Turner syndrome

Sammanfattning

Turners syndrom orsakas av fullständig eller partiell avsaknad av den andra könskromosomen hos en person med kvinnlig fenotyp. Prevalensen är cirka 50 per 100 000 kvinnor. Fenotypen varierar kraftigt, men kortvuxenhet, ovariell dysgenesi, medfödda vänstersidiga hjärtfel, aortopati, hypertoni, hörselnedsättning, autoimmun hypotyreos och metabol sjukdom är centrala manifestationer. Diagnosen bekräftas med kromosomanalys där minst 30 metafaser räknas. Alla patienter behöver livslång multidisciplinär uppföljning oavsett karyotyp [1].

Vid diagnos ska hjärta och hela thorakala aorta bedömas, initialt med ekokardiografi och hos ungdomar och vuxna även med hjärt-MR. Blodtrycket kontrolleras årligen, helst med 24-timmarsmätning. Aortadissektion kan inträffa i ung ålder och vid mindre absoluta diametrar än hos andra patienter. Akut svår smärta i bröst, rygg, hals eller flank ska därför handläggas omedelbart. Tillväxthormon bör erbjudas tidigt vid avvikande längdtillväxt. Pubertetsinduktion med 17-beta-östradiol påbörjas vanligen vid 11 till 12 års ålder vid bekräftad ovarialsvikt, följt av långsam dostitrering och senare tillägg av progesteron. Fertilitetsrådgivning ska ges tidigt eftersom ovarialreserven kan försvinna före puberteten. Graviditet innebär betydande risk för hypertoni, preeklampsi och aortadissektion och får inte planeras utan aktuell kardiovaskulär riskbedömning [1].

Bakgrund och epidemiologi

Turners syndrom definieras av en kvinnlig fenotyp tillsammans med en karyotyp som innehåller en normal X-kromosom och fullständig eller partiell förlust av den andra könskromosomen, i kombination med en eller flera kliniska manifestationer förenliga med syndromet. Isolerad deletion distalt om Xq24 räknas vanligen inte som Turners syndrom. Inte heller bör mindre än 5 procent 45,X-mosaicism som upptäcks hos en kvinna över 50 år utan typisk fenotyp automatiskt klassificeras som syndromet [1].

Prevalensen bland levande födda flickor är ungefär 1 per 2 000 till 2 500. Fullständig 45,X-monosomi utgör omkring 40 till 50 procent av diagnostiserade fall. Övriga har exempelvis 45,X/46,XX-mosaicism, isokromosom Xq, ring-X, deletion av Xp eller Xq eller en cellinje med Y-kromosommaterial [2]. En mycket stor andel foster med 45,X går förlorade spontant under graviditeten, vilket förklarar skillnaden mellan prenatal förekomst och prevalens bland levande födda.

Sambandet mellan karyotyp och fenotyp är ofullständigt. Personer med 45,X har som grupp oftare uttalad kortvuxenhet, gonaddysgenesi, njurmissbildningar och hjärtmissbildningar än personer med låggradig 45,X/46,XX-mosaicism, men karyotypen kan inte användas för att utesluta en viss komplikation. Rekommenderad organscreening gäller därför alla med Turners syndrom [1,3].

Diagnosen ställs ofta sent. Genomsnittlig diagnosålder har i äldre material varit omkring 15 år, trots att tidig diagnos förbättrar möjligheterna till tillväxtbehandling, pubertetsinduktion, fertilitetsrådgivning och kardiovaskulär övervakning [4]. Misstanken bör särskilt väckas hos flickor med oförklarad kortvuxenhet, avtagande tillväxthastighet, vänstersidigt hjärtfel, primär amenorré eller försenad pubertet.

Sjuklighet och mortalitet är högre än i bakgrundsbefolkningen. Kardiovaskulär sjukdom, särskilt medfödda hjärtfel, hypertoni, ischemisk sjukdom, stroke och aortadissektion, står för en stor del av överdödligheten. Diabetes, leversjukdom och otillräckligt behandlad hypogonadism bidrar också [2,5].

Patofysiologi

Turners syndrom är ett gendossyndrom. Flera gener på X-kromosomen undgår normalt X-inaktivering och uttrycks från båda X-kromosomerna. När den andra könskromosomen saknas helt eller delvis uppkommer haploinsufficiens för dessa gener. Fenotypen påverkas dessutom av mosaicism, den kvarvarande X-kromosomens ursprung, strukturella kromosomförändringar och epigenetiska mekanismer [5,6].

Haploinsufficiens för SHOX, som ligger i den pseudoautosomala regionen, bidrar till kortvuxenhet, relativt korta extremiteter, cubitus valgus, Madelungs deformitet och kort fjärde metakarpalben. Kortvuxenheten beror alltså inte i första hand på brist på tillväxthormon [6].

Ovarierna anläggs men förlorar vanligen sina folliklar genom accelererad atresi under fosterlivet och barndomen. Detta leder till hypergonadotrop hypogonadism och primär ovarialinsufficiens. Vid 45,X/46,XX-mosaicism kan folliklar finnas kvar längre, vilket ökar sannolikheten för spontan pubertet, men ovarialreserven kan ändå minska snabbt [7].

Aortopatin har sannolikt både utvecklingsbiologiska och strukturella orsaker. Bikuspid aortaklaff, koarktation och avvikande aortabåge samverkar med generell kärlväggspåverkan och hypertoni. Eftersom patienterna ofta har liten kroppsyta ska aortadiametrar indexeras till kroppsyta eller längd i stället för att bedömas enbart som absoluta mått [1,8].

Klinisk bild

Prenatala och neonatala fynd

Prenatala fynd omfattar ökad nackuppklarning, cystiskt hygrom, hydrops, vänstersidigt hjärtfel, njurmissbildning och tillväxthämning. Ett positivt fynd vid icke-invasiv prenatal testning är inte diagnostiskt. Resultatet kan bero på placentamosaicism eller maternell könskromosomavvikelse och ska följas av genetisk vägledning och erbjudande om invasiv diagnostik [1].

Hos nyfödda kan lymfödem över hand- och fotryggar, bred bröstkorg, pterygium colli, låg bakre hårlinje, kort hals, lågt sittande öron, hjärtfel, dålig viktuppgång eller matningssvårigheter förekomma. Ett normalt utseende utesluter inte diagnosen.

Tillväxt och skelett

Tillväxthämningen börjar ofta prenatalt och blir tydlig under de första levnadsåren. Utan behandling blir slutlängden i genomsnitt cirka 20 cm kortare än i den kvinnliga bakgrundsbefolkningen. Den pubertala tillväxtspurten uteblir vanligen. Vanliga skelettfynd är korta metakarpalben, högt gomtak, mikrognati, cubitus valgus, genu valgum, skolios, kyfos och Madelungs deformitet [6,9].

Pubertet och reproduktion

Flertalet får ingen fullständig spontan pubertet. Ovarialsvikt ger förhöjda FSH- och LH-nivåer, utebliven bröstutveckling, primär eller sekundär amenorré och östrogenbrist. Spontan menarche förekommer hos en minoritet, särskilt vid 45,X/46,XX-mosaicism, men innebär inte normal långsiktig fertilitet. Spontan graviditet förekommer hos ungefär 2 till 5 procent [7].

Kardiovaskulära manifestationer

Medfödda hjärtmissbildningar förekommer hos ungefär 25 till 50 procent. Bikuspid aortaklaff är vanligast, följd av koarktation, elongation eller annan avvikelse av aortabågen, partiellt anomalt pulmonellt venöst återflöde och andra vänstersidiga obstruktiva lesioner [6,8].

Aortarots- eller ascendensdilatation kan förekomma med eller utan medfött hjärtfel. Dissektion är sällsynt men potentiellt fatal och kan inträffa redan i ung vuxen ålder. Riskfaktorer är aortadilatation, bikuspid aortaklaff, koarktation, hypertoni, snabb diameterökning och tidigare aortakirurgi [1].

Hypertoni är vanligt redan i barndomen. En metaanalys uppskattade prevalensen hos barn och ungdomar till 16 procent, men till 21 procent i studier som använde 24-timmars blodtrycksmätning [10].

Övriga organsystem

Hörselproblem är mycket vanliga. Återkommande otitis media och konduktiv hörselnedsättning dominerar i barndomen, medan progressiv sensorineural hörselnedsättning blir vanligare från ungdomsåren. En systematisk översikt rapporterade hörselnedsättning hos 36 till 84 procent och återkommande otit hos 24 till 48 procent [11].

Medfödda njur- och urinvägsmissbildningar förekommer hos omkring en tredjedel, ibland fler beroende på undersökt population. Hästskonjure, duplexsystem, rotationsanomali, ektopisk njure och unilateral njuragenesi är typiska fynd. De kan öka risken för urinvägsinfektion, konkrement och hypertoni [6].

Autoimmun sjukdom är ungefär dubbelt så vanlig som hos andra kvinnor. Hashimotos tyreoidit är vanligast. Även celiaki, typ 1-diabetes, inflammatorisk tarmsjukdom, alopecia areata, vitiligo och juvenil idiopatisk artrit är överrepresenterade [12]. Den sammanvägda prevalensen av celiaki är cirka 4,5 procent [13].

Övervikt, bukfetma, dyslipidemi, nedsatt glukostolerans och typ 2-diabetes blir vanligare med stigande ålder. Nedsatt tidig insulinsekretion kan vara betydelsefull och diabetesrisken förklaras inte enbart av obesitas [14,15].

Förhöjda leverprover är vanliga. Orsakerna omfattar metabol steatotisk leversjukdom, steatohepatit, gallgångspåverkan och mer sällan vaskulärt betingad nodulär regenerativ hyperplasi eller cirros. Östrogenbehandling är inte i sig kontraindicerad vid lindrigt förhöjda levervärden [16].

Neurokognition och psykisk hälsa

Den generella intelligensnivån är vanligen normal. En karakteristisk profil med relativt god verbal förmåga men svagare visuospatial förmåga, matematik, arbetsminne, exekutiv funktion, motorisk koordination och tolkning av sociala signaler är vanlig. ADHD, autismrelaterade svårigheter, ångest och depression förekommer oftare än i bakgrundsbefolkningen. Inlärningssvårigheter har rapporterats hos 40 till 70 procent, men graden varierar betydligt [17].

Ring-X med bristande X-inaktivering är förenad med högre risk för intellektuell funktionsnedsättning. Den neuropsykologiska profilen ska inte förutsättas hos varje patient, men aktiv efterfrågan på skolsvårigheter och social belastning är motiverad.

Utredning och diagnostik

När diagnosen ska misstänkas

Kromosomanalys bör övervägas vid ett eller flera av följande fynd:

• oförklarad kortvuxenhet eller avtagande längdtillväxt
• primär amenorré, försenad pubertet eller prematur ovarialinsufficiens
• fetalt cystiskt hygrom, hydrops eller uttalad nackuppklarning
• lymfödem hos nyfödd flicka
• bikuspid aortaklaff, aortakoarktation eller annat vänstersidigt hjärtfel
• typiska dysmorfa eller skelettala drag
• flera associerade fynd, exempelvis hörselnedsättning, njurmissbildning och autoimmun hypotyreos.

Genetisk diagnostik

Förstahandsundersökningen är kromosomanalys av perifert blod med räkning av minst 30 metafaser. Detta upptäcker cirka 10 procent mosaicism med 95 procents sannolikhet. Vid stark klinisk misstanke trots normalt blodprov kan fler celler analyseras eller annan vävnad, exempelvis buckalepitel eller hudfibroblaster, undersökas [1].

Snabbare metoder som FISH, PCR eller kromosom-mikroarray kan användas initialt när ett snabbt svar behövs, men konventionell kromosomanalys krävs vanligen för bekräftelse och karakterisering. Mikroarray identifierar inte alltid låggradig mosaicism eller balanserade strukturella förändringar.

Vid virilisering och 45,X-karyotyp ska molekylär analys för Y-kromosommaterial göras. Internationella rekommendationer från 2024 förespråkar inte generell molekylär Y-screening hos alla utan virilisering, vilket skiljer sig från vissa äldre översikter. När Y-kromosommaterial påvisas finns kliniskt betydande risk för gonadoblastom och profylaktisk gonadektomi ska diskuteras med multidisciplinärt team [1,18].

Prenatalt ställd diagnos ska bekräftas postnatalt med kromosomanalys i blod. Ett foster med misstänkt eller bekräftat Turners syndrom ska genomgå fosterekokardiografi [1].

Basal organutredning efter diagnos

flowchart TD
A["Bekräftat eller starkt misstänkt<br>Turners syndrom"] --> B["Kardiovaskulär bedömning<br>BT, EKG och ekokardiografi"]
B --> C["Ungdom eller vuxen<br>hjärt-MR inom 12 månader"]
A --> D["Njurultraljud<br>och njurfunktion"]
A --> E["Tillväxt, pubertet<br>FSH, LH och AMH"]
A --> F["Hörsel, syn<br>och munhälsa"]
A --> G["TSH, glukos, lipider<br>leverprover och celiakiserologi"]
A --> H["Neuropsykologiska behov<br>skola och psykisk hälsa"]
C --> I["Livslång uppföljning<br>styrd av aortarisk"]

Vid ny diagnos bör följande genomföras:

• längd, vikt, BMI och pubertetsstadium
• blodtryck i samtliga extremiteter vid misstänkt koarktation, annars standardiserat blodtryck och låg tröskel för 24-timmarsmätning
• vilo-EKG med beräkning av QTc
• ekokardiografi med bedömning av klaffar, vänsterhjärtade lesioner, aortarot och proximala aorta
• hjärt-MR hos alla ungdomar och vuxna, även vid normalt ekokardiogram
• njurultraljud
• audiometri och öronstatus
• ögonundersökning
• TSH och fritt T4
• HbA1c eller fasteglukos
• lipidprofil
• ALAT, ASAT, ALP och gamma-GT
• total-IgA och transglutaminas-IgA
• FSH, LH, östradiol och AMH enligt ålder och frågeställning
• 25-hydroxi-vitamin D och bedömning av skelettets riskfaktorer
• kartläggning av utveckling, inlärning, social funktion och psykisk hälsa.

Kardiovaskulär riskgradering

Hos patienter över 15 år bör aortan bedömas med minst ett kroppsstorleksjusterat mått:

• ASI, aortic size index: aortadiameter i cm dividerad med kroppsyta i m²
• AHI, aortic height index: aortadiameter i mm dividerad med längd i meter
• Turnerspecifikt Z-värde.

Elektiv aortakirurgi bör övervägas vid AHI över 23 mm/m eller ASI över 2,3 cm/m² om ytterligare riskfaktor finns, exempelvis bikuspid klaff, koarktation, hypertoni eller diameterökning över 3 mm per år. AHI över 25 mm/m eller ASI över 2,5 cm/m² motiverar kirurgisk bedömning även utan ytterligare riskfaktor [1].

Hos barn under 15 år används i första hand Turnerspecifikt Z-värde. Ett Z-värde på minst 2,5 anger dilatation och över 3,5 uttalad dilatation.

Differentialdiagnoser

Behandling

Organisation av vården

Vården bör samordnas av barnendokrinolog under uppväxten och av endokrinolog eller internmedicinare med erfarenhet av Turners syndrom i vuxen ålder. Kardiolog, klinisk genetiker, gynekolog, reproduktionsmedicinare, audiolog, öronläkare, psykolog och andra specialister kopplas in efter behov.

Information om diagnosen ska ges successivt och åldersanpassat. Sekretess kring diagnosen inom familjen kan försämra självkänsla och anpassning. Barnet bör gradvis få egen kunskap om hjärtrisk, hormonbehandling, fertilitet och behovet av livslång uppföljning [17].

Tillväxtbehandling

Rekombinant tillväxthormon bör erbjudas tidigt vid kortvuxenhet, avtagande tillväxthastighet eller hög sannolikhet för kort slutlängd. Behandling kan påbörjas från cirka 2 års ålder och fortsätta så länge relevant tillväxtpotential finns. Tillväxthormon ökar i genomsnitt slutlängden med ungefär 5 till 8 cm, men effekten påverkas av startålder, behandlingstid, dos, följsamhet och genetisk längdpotential [6,17].

Behandlingen kan avslutas när längdtillväxten är under 2 cm per år och benåldern minst 14 år. Det finns ingen etablerad indikation att fortsätta efter epifysslutning [1].

Längd mäts minst var sjätte månad och registreras i både allmän och Turnerspecifik tillväxtkurva. IGF-1 kontrolleras minst årligen och dosen justeras så att nivån vanligen hålls inom ålders- och pubertetsanpassat referensintervall. Samtidig hypotyreos, celiaki eller annan orsak till dåligt behandlingssvar ska uteslutas.

Oxandrolon som tillägg till tillväxthormon gav i en Cochraneöversikt cirka 2,7 cm större slutlängd, men med risk för virilisering, bland annat bestående röstförändring. Det rekommenderas därför inte rutinmässigt i de aktuella internationella riktlinjerna [1,19].

Pubertetsinduktion och hormonell substitutionsbehandling

FSH, LH och AMH bör kontrolleras vid 8 till 9 års ålder och därefter årligen till 11 till 12 år för att bedöma ovarialfunktion och möjliggöra fertilitetsrådgivning. Vid förhöjt FSH i minst två prover påbörjas lågdos 17-beta-östradiol vanligen vid 11 till 12 års ålder. Behandlingen titreras stegvis under 2 till 4 år till full vuxendos [1].

Transdermalt 17-beta-östradiol föredras eftersom det efterliknar fysiologisk tillförsel och undviker första passage genom levern. Oralt 17-beta-östradiol är andrahandsval. Etinylestradiol har mer uttalad leverpåverkan och större trombosrisk och bör inte vara förstahandsbehandling.

Progesteron läggs till när genombrottsblödning uppkommer eller efter omkring 18 till 24 månaders östrogenbehandling, beroende på östradioldos, pubertetsutveckling, uterusstorlek och endometrietjocklek. Hormonbehandlingen fortsätter åtminstone till normal menopausålder, cirka 50 till 55 år. Östrogenbehandling förbättrar bentätheten, men det är ännu osäkert i vilken grad detta minskar kliniska frakturer [20,21].

Tillgängliga östradiolberedningar och möjligheten att dela plåster varierar. Svensk ordination bör därför anpassas till produktresumé, lokalt barnendokrinologiskt protokoll och tillgängliga styrkor.

Kardiovaskulär behandling

Hypertoni ska behandlas aktivt enligt vanliga pediatriska eller vuxenmedicinska riktlinjer. Vid samtidig aortadilatation rekommenderas beta-blockerare, angiotensinreceptorblockerare eller båda. Samma behandling kan övervägas vid aortadilatation även utan hypertoni, men evidensen för att detta förebygger dissektion vid Turners syndrom är begränsad [1].

Aerob fysisk aktivitet uppmuntras. Vid normal aortastorlek är all idrott i regel möjlig. Vid mild eller måttlig dilatation bör intensiv styrketräning med kraftig blodtrycksstegring undvikas. Vid ASI över 2,3 cm/m², AHI över 23 mm/m eller motsvarande uttalat Z-värde avråds från tävlingsidrott, tung statisk träning och aktiviteter med risk för kraftigt trauma mot bröstkorgen.

Patienten ska informeras om att plötslig svår smärta i bröst, rygg, hals, skuldra eller flank kan vara aortadissektion. Normalt tidigare status eller ung ålder får inte fördröja akut bilddiagnostik.

Fertilitetsbevarande åtgärder

Fertilitetsfrågan ska tas upp tidigt, på ett åldersanpassat sätt, och inte först när graviditet önskas. AMH kan mätas från diagnosen och årligen när fertilitetsbevarande behandling övervägs. Bevarad ovarialfunktion är vanligast vid 46,XX-cellinje, spontan pubertet och mätbart AMH [1,7].

Kontrollerad ovarialstimulering och kryokonservering av mogna oocyter är förstahandsmetod efter menarche hos en person som har ovarialreserv och är tillräckligt mogen för att förstå och genomgå proceduren. Resultaten specifikt vid Turners syndrom är fortfarande begränsade. Kryokonservering av ovarialvävnad hos prepubertala barn bör endast erbjudas inom forskningsprotokoll eller efter särskild etisk prövning [1].

Vid uttömd ovarialreserv kan äggdonation eller embryodonation möjliggöra graviditet. Adoption och, där det är juridiskt tillåtet, graviditetsbärare är andra möjligheter. Reproduktionsmedicinsk behandling får inte påbörjas innan graviditetens kardiovaskulära risk har bedömts.

Graviditet

Alla graviditeter vid Turners syndrom är högriskgraviditeter. Detta gäller både spontan graviditet och graviditet efter äggdonation. Före konception ska patienten bedömas gemensamt av kardiolog med aortakompetens och specialistmödravård. Hjärt-MR eller datortomografi av hela aorta ska vara utförd inom två år före planerad graviditet och upprepas närmare konception om riskprofilen kräver det [1].

Graviditet bör undvikas vid AHI över 25 mm/m, ASI över 2,5 cm/m² eller Z-värde över 4, särskilt vid koarktation, bikuspid klaff, hypertoni, snabb aortatillväxt, tidigare dissektion eller aortakirurgi. Svår klaffstenos eller nedsatt kammarfunktion utgör också stark kontraindikation.

Blodtrycksmålet under graviditet och puerperium är under 130/80 mmHg. Vid låg risk görs ekokardiografi minst en gång, lämpligen omkring graviditetsvecka 20. Vid aortadilatation eller annan riskfaktor görs ekokardiografi minst var tolfte vecka. Hjärt-MR utan kontrast används om ekokardiografi inte visualiserar aorta tillräckligt eller om snabb dilatation misstänks. Uppföljning efter förlossningen är nödvändig eftersom dissektionsrisken kvarstår postpartum [1].

Uppföljning och prognos

Livslång kontrollplan

Hörselnedsättning ska behandlas tidigt med sedvanlig otitbehandling, ventilationstuber när indicerat och hörselhjälpmedel vid behov. Återkommande otit och kolesteatom motiverar öronspecialist eftersom obehandlad hörselnedsättning kan förstärka skol- och sociala svårigheter [11,22].

Vid stigande leverprover ska läkemedel, alkohol, virushepatit, celiaki och metabol leversjukdom värderas. Ultraljud och elastografi är rimliga nästa steg vid kvarstående avvikelse. Uttalad kolestas, trombocytopeni, splenomegali eller tecken till portal hypertension kräver hepatologbedömning [16].

Bentätheten påverkas av kroppsstorlek. DXA kan underskatta bentäthet hos kortvuxna, varför resultatet bör korrigeras för längd eller bedömas med lämplig volymetrisk metod. Viktbärande fysisk aktivitet, rökstopp, adekvat kalciumintag, normal vitamin D-status och god följsamhet till östrogenbehandling är basala förebyggande åtgärder [9,20].

Transition

Övergången från barnsjukvård till vuxenvård bör börja i tidig adolescens och vara planerad, dokumenterad och anpassad efter utvecklingsnivå. Patienten behöver gradvis ta ansvar för läkemedel, tidsbokning, alarmsymtom och kunskap om graviditetsrisk. Bristfällig transition är förenad med bortfall från uppföljning och otillräcklig kontroll av hjärta, hormonsubstitution och samsjuklighet [23].

Vid överföringen bör ett sammanfattande dokument innehålla karyotyp, tidigare tillväxtbehandling, aktuell hormonbehandling, pubertetsutveckling, fertilitetsbedömning, hjärt- och aortaanatomi med senaste indexerade mått, blodtryck, njurfynd, hörselstatus och aktuella metabola eller autoimmuna sjukdomar.

Prognos

Med tidig diagnos, adekvat tillväxt- och östrogenbehandling samt strukturerad kardiovaskulär uppföljning kan de flesta leva ett självständigt liv med god livskvalitet. Prognosen bestäms främst av hjärt- och kärlsjukdom, hypertoni, diabetes och leverpåverkan snarare än av kortvuxenheten. Normal initial hjärtundersökning eliminerar inte framtida risk, vilket gör livslång övervakning nödvändig.

Akut medvetenhet om aortadissektion, konsekvent blodtrycksbehandling, fortsatt hormonsubstitution till normal menopausålder och säker graviditetsplanering är de åtgärder som sannolikt har störst betydelse för långsiktig hälsa.

Källor

1. Gravholt CH m.fl. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. European Journal of Endocrinology 2024. PMID: 38748847
2. Khan N m.fl. Turner Syndrome where are we? Orphanet Journal of Rare Diseases 2024. PMID: 39198906
3. Gravholt CH m.fl. Turner syndrome: mechanisms and management. Nature Reviews Endocrinology 2019. PMID: 31213699
4. Gravholt CH m.fl. The Changing Face of Turner Syndrome. Endocrine Reviews 2023. PMID: 35695701
5. Yoon SH m.fl. Organ Abnormalities Caused by Turner Syndrome. Cells 2023. PMID: 37408200
6. Aly J, Kruszka P. Novel insights in Turner syndrome. Current Opinion in Pediatrics 2022. PMID: 35796656
7. Oktay K m.fl. Fertility Preservation in Women with Turner Syndrome: A Comprehensive Review and Practical Guidelines. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 2016. PMID: 26485320
8. Mortensen KH m.fl. Cardiovascular imaging in Turner syndrome: state-of-the-art practice across the lifespan. Heart 2018. PMID: 30228249
9. Szybiak W m.fl. Effect of Growth Hormone and Estrogen Replacement Therapy on Bone Mineral Density in Women with Turner Syndrome: A Meta-Analysis and Systematic Review. Pharmaceuticals 2023. PMID: 37765128
10. McCarrison S m.fl. The prevalence of hypertension in paediatric Turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Journal of Human Hypertension 2023. PMID: 36471031
11. Geerardyn A m.fl. Prevalence of Otological Disease in Turner Syndrome: A Systematic Review. Otology & Neurotology 2021. PMID: 33625195
12. De Sanctis V, Khater D. Autoimmune diseases in Turner syndrome: an overview. Acta Biomedica 2019. PMID: 31580326
13. Al-Bluwi GSM m.fl. Prevalence of Celiac Disease in Patients With Turner Syndrome: Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Medicine 2021. PMID: 34222285
14. Sun L m.fl. Glucose Metabolism in Turner Syndrome. Frontiers in Endocrinology 2019. PMID: 30792694
15. Davis SM, Geffner ME. Cardiometabolic health in Turner syndrome. American Journal of Medical Genetics Part C 2019. PMID: 30775849
16. Roulot D. Liver involvement in Turner syndrome. Liver International 2013. PMID: 23121401
17. Culen C m.fl. Care of girls and women with Turner syndrome: beyond growth and hormones. Endocrine Connections 2017. PMID: 28336768
18. de Marqui AB m.fl. Prevalence of Y-chromosome sequences and gonadoblastoma in Turner syndrome. Revista Paulista de Pediatria 2016. PMID: 26525685
19. Mohamed S m.fl. Oxandrolone for growth hormone-treated girls aged up to 18 years with Turner syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31684688
20. Cintron D m.fl. Effect of estrogen replacement therapy on bone and cardiovascular outcomes in women with Turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2017. PMID: 27473099
21. Lacka K m.fl. Turner Syndrome and the Thyroid Function, A Systematic and Critical Review. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39684648
22. Alves C, Oliveira CS. Hearing loss among patients with Turner's syndrome: literature review. Brazilian Journal of Otorhinolaryngology 2014. PMID: 25153112
23. Kosteria I, Kanaka-Gantenbein C. Turner Syndrome: transition from childhood to adolescence. Metabolism 2018. PMID: 29309748