Hypotyreos

Sammanfattning

Hypotyreos innebär otillräcklig tillgång till tyreoideahormon i kroppens vävnader. Primär hypotyreos orsakas av sjukdom eller behandling som påverkar sköldkörteln och är den klart vanligaste formen. Central hypotyreos orsakas av sjukdom i hypofys eller hypotalamus.

Diagnosen är i första hand biokemisk:

Symtomen är ofta ospecifika. Vanliga besvär är trötthet, frusenhet, förstoppning, torr hud, kognitiv tröghet, nedstämdhet, muskelvärk och viss viktuppgång. Diagnosen ska därför inte ställas enbart utifrån symtom eller förekomst av tyreoideaantikroppar.

Levotyroxin är förstahandsbehandling vid manifest primär hypotyreos. Dosen anpassas efter ålder, kroppsvikt, kvarvarande sköldkörtelfunktion, graviditet, hjärtsjukdom och behandlingsmål. TSH kontrolleras vanligen 6 till 8 veckor efter insättning eller dosändring. När stabil dos har uppnåtts räcker vanligen kontroll en gång per år.

Subklinisk hypotyreos ska bekräftas med ett nytt prov innan behandling övervägs. Nyttan av behandling är liten för de flesta icke gravida vuxna med lindrig TSH stegring och normalt fritt T4. Behandling övervägs framför allt vid upprepat TSH på minst 10 mIE/L, graviditet eller graviditetsönskan, tydliga symtom hos yngre, struma, positivt TPO antikroppstest eller hög risk för progression.

Kombination av levotyroxin och liotyronin är inte rutinbehandling. Randomiserade studier har inte visat någon konsekvent förbättring av livskvalitet, depressiva symtom, lipider eller hjärtfrekvens jämfört med enbart levotyroxin. En tidsbegränsad specialistledd prövning kan i undantagsfall övervägas efter att andra orsaker till kvarstående symtom har utretts.

Misstänkt central hypotyreos, graviditet, svår hjärtsjukdom, uttalade symtom med allmänpåverkan, behandlingsresistens eller misstanke om myxödemkoma motiverar skyndsam specialistbedömning.

Bakgrund och epidemiologi

Definition

Hypotyreos är ett kliniskt och biokemiskt tillstånd med otillräcklig tyreoideahormoneffekt. T4 fungerar i stor utsträckning som prohormon och omvandlas intracellulärt till det mer aktiva T3 genom dejodinaser. Tyreoideahormoner påverkar bland annat basal metabolism, värmeproduktion, hjärtfunktion, lipidomsättning, gastrointestinal motilitet, neuromuskulär funktion och det centrala nervsystemet.

Tillståndet varierar från helt asymtomatisk subklinisk hypotyreos till manifest hormonbrist och i sällsynta fall livshotande myxödemkoma. Symtomens intensitet korrelerar bara ofullständigt med TSH och fritt T4. Diagnosen måste därför vila på laboratorieprov i kliniskt sammanhang [1].

Förekomst

Hypotyreos är en av de vanligaste endokrina sjukdomarna. Förekomsten varierar med befolkningens ålder, kön, jodintag, diagnostiska gränser och andelen personer som redan behandlas. I en metaanalys av europeiska populationsstudier var den sammanvägda prevalensen av diagnostiserad och odiagnostiserad hypotyreos cirka 3 procent. Odiagnostiserad hypotyreos uppskattades förekomma hos omkring 5 procent, men merparten av dessa fall var subkliniska. Incidensen uppskattades till omkring 226 fall per 100 000 personer och år [2].

Hypotyreos är betydligt vanligare hos kvinnor och prevalensen ökar med stigande ålder. Mild TSH stegring är särskilt vanlig hos äldre. Eftersom den övre delen av TSH fördelningen förskjuts uppåt med åldern kan användning av samma referensintervall för alla åldrar bidra till överdiagnostik och överbehandling.

Orsaker

Primär hypotyreos

Kronisk autoimmun tyreoidit, vanligen kallad Hashimotos tyreoidit, är den vanligaste orsaken i områden med tillräckligt jodintag. Tillståndet kännetecknas av lymfocytär inflammation, progressiv destruktion av tyreoideafolliklar och ofta antikroppar mot tyreoperoxidas eller tyreoglobulin. Genetisk mottaglighet samverkar med miljöfaktorer och immunologisk reglering [3].

Andra orsaker är:

• Total eller partiell tyreoidektomi.
• Radiojodbehandling.
• Extern strålbehandling mot halsregionen.
• Uttalad jodbrist eller ett mycket högt jodintag.
• Läkemedel, särskilt amiodaron, litium, interferon och vissa tyrosinkinashämmare.
• Immunterapi med immunkontrollpunktshämmare.
• Destruktiv tyreoidit efter en övergående tyreotoxisk fas.
• Infiltrativa sjukdomar.
• Medfödd störning av sköldkörtelns utveckling eller hormonsyntes.

Amiodaron innehåller mycket jod och påverkar flera steg i tyreoideahormonernas metabolism. En systematisk översikt av 29 studier med drygt 14 000 personer uppskattade prevalensen av amiodaroninducerad hypotyreos till 14 procent [4]. Manifest amiodaroninducerad hypotyreos behandlas med levotyroxin och det är inte alltid nödvändigt att sätta ut amiodaron. Beslutet bör fattas utifrån den kardiologiska indikationen och i samråd med kardiolog [5].

Immunkontrollpunktshämmare kan orsaka en destruktiv tyreoidit som ofta börjar med en kort tyreotoxisk fas och därefter övergår i hypotyreos. Hypotyreosen blir ofta bestående. TSH och fritt T4 bör kontrolleras före behandlingsstart och regelbundet under behandlingen. Lågt fritt T4 tillsammans med lågt eller olämpligt normalt TSH kan i detta sammanhang också bero på hypofysit och central hypotyreos [6].

Central hypotyreos

Central hypotyreos beror på otillräcklig stimulering av sköldkörteln från hypofys eller hypotalamus. Orsaker omfattar:

• Hypofystumör eller annan sellär process.
• Kirurgi eller strålbehandling i hypofysregionen.
• Hypofysit, inklusive immunterapiutlöst hypofysit.
• Traumatisk hjärnskada.
• Infiltrativ sjukdom.
• Hypofysinfarkt eller apoplexi.
• Medfödda och genetiska tillstånd.

Central hypotyreos är sällsynt men kliniskt viktig eftersom ett normalt TSH inte utesluter diagnosen. TSH kan vara lågt, normalt eller lätt förhöjt trots att fritt T4 är sänkt.

Övergående hypotyreos

Övergående hypotyreos kan förekomma efter subakut tyreoidit, postpartumtyreoidit, tyst tyreoidit eller läkemedelsutlöst destruktiv tyreoidit. Behovet av fortsatt behandling bör därför omprövas när etiologin talar för ett övergående förlopp.

Riskgrupper

Provtagning bör särskilt övervägas vid:

• Symtom eller kliniska fynd förenliga med hypotyreos.
• Annan autoimmun sjukdom, exempelvis typ 1 diabetes, celiaki, Addisons sjukdom, autoimmun gastrit eller vitiligo.
• Hereditet för autoimmun tyreoideasjukdom.
• Tidigare tyreoideakirurgi, radiojodbehandling eller strålbehandling mot halsen.
• Behandling med amiodaron, litium eller immunkontrollpunktshämmare.
• Struma.
• Infertilitet, menstruationsrubbning eller graviditetsplanering.
• Hyperprolaktinemi.
• Oförklarad hyponatremi, makrocytos, anemi, hyperlipidemi eller förhöjt kreatinkinas.
• Hypofys eller hypotalamussjukdom.
• Downs syndrom eller Turners syndrom.

Generell screening av alla asymtomatiska vuxna har inte ett entydigt vetenskapligt stöd. Riktad provtagning utifrån symtom och riskfaktorer är mer etablerad.

Patofysiologi

Vid primär hypotyreos minskar sköldkörtelns produktion av T4 och T3. Hypofysen reagerar genom ökad TSH sekretion. Eftersom sambandet mellan fritt T4 och TSH är logaritmiskt kan en liten minskning av fritt T4 ge en tydlig ökning av TSH. TSH blir därför ett känsligt mått vid primär hypotyreos.

Vid central hypotyreos är TSH signalen otillräcklig eller biologiskt mindre aktiv. TSH kan då ligga inom laboratoriets referensintervall trots en kliniskt betydelsefull brist på T4. Fritt T4 är därför det viktigaste provet både för diagnos och dosstyrning vid central hypotyreos [7].

Obehandlad manifest hypotyreos kan medföra:

• Ökat systemiskt kärlmotstånd och nedsatt hjärtminutvolym.
• Bradykardi och diastolisk dysfunktion.
• Förhöjt LDL kolesterol och triglycerider.
• Minskad gastrointestinal motilitet.
• Minskad renal genomblödning och ibland hyponatremi.
• Neuromuskulär dysfunktion och förhöjt kreatinkinas.
• Menstruationsrubbning, anovulation och nedsatt fertilitet.
• Kognitiv och affektiv påverkan.

Hypotyreos är associerad med depression, men sambandet är svagare än vad som ibland antas. I en metaanalys med 348 014 deltagare var oddskvoten för klinisk depression 1,30. Sambandet var tydligare vid manifest än vid subklinisk hypotyreos [8].

Manifest hypotyreos är också associerad med en ogynnsam kardiovaskulär riskprofil genom påverkan på lipider, blodtryck, endotel, inflammation och insulinresistens [9]. Observationsdata visar samband med sämre prognos vid hjärtsvikt, men påverkan av samsjuklighet och sjukdomsgrad gör kausaliteten osäker [10].

Klinisk bild

Vanliga symtom

Symtomen utvecklas ofta långsamt och är ospecifika. De vanligaste är:

• Trötthet och ökat sömnbehov.
• Frusenhet.
• Torr hud.
• Förstoppning.
• Koncentrationssvårigheter och långsammare tankeförmåga.
• Nedstämdhet.
• Muskelvärk, muskelkramper eller svaghet.
• Ledvärk.
• Heshet.
• Håravfall eller skört hår.
• Menstruationsrubbning eller rikliga menstruationer.
• Minskad libido.
• Viktuppgång.
• Parestesier, ibland karpaltunnelsyndrom.

Viktuppgången är oftast måttlig och beror delvis på vätskeretention. Uttalad obesitas förklaras sällan enbart av hypotyreos. Efter tyreoidektomi har en metaanalys visat en genomsnittlig viktuppgång på cirka 2 kg, med stor variation mellan studier och större viktuppgång hos personer som opererats för hypertyreos [11].

Kliniska fynd

Möjliga fynd är:

• Torr, kall eller grov hud.
• Periorbital svullnad.
• Bradykardi.
• Långsamma senreflexer med fördröjd relaxation.
• Långsamt tal eller hes röst.
• Diffus struma eller atrofisk sköldkörtel.
• Icke pittingödem vid uttalat myxödem.
• Hypotermi vid svår sjukdom.
• Kognitiv påverkan.
• Pleura eller perikardvätska vid uttalad hypotyreos.

Avsaknad av typiska statusfynd utesluter inte hypotyreos. Hos äldre kan symtombilden domineras av kognitiv svikt, depression, falltendens, förstoppning, hjärtsvikt eller funktionsförlust.

Neuropsykiatriska manifestationer

Hypotyreos kan bidra till nedstämdhet, kognitiv tröghet och minnesbesvär. Svår obehandlad hypotyreos kan sällsynt ge psykos. En systematisk sammanställning av rapporterade fall av myxödempsykos visade att vanföreställningar och hallucinationer var vanliga medan klassiska kroppsliga hypotyreossymtom kunde saknas. Över 90 procent återhämtade sig efter behandling, ofta med tyroxin och kortvarig antipsykotisk behandling [12].

Rörelserubbningar är ovanliga men hypotyreos kan vara associerad med bland annat parkinsonism, tremor, myoklonus och ataxi. Ett samtidigt fynd innebär dock inte automatiskt ett kausalt samband [13].

Myxödemkoma

Myxödemkoma är en sällsynt, livshotande manifestation av svår hypotyreos. Patienten behöver inte vara komatös. Misstänk tillståndet vid kombinationer av:

• Sänkt medvetandegrad.
• Hypotermi.
• Bradykardi.
• Hypoventilation.
• Hypotension.
• Hyponatremi.
• Hypoglykemi.
• Utlösande infektion, exponering för kyla, sederande läkemedel, stroke, trauma eller hjärtinfarkt.

Tillståndet kräver omedelbar sjukhusvård, intensiv övervakning, intravenös tyreoideahormonbehandling, empirisk glukokortikoidbehandling tills binjurebarksvikt har uteslutits samt behandling av utlösande orsak. Aktiv snabb uppvärmning bör undvikas eftersom perifer vasodilatation kan försämra cirkulationen.

Differentialdiagnoser

Symtomen vid hypotyreos överlappar med många vanliga tillstånd. Ett förhöjt TSH bör dessutom bedömas utifrån fritt T4, provtagningssituation, läkemedel och eventuell övergående sjukdom.

Vid akut svår sjukdom kan T3 sjunka tidigt och TSH samt fritt T4 förändras på ett sätt som inte motsvarar primär sköldkörtelsjukdom. Tyreoideaprover bör därför inte tas rutinmässigt på sjukhus utan klinisk frågeställning. Om provtagning ändå visar en måttlig avvikelse bör den ofta upprepas efter återhämtning.

Biotin i kosttillskott kan interferera med vissa immunologiska analysmetoder. Även heterofila antikroppar, autoantikroppar mot analyter och andra laboratorieproblem kan ge missvisande resultat. Misstänk interferens när laboratorievärden är inbördes motsägelsefulla eller inte stämmer med kliniken. Kontakta då laboratoriet och överväg analys med annan metod [14].

Utredning

Anamnes

Efterfråga:

• Symtomens debut, varaktighet och utveckling.
• Tidigare tyreoideasjukdom, operation, radiojod eller strålbehandling.
• Graviditet, postpartumperiod och graviditetsönskan.
• Autoimmuna sjukdomar hos patienten och i familjen.
• Huvudvärk, synpåverkan, amenorré, galaktorré eller andra tecken på hypofyssjukdom.
• Läkemedel, särskilt amiodaron, litium, tyrosinkinashämmare och immunterapi.
• Kosttillskott, särskilt biotin, järn, kalcium och algprodukter.
• Alkohol, sömn, viktförändring och psykisk hälsa.
• Följsamhet och intagssätt hos redan behandlad patient.
• Gastrointestinala symtom som kan tala för celiaki, gastrit eller annan malabsorption.

Status

Undersök:

• Allmäntillstånd, temperatur, puls och blodtryck.
• Sköldkörtelns storlek, konsistens, ömhet och nodularitet.
• Hud, hår, ödem och periorbital svullnad.
• Hjärta och lungor.
• Senreflexer, muskelkraft och neurologiskt status.
• Tecken på annan autoimmun sjukdom.
• Synfält och kranialnerver vid misstanke om hypofysprocess.

Grundläggande laboratorieprov

Förstahandsprover är:

1. TSH.
2. Fritt T4 om TSH är avvikande eller om central hypotyreos misstänks.

Vid tydlig misstanke om hypofys eller hypotalamussjukdom ska både TSH och fritt T4 beställas direkt. Enbart TSH räcker inte.

T3 eller fritt T3 behövs normalt inte vid utredning av hypotyreos. T3 kan ligga inom referensintervallet länge och är därför ett mindre känsligt prov.

TPO antikroppar

TPO antikroppar bör analyseras en gång vid nyupptäckt primär hypotyreos eller upprepad subklinisk hypotyreos när etiologin är oklar. Positivt prov stödjer autoimmun tyreoidit och innebär högre risk för progression från subklinisk till manifest hypotyreos.

Antikroppsnivån används inte för att styra levotyroxindosen och behöver inte följas över tid. Positiva TPO antikroppar med normalt TSH och fritt T4 är inte i sig en indikation för levotyroxin.

Kompletterande prover

Kompletterande provtagning styrs av kliniken och kan omfatta:

• Blodstatus och ferritin.
• Natrium, kalium och kreatinin.
• Leverprover.
• Lipidstatus.
• Kreatinkinas vid muskelsymtom.
• Glukos eller HbA1c.
• Vitamin B12 och folat.
• Transglutaminasantikroppar vid misstänkt celiaki eller oväntat högt levotyroxinbehov.
• Morgonkortisol vid misstänkt central hypotyreos eller binjurebarksvikt.
• Prolaktin, gonadotropiner, könshormoner och IGF 1 vid misstänkt hypofysinsufficiens.

Upprepad provtagning

Ett enstaka lätt förhöjt TSH med normalt fritt T4 bör i regel inte leda direkt till livslång behandling. Upprepa TSH och fritt T4 efter ungefär 2 till 3 månader, gärna tillsammans med TPO antikroppar om detta inte redan analyserats.

Tidigare provtagning kan behövas vid:

• Graviditet eller graviditetsplanering.
• TSH på minst 10 mIE/L.
• Fallande fritt T4.
• Uttalade symtom.
• Barn eller ungdom.
• Misstanke om läkemedelsutlöst snabb förändring.
• Hypofys eller binjurebarkssjukdom.

Bilddiagnostik

Ultraljud av sköldkörteln behövs inte rutinmässigt för att diagnostisera hypotyreos eller Hashimotos tyreoidit. Ultraljud är motiverat vid palpabel knöl, asymmetri, struma, kompressionssymtom eller annan strukturell frågeställning.

Vid misstänkt central hypotyreos bör övriga hypofysaxlar bedömas och magnetkameraundersökning av hypofysregionen övervägas. Diagnos och behandling bör vanligen ske i samråd med endokrinolog [7].

Diagnostiska kriterier

Manifest primär hypotyreos

Diagnosen ställs vid förhöjt TSH och sänkt fritt T4. Vid mycket uttalad avvikelse, typisk klinik eller känd definitiv orsak kan behandling inledas direkt. Vid oväntat provmönster bör analysen verifieras och interferens övervägas.

Subklinisk hypotyreos

Subklinisk hypotyreos definieras som TSH över metodens referensintervall med fritt T4 inom referensintervallet. Diagnosen bör vanligen bekräftas med minst två provtagningar eftersom lindrig TSH stegring ofta normaliseras spontant [15].

Graden kan praktiskt delas in i:

• Lindrig subklinisk hypotyreos, TSH över referensgränsen men under 10 mIE/L.
• Uttalad subklinisk hypotyreos, TSH på minst 10 mIE/L.

Indelningen är kliniskt användbar men inte absolut. Ålder, graviditet, symtom, hjärtsjukdom, antikroppar och laboratoriets metodspecifika referensintervall måste vägas in.

Central hypotyreos

Central hypotyreos misstänks vid sänkt fritt T4 tillsammans med lågt, normalt eller endast lätt förhöjt TSH. Diagnosen kräver att andra förklaringar till lågt fritt T4 bedöms, särskilt akut svår sjukdom, läkemedel och analytisk interferens.

Innan levotyroxin sätts in måste samtidig kortisolbrist uteslutas eller behandlas. Tyreoideahormon kan annars öka kortisolomsättningen och utlösa binjurebarkskris. TSH kan inte användas för dosstyrning vid central hypotyreos. Behandlingen följs främst med fritt T4 och klinisk bedömning [7].

Eutyreoid autoimmunitet

Positiva TPO antikroppar med normalt TSH och fritt T4 innebär autoimmun tyreoideasjukdom eller ökad risk för framtida hypotyreos, men inte aktuell hypotyreos. Patienten ska inte diagnostiseras som hypotyreotisk enbart på grund av antikroppsfynd.

Behandling

Behandlingsmål

Målen är att:

• Normalisera hormonbristen.
• Lindra symtom som faktiskt beror på hypotyreos.
• Normalisera TSH vid primär hypotyreos.
• Undvika överbehandling.
• Minska metabola och obstetriska komplikationer.
• Ge patienten ett enkelt och hållbart doseringsschema.

Levotyroxin

Levotyroxin är förstahandsbehandling och internationell standard. Det har lång halveringstid och kan tas en gång dagligen. Alternativa preparat har inte visat en konsekvent överlägsen klinisk effekt [16].

Startdos

Hos yngre och i övrigt friska vuxna med uttalad manifest hypotyreos eller utan kvarvarande sköldkörtelfunktion kan en full substitutionsdos omkring 1,6 mikrogram per kg kroppsvikt och dygn användas som utgångspunkt. Vid obesitas är dosbehovet närmare relaterat till fettfri massa än till faktisk kroppsvikt, vilket gör att dosering strikt efter total kroppsvikt kan ge överbehandling.

Lägre startdos och långsammare titrering används vid:

• Hög ålder.
• Ischemisk hjärtsjukdom.
• Hjärtsvikt eller betydande arytmi.
• Långvarig svår hypotyreos.
• Lindrig eller subklinisk hypotyreos.

Vid känd kranskärlssjukdom används ofta 12,5 till 25 mikrogram dagligen som startdos med försiktig ökning. Hos äldre utan uttalad hjärtsjukdom kan 25 till 50 mikrogram dagligen vara lämpligt. Dosvalet måste individualiseras [16].

Intag

Tablett levotyroxin tas helst konsekvent:

• På fastande mage med vatten, 30 till 60 minuter före frukost, eller
• På kvällen, minst 2 till 3 timmar efter senaste måltiden.

Det viktigaste är ett stabilt och reproducerbart intagssätt. Kvällsintag och morgonintag kan vara likvärdiga om avståndet till mat är tillräckligt [17].

Järn, kalcium och flera antacida kan minska absorptionen och bör separeras från levotyroxin med flera timmar. Även kaffe, soja, fiberrik kost och enteral nutrition kan påverka upptaget. Protonpumpshämmare, atrofisk gastrit, Helicobacter pylori, celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och annan malabsorption kan öka dosbehovet [17].

Vid oväntat stigande TSH ska man före dosökning kontrollera:

1. Om läkemedlet tas regelbundet.
2. Om dosen tas tillsammans med mat eller kaffe.
3. Samtidigt intag av järn, kalcium eller antacida.
4. Nya läkemedel.
5. Byte av preparat eller formulering.
6. Viktförändring.
7. Graviditet.
8. Gastrointestinal sjukdom.
9. Analytisk interferens.

Flytande levotyroxin eller mjuk kapsel kan ibland ge stabilare absorption vid uttalade interaktioner eller malabsorption, men tillgänglighet och subvention kan skilja sig från svensk standardbehandling.

Behandling av subklinisk hypotyreos

Randomiserade studier ger inte stöd för rutinbehandling av alla vuxna med subklinisk hypotyreos. En metaanalys av 21 randomiserade studier med 2 192 deltagare visade ingen kliniskt relevant förbättring av generell livskvalitet eller tyreoidearelaterade symtom trots normaliserat TSH [18]. En efterföljande klinisk riktlinje rekommenderade därför återhållsamhet, särskilt hos äldre och vid lindrig TSH stegring [19].

Behandling bör vanligen övervägas vid:

• Upprepat TSH på minst 10 mIE/L.
• Graviditet eller graviditetsönskan.
• Sjunkande fritt T4.
• Tydliga och nytillkomna hypotyreossymtom hos yngre patient.
• Struma.
• Positiva TPO antikroppar och progressiv TSH stegring.
• Tidigare radiojodbehandling eller tyreoideakirurgi med förväntad progression.
• Vissa fall av uttalad hyperlipidemi eller hög kardiovaskulär risk.

Vid TSH under 10 mIE/L är aktiv exspektans ofta lämplig. Om en behandlingsprövning görs på grund av symtom bör målet, behandlingstiden och kriterierna för utsättning bestämmas i förväg. Om TSH normaliseras utan att symtomen förbättras bör levotyroxin kunna sättas ut under kontrollerade former.

En metaanalys av mortalitetsdata fann ingen övergripande minskning av total eller kardiovaskulär mortalitet vid behandling av subklinisk hypotyreos. En möjlig association med lägre mortalitet sågs hos personer yngre än cirka 65 till 70 år, men underlaget bestod till stor del av observationsstudier och ger inte säkert stöd för behandling [20].

Subklinisk hypotyreos har inte visats öka frakturrisken. Däremot är lågt TSH och subklinisk hypertyreos associerade med ökad risk för höftfraktur och andra frakturer, vilket understryker vikten av att undvika överbehandling [21].

Kvarstående symtom trots normalt TSH

En del patienter har kvarstående trötthet, viktproblem, nedstämdhet eller kognitiva besvär trots normalt TSH. Detta innebär inte automatiskt att dosen är för låg eller att T3 behövs.

Gör en systematisk genomgång av:

• Följsamhet och intagsteknik.
• Sömn och sömnapné.
• Depression, ångest och stressrelaterad sjukdom.
• Järnbrist, B12 brist och anemi.
• Celiaki och annan autoimmun sjukdom.
• Diabetes, njursjukdom och leversjukdom.
• Menopaus.
• Läkemedelsbiverkningar.
• Obesitas, fysisk inaktivitet och alkohol.
• Felaktig ursprungsdiagnos.

Upprepade dosökningar trots normalt eller lågt TSH kan medföra förmaksflimmer, hjärtklappning, angina, minskad bentäthet och frakturer.

Liotyronin och kombinationsbehandling

Levotyroxin plus liotyronin ska inte användas rutinmässigt. En metaanalys av randomiserade studier visade att kombinationsbehandling gav högre T3 och lägre T4 men ingen säker förbättring av hjärtfrekvens, lipider, depressiva symtom eller övergripande livskvalitet jämfört med levotyroxin [22]. Ett gemensamt konsensusdokument från amerikanska, brittiska och europeiska tyreoideaorganisationer konstaterar att tidigare kliniska prövningar inte har visat konsekvent nytta [23].

En specialistledd, tidsbegränsad prövning kan i undantagsfall övervägas hos en välinformerad vuxen patient som:

• Har säkerställd primär hypotyreos.
• Har normalt och stabilt TSH på levotyroxin.
• Har kvarstående betydande symtom.
• Har utretts för andra sannolika orsaker.
• Inte är gravid.
• Inte har betydande arytmi eller instabil hjärtsjukdom.
• Förstår osäkerheten och riskerna.

Behandlingen bör avbrytas om tydlig klinisk förbättring uteblir. Liotyronin som monoterapi och torkat sköldkörtelextrakt rekommenderas inte.

Kosttillskott och alternativa behandlingar

Selen rekommenderas inte rutinmässigt vid Hashimotos tyreoidit. En Cochraneöversikt fann att vissa studier visade minskade TPO antikroppsnivåer, men den kliniska betydelsen var oklar och evidensen otillräcklig för säkra behandlingsbeslut [24].

Jodtillskott ska inte ges utan dokumenterad brist. Höga joddoser, exempelvis från algpreparat, kan utlösa eller försämra både hypotyreos och hypertyreos.

Graviditet

Manifest hypotyreos under graviditet är associerad med ökad risk för bland annat missfall, prematur födsel och andra obstetriska komplikationer. Levotyroxin är behandling och ska inte ersättas med liotyronin eller sköldkörtelextrakt [25].

Kvinnor med känd hypotyreos bör helst ha välkontrollerat TSH före konception. När graviditet konstateras behöver levotyroxindosen ofta ökas omedelbart med omkring 20 till 30 procent. TSH och fritt T4 bör kontrolleras tidigt och därefter ungefär var fjärde vecka under första halvan av graviditeten samt minst en gång senare under graviditeten. Lokala och trimesterspecifika referensintervall ska användas när sådana finns [26].

Manifest hypotyreos ska alltid behandlas. Vid subklinisk hypotyreos talar riktlinjer för behandling när:

• TSH överstiger 10 mIE/L.
• TSH ligger över graviditetens referensintervall och TPO antikroppar är positiva.
• TSH är tydligt förhöjt i samband med assisterad befruktning.

Levotyroxin rekommenderas inte rutinmässigt till helt eutyreoida kvinnor enbart på grund av positiva TPO antikroppar. Evidensen för generell tyreoideascreening av alla gravida är osäker. Cochraneunderlag visar att universell screening upptäcker fler fall och leder till mer behandling, men någon tydlig förbättring av maternella eller neonatala utfall har inte visats [27].

Vid infertilitet och assisterad befruktning är underlaget för behandling vid lindriga avvikelser begränsat. En Cochraneöversikt fann ingen säker förbättring av levande födsel hos eutyreoida kvinnor med tyreoideaautoimmunitet, medan underlaget för subklinisk hypotyreos var litet och osäkert [28].

Efter förlossningen återgår kvinnan vanligen till dosen före graviditeten och kontrollerar TSH efter cirka 6 veckor. Om levotyroxin sattes in enbart under graviditeten kan behovet omprövas individuellt.

Barn

Medfödd hypotyreos omfattas av neonatal screening eftersom tidig diagnos och omedelbar levotyroxinbehandling är avgörande för normal neurologisk utveckling. Barn med misstänkt hypotyreos ska handläggas i barnmedicinsk specialistvård. Behandlingen kräver tätare laboratoriekontroller och särskilda åldersanpassade mål [29].

Uppföljning

Efter insättning eller dosändring

Kontrollera TSH efter 6 till 8 veckor vid primär hypotyreos. Fritt T4 kan läggas till vid:

• Uttalad hypotyreos.
• Graviditet.
• Kvarstående symtom.
• Avvikande eller svårtolkat TSH.
• Misstänkt bristande följsamhet.
• Preparatbyte.
• Central hypotyreos.

Dosändringar görs vanligen i små steg. En ny kontroll görs efter ytterligare 6 till 8 veckor. Full symtomförbättring kan ta längre tid än biokemisk normalisering, särskilt efter långvarig eller svår hypotyreos.

Stabil behandling

När TSH och dos varit stabila kontrolleras TSH vanligen en gång per år. Tidigare kontroll behövs vid:

• Nya eller återkommande symtom.
• Graviditet eller graviditetsplanering.
• Betydande viktförändring.
• Ny hjärt eller gastrointestinal sjukdom.
• Insättning eller utsättning av interagerande läkemedel.
• Byte av levotyroxinpreparat.
• Misstänkt bristande följsamhet.
• Äldre eller sköra patienter med risk för överbehandling.

TPO antikroppar behöver inte följas.

Behandlingsmål

Vid primär hypotyreos eftersträvas TSH inom laboratoriets referensintervall. Exakt målvärde individualiseras. Det finns inte tillräckligt stöd för att alla patienter mår bättre av TSH i den nedre delen av intervallet.

Hos äldre och personer med hjärtsjukdom bör man acceptera försiktig titrering och undvika supprimert TSH. Observationsdata talar för att manifest hypotyreos hos äldre är associerad med ökad total mortalitet, medan motsvarande samband inte är säkert visat för subklinisk hypotyreos [30].

Vid central hypotyreos används inte TSH som behandlingsmål. Fritt T4 hålls vanligen i den övre halvan av referensintervallet, med hänsyn till ålder, samsjuklighet och symtom. Blodprovet bör tas på ett standardiserat sätt i förhållande till dagens levotyroxindos.

Misstänkt överbehandling

Tecken är:

• TSH under referensintervallet.
• Hjärtklappning eller takykardi.
• Tremor.
• Svettning och värmeintolerans.
• Viktnedgång.
• Oro och sömnstörning.
• Förmaksflimmer.
• Angina.
• Minskad bentäthet eller fragilitetsfraktur.

Kontrollera dos, intag, viktförändring och om patienten av misstag kombinerar flera tyreoideapreparat. Överbehandling är särskilt riskabel hos äldre, postmenopausala kvinnor och personer med hjärt kärlsjukdom.

Otillräckligt behandlingssvar

Vid kvarstående förhöjt TSH trots hög dos bör följande bedömas innan ytterligare dosökning:

1. Följsamhet.
2. Intag tillsammans med mat eller kaffe.
3. Järn, kalcium, antacida eller enteral nutrition.
4. Protonpumpshämmare och andra interagerande läkemedel.
5. Celiaki, atrofisk gastrit, Helicobacter pylori eller inflammatorisk tarmsjukdom.
6. Nefrotiskt syndrom eller annan proteinförlust.
7. Viktökning eller graviditet.
8. Analytisk interferens.
9. Felaktig diagnos eller central hormonell problematik.

Intermittent intag strax före provtagning kan ge högt fritt T4 men fortfarande förhöjt TSH. Detta mönster bör väcka misstanke om ojämn följsamhet.

När specialist bör konsulteras

Remiss eller konsultation med endokrinolog rekommenderas vid:

• Misstänkt central hypotyreos.
• Hypofystumör eller multipel hypofyshormonbrist.
• Graviditet med svårinställd hypotyreos.
• Barn och ungdomar.
• Uttalad struma, knöl eller kompressionssymtom.
• Kvarstående avvikande prover trots systematisk utredning.
• Ovanligt högt levotyroxinbehov.
• Övervägande av liotyronin.
• Uttalad hjärtsjukdom som komplicerar titreringen.
• Misstänkt myxödemkoma.
• Komplicerad läkemedelsutlöst tyreoideasjukdom.

Källor

1. Chaker L m.fl. Hypothyroidism. Lancet 2017. PMID: 28336049
2. Garmendia Madariaga A m.fl. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24423323
3. Tywanek E m.fl. Autoimmunity, New Potential Biomarkers and the Thyroid Gland, The Perspective of Hashimoto's Thyroiditis and Its Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 38731922
4. Mohammadi K m.fl. Prevalence of amiodarone-induced hypothyroidism: A systematic review and meta-analysis. Trends in Cardiovascular Medicine 2023. PMID: 35026394
5. Bartalena L m.fl. 2018 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. European Thyroid Journal 2018. PMID: 29594056
6. Karaviti D m.fl. Thyroid disorders induced by immune checkpoint inhibitors. Endocrine 2024. PMID: 38345684
7. Persani L m.fl. 2018 European Thyroid Association Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. European Thyroid Journal 2018. PMID: 30374425
8. Bode H m.fl. Association of Hypothyroidism and Clinical Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021. PMID: 34524390
9. Stamatouli A m.fl. Hypothyroidism: Cardiovascular Endpoints of Thyroid Hormone Replacement. Frontiers in Endocrinology 2020. PMID: 31998229
10. Ning N m.fl. Prognostic Role of Hypothyroidism in Heart Failure: A Meta-Analysis. Medicine 2015. PMID: 26222845
11. Huynh CN m.fl. Weight Gain After Thyroidectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33106852
12. Mohamed MFH m.fl. Myxedema Psychosis: Systematic Review and Pooled Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2021. PMID: 34447249
13. Schneider SA m.fl. Thyroid Disorders and Movement Disorders, A Systematic Review. Movement Disorders Clinical Practice 2023. PMID: 36949803
14. Schilbach K m.fl. Pitfalls in the lab assessment of hypopituitarism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38609701
15. Azim S m.fl. Subclinical hypothyroidism: When to treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019. PMID: 30742580
16. Jonklaas J m.fl. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014. PMID: 25266247
17. Wiesner A m.fl. Levothyroxine Interactions with Food and Dietary Supplements, A Systematic Review. Pharmaceuticals 2021. PMID: 33801406
18. Feller M m.fl. Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018. PMID: 30285179
19. Bekkering GE m.fl. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ 2019. PMID: 31088853
20. Peng CC m.fl. Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33107557
21. Blum MR m.fl. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA 2015. PMID: 26010634
22. Nassar M m.fl. Evaluating the effectiveness of combined T4 and T3 therapy or desiccated thyroid versus T4 monotherapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38877429
23. Jonklaas J m.fl. Evidence-Based Use of Levothyroxine and Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid 2021. PMID: 33276704
24. van Zuuren EJ m.fl. Selenium supplementation for Hashimoto's thyroiditis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23744563
25. Urgatz B m.fl. Update on therapeutic use of levothyroxine for the management of hypothyroidism during pregnancy. Endocrine Connections 2024. PMID: 38190256
26. Alexander EK m.fl. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017. PMID: 28056690
27. Spencer L m.fl. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26387772
28. Akhtar MA m.fl. Thyroxine replacement for subfertile women with euthyroid autoimmune thyroid disease or subclinical hypothyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31236916
29. van Trotsenburg P m.fl. Congenital Hypothyroidism: A 2020 to 2021 Consensus Guidelines Update. Thyroid 2021. PMID: 33272083
30. Tsai TY m.fl. Association of Hypothyroidism and Mortality in the Elderly Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31829418