol verkar långsammare genom att öka glukoneogen kapacitet, proteolys och perifer insulinresistens. Tillväxthormon minskar perifert glukosupptag och ökar lipolys. Långvarigt överskott av kortisol eller tillväxthormon kan därför orsaka hyperglykemi och manifest diabetes hos predisponerade personer.

Normala glukosnivåer och försvar mot hypoglykemi

Hos friska vuxna ligger fasteglukos i venöst plasma vanligen omkring 4,0–5,5 mmol/L. Två timmar efter en standardiserad oral glukosbelastning är värdet normalt under 7,8 mmol/L. Dessa fysiologiska intervall ska skiljas från diagnostiska beslutsgränser för diabetes och intermediär hyperglykemi, vilka är definierade för standardiserad provtagning och inte enbart beskriver normal biologisk variation.

Försvaret mot fallande glukos är hierarkiskt. Det första steget är minskad endogen insulinsekretion, vilket frigör leverns glukosproduktion och fettvävens lipolys från insulinets hämning. Därefter ökar glukagon och adrenalin. Vid mer utdragen hypoglykemi bidrar kortisol och tillväxthormon, men dessa är för långsamma för det omedelbara försvaret.

Autonoma symtom omfattar svettning, tremor, palpitationer, hunger och oro. De följs eller åtföljs av neuroglycopeniska manifestationer såsom koncentrationssvårigheter, synpåverkan, beteendeförändring, konfusion, kramper och medvetandeförlust. Vid återkommande hypoglykemier kan tröskeln för autonom varning förskjutas nedåt, så kallad hypoglycemia-associated autonomic failure. Patienten kan då utveckla neuroglycopeni utan tydliga varningssymtom.

Fysiologisk variation och laboratoriemässig bedömning

Glukoshomeostasen varierar med ålder, kroppssammansättning, kost, fysisk aktivitet och dygnsrytm. Visceral adipositas och låg muskelaktivitet ökar insulinresistensen. Akut fysisk aktivitet ökar däremot muskelns glukosupptag både genom insulinberoende och kontraktionsmedierade mekanismer. Stress, infektion, trauma och kirurgi höjer katekolaminer, kortisol och cytokiner och kan ge uttalad stresshyperglykemi.

Under graviditet ökar insulinresistensen successivt, särskilt senare i graviditeten, genom placentära och maternella hormonella signaler. β-cellen måste kompensera med ökad insulinsekretion. Nedsatt kompensation ger graviditetsdiabetes. Leversvikt kan försämra glykogenlagring, glukoneogenes och insulinextraktion, medan njursvikt minskar både renal glukoneogenes, insulinelimination och C-peptidclearance. Nettoutfallet beror därför på sjukdomens stadium och behandling.

Efter provtagning fortsätter blodkropparna att konsumera glukos. Fördröjd separation av plasma kan därför ge falskt lågt resultat; provrör, transporttid och temperatur är viktiga. Kontinuerliga glukossensorer mäter interstitiellt, inte intravasalt glukos, och visar därför en fysiologisk och teknisk fördröjning när glukos förändras snabbt.

Vid utredning av hypoglykemi ska glukos, insulin, C-peptid och ofta proinsulin bedömas samtidigt under symtom. Högt insulin med låg C-peptid talar för exogent insulin, medan högt insulin och C-peptid talar för endogen sekretion eller sulfonureaexponering. Immunanalyser kan korsreagera olika med insulinanaloger och proinsulin. Tolkningen måste därför göras mot den aktuella analysmetoden och kompletteras med läkemedelsscreening när det är relevant.

Patofysiologi och kliniska konsekvenser

Vid typ 1-diabetes destrueras β-cellerna immunmedierat, vilket leder till absolut insulinbrist. GLUT4-medierat glukosupptag minskar, leverns glukosproduktion blir okontrollerad och lipolysen frigör stora mängder fettsyror. I levern omvandlas dessa till ketonkroppar. Utan insulin kan ketogenesen accelerera till diabetisk ketoacidos med hyperglykemi, metabol acidos, dehydrering och elektrolytrubbningar.

Typ 2-diabetes karakteriseras av insulinresistens i lever, muskel och fettväv i kombination med inadekvat β-cellskompensation. Tidigt kan hyperinsulinemi hålla fasteglukos nära normalt, men första fasens insulinfrisättning och pulsativiteten försämras. Senare sjunker sekretionskapaciteten. Olämpligt hög postprandial glukagonsekretion bidrar till att levern fortsätter producera glukos när den fysiologiskt borde vara nedreglerad.

Pankreatogen diabetes, ofta klassificerad som typ 3c, kan uppstå vid kronisk pankreatit, pankreasresektion eller annan destruktiv pankreassjukdom. Både β- och α-celler kan förloras. Patienten får då insulinbrist men också nedsatt glukagonförsvar, vilket ökar risken för svåra hypoglykemier under insulinbehandling. Samtidig exokrin insufficiens, malabsorption och varierande födointag gör glukoskontrollen ytterligare instabil.

Insulinom ger autonom insulinsekretion med faste- eller ansträngningsutlöst hypoglykemi, autonoma symtom och neuroglycopeni. Biokemiskt ses inadekvat högt insulin, C-peptid och ofta proinsulin under dokumenterad hypoglykemi. Glukagonom ger glukagonöverskott och kan medföra diabetes eller hyperglykemi, viktnedgång och nekrolytiskt migrerande erytem. Reaktiv hypoglykemi uppträder efter måltid och måste skiljas från symtom utan verifierat lågt glukos.

Läkemedelsutlöst hypoglykemi orsakas framför allt av insulin och insulinsekretagoger. Sulfonureider stänger SUR1/Kir6.2-kanalen oberoende av glukos och kan därför ge långdragen hypoglykemi. Alkohol hämmar leverns glukoneogenes och ökar risken när glykogenförråden är små. Njursvikt förlänger effekten av både endogent och exogent insulin och kan påverka eliminationen av flera glukossänkande läkemedel.

Insulinbehandling ingriper längst nedströms genom att ersätta den saknade hormonsignalen. GLP-1-receptoragonister och DPP-4-hämmare förstärker däremot den glukosberoende incretinaxeln och har därför lägre inneboende hypoglykemirisk än sulfonureider. Akut glukagon är beroende av att levern har mobiliserbart substrat; vid långvarig fasta, svår leversjukdom eller omfattande alkoholpåverkan måste glukos tillföras direkt.

Somatostatinanaloger, exempelvis vid hormonproducerande neuroendokrina tumörer, hämmar sekretion från flera endokrina celltyper. Effekten på glukos kan bli dubbelriktad eftersom både insulin och glukagon hämmas. Den kliniska glukosprofilen bestäms därför av tumörtyp, kvarvarande β-cellsreserv, leverfunktion och samtidig behandling.

Källor

• Pancreas
• Bukspottkörtel
• Category:Pancreas
• Pancreas
• Bild: File:20180602pancreas45xV1primePP (41797769654).jpg — MostlyDross from Springfield, VA, USA, CC BY 2.0
• Bild: File:DAPI β cells of pancreas 1.jpg — Hypothalamus, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:Pancreas insulin oscillations.svg — Mikael Häggström, Public domain