Turners syndrom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Turners syndrom orsakas av fullständig eller partiell avsaknad av den ena könskromosomen och förekommer hos cirka 50 per 100 000 flickor och kvinnor. Fenotypen varierar från uttalade medfödda avvikelser till enbart kortvuxenhet eller prematur ovarialinsufficiens. Diagnosen fastställs med kromosomanalys där minst 30 metafaser räknas. Alla med diagnosen behöver livslång multidisciplinär uppföljning, oberoende av karyotyp [1].

Vid diagnos ska hjärta och hela thorakala aorta bedömas med ekokardiografi och, hos ungdomar och vuxna, även med hjärt-MR. Blodtrycket följs minst årligen, helst kompletterat med 24-timmarsmätning. Kortvuxenhet behandlas tidigt med tillväxthormon. Vid ovarialsvikt påbörjas pubertetsinduktion med låg dos 17-beta-östradiol omkring 11 till 12 års ålder, följt av långsam dosökning och senare tillägg av progesteron. Fertilitetsrådgivning ska erbjudas tidigt eftersom ovarialreserven kan försvinna snabbt. Graviditet kräver noggrann kardiovaskulär riskbedömning och bör undvikas vid uttalad aortadilatation. Regelbunden screening behövs för bland annat hypotyreos, celiaki, diabetes, leverpåverkan, hörselnedsättning och låg bentäthet.

Bakgrund och epidemiologi

Turners syndrom definieras kliniskt och cytogenetiskt hos en individ med kvinnlig fenotyp, en normal X-kromosom och fullständig eller partiell avsaknad av den andra könskromosomen, tillsammans med minst ett typiskt kliniskt fynd. Ren 45,X utgör omkring 40 till 50 procent av fallen. Övriga har exempelvis 45,X/46,XX-mosaicism, isokromosom Xq, ring-X, deletion av Xp eller Xq eller Y-kromosommaterial [2].

Prevalensen bland levande födda flickor är cirka 1 av 2 000 till 2 500. Prenatalt är 45,X betydligt vanligare, men de flesta berörda graviditeter avslutas genom spontan abort. Graden av mosaicism i perifert blod förutsäger inte säkert fenotypen, eftersom fördelningen mellan olika cellinjer kan variera mellan organ.

Samsjukligheten omfattar framför allt:

• kortvuxenhet
• prematur ovarialinsufficiens
• bikuspid aortaklaff, aortakoarktation och aortopati
• hypertoni och metabol sjukdom
• autoimmun tyreoideasjukdom och celiaki
• hörselnedsättning och återkommande otiter
• njurmissbildningar
• leverpåverkan
• nedsatt benstyrka
• specifika neurokognitiva och psykosociala svårigheter

Kardiovaskulär sjukdom är den viktigaste orsaken till förtida död. I en retrospektiv långtidskohort hade 41 procent medfött hjärtfel, 32 procent bikuspid aortaklaff, 14 procent aortakoarktation och 2 procent aortadissektion. Överlevnaden var lägre än hos matchade kontroller, och dödligheten var ungefär trefaldigt förhöjd [3]. Resultaten från sådana specialistkohorter kan dock överskatta förekomsten av svår sjukdom.

Patofysiologi

Fenotypen beror främst på haploinsufficiens av gener som normalt undgår X-kromosominaktivering. Mest etablerad är haploinsufficiens av SHOX, som bidrar till kortvuxenhet, korta metakarpalben, cubitus valgus och Madelungs deformitet. Ytterligare doskänsliga gener tros påverka kärlvägg, lymfsystem, immunreglering och gonadutveckling [2].

Ovarierna innehåller vanligen könsceller tidigt under fosterlivet, men follikelförlusten accelererar under senare fosterliv och barndom. Följden blir varierande ovarialsvikt, från primär amenorré till spontan pubertet med senare prematur menopaus.

Aortasjukdomen är multifaktoriell. Bikuspid aortaklaff, koarktation och hypertoni ökar den hemodynamiska belastningen, men en primär arteriopati förefaller också förekomma. Dissektion kan därför uppstå vid mindre absoluta aortadiametrar och i yngre ålder än i normalbefolkningen. Aortamåtten måste indexeras till kroppsstorlek eller längd.

Klinisk bild

När diagnosen ska misstänkas

Fenotypen är åldersberoende och kan vara diskret. Diagnosen bör övervägas vid ett eller flera av följande fynd:

Vänstersidigt medfött hjärtfel hos en flicka, särskilt koarktation eller bikuspid aortaklaff, ska föranleda genetisk bedömning för Turners syndrom. Bikuspid aortaklaff förekommer hos cirka 20 till 30 procent och koarktation hos cirka 7 till 18 procent [4].

Tillväxt och pubertet

Längdtillväxten är ofta nedsatt redan prenatalt och avtar successivt under barndomen. Utan behandling blir slutlängden i genomsnitt omkring 20 cm kortare än i den kvinnliga normalbefolkningen [2]. Den pubertala tillväxtspurten uteblir ofta.

Spontan bröstutveckling förekommer hos en minoritet, särskilt vid 45,X/46,XX-mosaicism. Endast omkring 5 till 20 procent får spontan menarke, och ovarialfunktionen kan därefter snabbt avta. Normalt pubertetsförlopp utesluter därför inte diagnosen.

Neurokognition och psykisk hälsa

Den generella intelligensnivån är vanligen normal. Vanliga relativa svårigheter gäller visuospatial förmåga, matematik, exekutiva funktioner, uppmärksamhet, social situationsförståelse och bearbetningshastighet. Språklig förmåga är ofta en relativ styrka. Ring-X kan vara förenad med intellektuell funktionsnedsättning. Psykologisk bedömning ska styras av skolsvårigheter, social problematik, ångest, depression eller misstänkt neuropsykiatriskt tillstånd.

Utredning och diagnostik

Cytogenetisk diagnostik

Förstahandsundersökning är kromosomanalys i perifert blod med räkning av minst 30 metafaser. Detta ger cirka 95 procents sannolikhet att upptäcka en cellinje som utgör minst 10 procent av cellerna. Vid stark klinisk misstanke trots normal blodkaryotyp kan fler metafaser, FISH, kromosomal mikroarray eller analys av annan vävnad övervägas [1].

Mikroarray kan identifiera kopietalsförändringar men visar inte alltid låggradig mosaicism eller strukturella kromosomförändringar lika väl som konventionell karyotypning. Snabbanalys med FISH eller PCR kan användas när ett tidigt svar krävs, men bör följas av fullständig kromosomanalys.

Sök efter Y-kromosommaterial med molekylär metod vid virilisering eller när karyotypen talar för Y-material. Generell molekylär screening av alla med 45,X utan virilisering rekommenderas inte rutinmässigt i den internationella riktlinjen [1].

Låggradig 45,X-mosaicism under 5 procent som upptäcks efter 50 års ålder ska normalt inte ensam diagnosticeras som Turners syndrom. En isolerad deletion distalt om Xq24 ger inte heller den typiska syndrombilden.

Prenatal diagnostik

Ett avvikande NIPT-resultat är ett screeningfynd, inte en diagnos. Falskt positiva resultat kan bero på placentamosaicism eller maternell könskromosomavvikelse. Erbjud genetisk vägledning, detaljerat ultraljud och invasiv diagnostik med korionvillibiopsi eller amniocentes. Vid normal fosterdiagnostik eller om invasiv provtagning avstås kan maternell karyotypning övervägas. Prenatal diagnos ska bekräftas postnatalt med karyotypning i blod [1].

Fetal ekokardiografi ska utföras vid bekräftad eller starkt misstänkt diagnos.

Basal organutredning efter diagnos

flowchart TD
A["Turners syndrom<br>bekräftat"] --> B["Klinisk undersökning<br>och tillväxtdata"]
A --> C["Ekokardiografi, EKG<br>och blodtryck"]
A --> D["Hjärt-MR hos ungdom<br>eller vuxen"]
A --> E["Ultraljud njurar"]
A --> F["TSH, glukos, lipider<br>leverstatus och celiakiprov"]
A --> G["Hörsel och syn"]
A --> H["FSH, LH och AMH<br>utifrån ålder"]
H --> I["Endokrinologisk och<br>fertilitetsmedicinsk plan"]
C --> J["Riskbaserad livslång<br>kardiologisk uppföljning"]
D --> J

Vid ny diagnos bör följande ingå:

• längd, vikt, BMI och pubertetsstadium
• blodtryck i armar och ben, pulsar och hjärtauskultation
• ekokardiografi och vilo-EKG
• hjärt-MR hos ungdomar och vuxna, helst inom 12 månader
• ultraljud av njurar och urinvägar
• hörselbedömning och otoskopi
• ögonundersökning, särskilt hos små barn
• TSH och fritt T4
• blodstatus, kreatinin och leverstatus
• fasteglukos eller HbA1c, samt lipidprofil utifrån ålder
• IgA-antikroppar mot transglutaminas och total-IgA
• FSH, LH, östradiol och AMH när pubertet eller fertilitet ska bedömas
• 25-OH-vitamin D och senare bentäthetsmätning enligt ålder och risk

Njuravvikelser förekommer hos ungefär en tredjedel eller fler, framför allt hästskonjure, dubbla samlingssystem och lägesavvikelser [2]. Normal njurfunktion utesluter inte anatomisk avvikelse.

Differentialdiagnoser

Behandling

Handläggningen bör samordnas av barnendokrinolog under uppväxten och därefter av vuxenendokrinolog eller annan läkare med särskild erfarenhet av Turners syndrom. Kardiologi, klinisk genetik, gynekologi, reproduktionsmedicin, öronläkare och psykolog kopplas in efter behov.

Tillväxthormon

Tillväxthormon bör erbjudas tidigt vid avtagande tillväxthastighet, kortvuxenhet eller tydlig risk för kort slutlängd. Behandling kan påbörjas från cirka 2 års ålder och behöver inte föregås av påvisad tillväxthormonbrist [1].

Startdos är som regel 45 till 50 mikrogram/kg dagligen subkutant. Vid otillräckligt svar kan dosen ökas till högst 68 mikrogram/kg dagligen. Behandlingen förbättrar slutlängden, särskilt när den startas tidigt och används konsekvent under de prepubertala åren [5].

Mät längd minst var sjätte månad och IGF-1 minst årligen. Beakta följsamhet, injektionsteknik, tyreoideafunktion och celiaki vid otillräckligt svar. Dosen kan behöva minskas vid kvarstående förhöjt IGF-1. Avsluta när längdtillväxten är under 2 cm per år, skelettåldern är minst 14 år eller epifyserna är slutna.

Pubertetsinduktion och hormonell substitution

FSH, LH och AMH mäts lämpligen vid 8 till 9 års ålder och därefter årligen till cirka 11 till 12 års ålder. Vid förhöjt FSH i minst två prov och utebliven spontan pubertet påbörjas lågdos 17-beta-östradiol omkring 11 till 12 års ålder [1].

Transdermalt östradiol föredras eftersom det ger fysiologisk tillförsel utan första passage genom levern. Oral 17-beta-östradiol är ett alternativ. Dosen höjs gradvis under 2 till 4 år med ledning av bröstutveckling, tillväxt, livmoderstorlek, blödningsmönster och serumöstradiol. Ett rimligt mål vid full vuxendos är ett östradiol på cirka 350 till 500 pmol/L, men provet måste tolkas i relation till preparat och tidpunkt.

Progesteron läggs till vid genombrottsblödning eller efter ungefär 18 till 24 månaders östrogenbehandling, när livmodern och endometriet har östrogenstimulerats. Mikroniserat progesteron 200 mg dagligen under 10 till 12 dagar per månad är förstahandsalternativ enligt den internationella riktlinjen. Behandlingen fortsätter minst till normal menopausålder, vanligen 50 till 55 år [1,6].

Tillgängliga preparat och möjligheten att dela transdermala plåster varierar. Dosering hos barn bör därför ordineras och följas av barnendokrinolog med kännedom om aktuella svenska produkter.

Fertilitet

Fertilitetsfrågan ska tas upp tidigt och återkommande. Spontan graviditet förekommer hos omkring 1 till 3 procent med ren 45,X och betydligt oftare vid 45,X/46,XX-mosaicism. Spontan menarke, mätbart AMH och en 46,XX-cellinje talar för större sannolikhet till kvarvarande ovarialreserv, men inget enskilt test förutsäger fertiliteten säkert [7].

Remittera tidigt till reproduktionsmedicinsk enhet om AMH är mätbart, spontan pubertet förekommer eller familjen önskar rådgivning. Oocytfrysning efter hormonstimulering är den huvudsakliga etablerade metoden hos postmenarkala patienter som kan förstå och genomgå behandlingen. I publicerade fall har medianen varit omkring fem frysta oocyter per stimuleringscykel, vilket innebär osäker chans till framtida levande födsel. Kryopreservation av ovarialvävnad hos prepubertala flickor är experimentell och bör endast göras inom godkänt forskningsprotokoll eller efter särskild etisk bedömning [7].

Äggdonation kan möjliggöra graviditet vid ovarialsvikt, men den kardiovaskulära risken avgör om graviditet är medicinskt försvarbar.

Kardiovaskulär behandling och graviditetsbedömning

Alla behöver livslång uppföljning. Om den initiala undersökningen är helt normal görs ekokardiografi under senare barndom, vid avslutad tillväxt eller övergång till vuxenvård och därefter minst vart femte till tionde år. Tätare bilddiagnostik krävs vid bikuspid aortaklaff, koarktation, hypertoni eller aortadilatation [1].

Hos personer över 15 år används bland annat:

• AHI, aortadiameter i mm dividerad med längd i meter
• ASI, aortadiameter i cm dividerad med kroppsyta i m²
• Turner-specifikt Z-värde

Aortadilatation anses föreligga vid ungefär AHI minst 20 mm/m, ASI över 2,0 cm/m² eller Z-värde över 2,5. Betablockerare, angiotensinreceptorblockerare eller båda rekommenderas vid samtidig hypertoni och dilaterad aorta. Behandling kan övervägas även vid normalt blodtryck om aortan är dilaterad. Hypertoni utan aortadilatation behandlas enligt vanliga riktlinjer.

Kardiovaskulär kirurgisk konferens bör övervägas vid AHI över 23 mm/m, ASI över 2,3 cm/m² eller Z-värde över 3,5 tillsammans med ytterligare riskfaktor. Riskfaktorer är bikuspid aortaklaff, koarktation, hypertoni eller diametertillväxt över 3 mm per år. AHI över 25 mm/m, ASI över 2,5 cm/m² eller Z-värde över 4 motiverar bedömning för elektiv kirurgi även utan ytterligare riskfaktor [1].

Inför graviditet eller assisterad befruktning ska hjärt-MR eller EKG-styrd CT vara utförd inom två år, ofta närmare graviditeten. Graviditet bör undvikas vid uttalad aortadilatation, särskilt tillsammans med andra riskfaktorer. Under graviditet eftersträvas blodtryck under 130/80 mmHg. Lågriskpatienter undersöks med ekokardiografi omkring graviditetsvecka 20. Vid aortadilatation eller annan riskfaktor görs ekokardiografi minst var tolfte vecka. Risken kvarstår postpartum [1].

Y-kromosommaterial

Y-kromosommaterial medför risk för gonadoblastom. I en multicenterkohort påvisades gonadoblastom hos 19 procent och dysgerminom hos 3 procent. Normalt ultraljud uteslöt inte tumör [8]. Profylaktisk gonadektomi rekommenderas vanligen, men tidpunkt och konsekvenser för hormonfunktion och eventuell fertilitet ska diskuteras multidisciplinärt. Beslutet bör individualiseras och innefatta patientens delaktighet.

Uppföljning och prognos

Strukturerad livslång uppföljning

Autoimmun tyreoideasjukdom är den vanligaste autoimmuna manifestationen. En metaanalys uppskattade prevalensen till cirka 22 procent. Även typ 1-diabetes, celiaki och alopecia areata är vanligare än i befolkningen [9]. Celiaki förekommer hos omkring 4,5 procent, vilket motiverar regelbunden screening även utan tydliga gastrointestinala symtom [10].

Hörselproblem förändras med åldern. Ledningshinder till följd av recidiverande mediaotit dominerar under barndomen, medan sensorineural hörselnedsättning blir vanligare senare. En systematisk översikt fann hörselnedsättning hos 36 till 84 procent och återkommande mediaotit hos 24 till 48 procent [11]. Otit och kolesteatom ska behandlas aktivt och hörapparat erbjudas utan onödig fördröjning.

Frakturrisken är omkring 1,4 till 2,2 gånger högre än hos jämnåriga och ökar med åldern. Östrogenbrist, förändrad bengeometri, D-vitaminbrist, samsjuklighet och fallrisk bidrar [12]. DXA kan underskatta bentätheten eftersom kort kroppslängd och små ben påverkar areell bentäthet. Resultatet bör därför tolkas med hänsyn till längd och benstorlek. Adekvat östrogensubstitution, belastande fysisk aktivitet, rökstopp samt tillräckligt intag av kalcium och D-vitamin är centralt.

Hypertoni är vanligt redan hos barn. En metaanalys fann en prevalens på 16 procent, och 21 procent när 24-timmarsmätning användes [13]. Normalt mottagningsblodtryck utesluter därför inte maskerad hypertoni.

Leverenzymstegring är ofta asymtomatisk och kan bero på metabol fettlever, autoimmun sjukdom, läkemedel eller syndromassocierade kärl- och gallvägsförändringar. Östrogenbehandling ska inte rutinmässigt sättas ut vid lätt leverenzymstegring. Persisterande avvikelse utreds med sedvanlig leverutredning och vid behov ultraljud, elastografi och hepatologbedömning.

Övergången från barnsjukvård till vuxenvård ska planeras under tidig adolescens. Patienten behöver successivt kunskap om diagnosen, läkemedlen, fertiliteten, graviditetsriskerna och symtom på aortadissektion. Plötslig svår smärta i bröst, rygg, nacke, skuldra eller flank ska föranleda akut bedömning.

Prognosen påverkas främst av upptäckt och behandling av kardiovaskulär sjukdom, hypertoni och metabol samsjuklighet. Tidig diagnos förbättrar möjligheten till längdbehandling, fysiologisk pubertetsinduktion och fertilitetsrådgivning. Med strukturerad livslång uppföljning kan de flesta leva ett självständigt liv med god livskvalitet, även om den publicerade evidensen för många exakta kontrollintervall fortfarande huvudsakligen bygger på expertkonsensus [1,14].

Källor

1. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S m.fl. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. European Journal of Endocrinology 2024. PMID: 38748847
2. Yoon SH, Kim GY, Choi GT m.fl. Organ Abnormalities Caused by Turner Syndrome. Cells 2023. PMID: 37408200
3. Fuchs MM, Attenhofer Jost C, Babovic-Vuksanovic D m.fl. Long-Term Outcomes in Patients With Turner Syndrome: A 68-Year Follow-Up. Journal of the American Heart Association 2019. PMID: 31131660
4. Donadille B, Christin-Maitre S. Heart and Turner syndrome. Annales d'Endocrinologie 2021. PMID: 33307001
5. Aversa T, Li Pomi A, Pepe G m.fl. Growth Hormone Treatment to Final Height in Turner Syndrome: Systematic Review. Clinical Therapeutics 2024. PMID: 38151406
6. ESHRE, ASRM, CREWHIRL and IMS Guideline Group on POI, Panay N, Anderson RA m.fl. Evidence-based guideline: Premature Ovarian Insufficiency. Fertility and Sterility 2025. PMID: 39652037
7. van der Coelen S, van der Velden J, Nadesapillai S m.fl. Navigating fertility dilemmas across the lifespan in girls with Turner syndrome, a scoping review. Human Reproduction Update 2024. PMID: 38452347
8. Dabrowski E, Johnson EK, Patel V m.fl. Turner Syndrome with Y Chromosome: Spontaneous Thelarche, Menarche, and Risk of Malignancy. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 2020. PMID: 31465855
9. Hwang S, Park Y, Moon H m.fl. Global prevalence of autoimmune diseases in Turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Annals of Medicine 2025. PMID: 41243107
10. Al-Bluwi GSM, AlNababteh AH, Östlundh L m.fl. Prevalence of Celiac Disease in Patients With Turner Syndrome: Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Medicine 2021. PMID: 34222285
11. Geerardyn A, Willaert A, Decallonne B m.fl. Prevalence of Otological Disease in Turner Syndrome: A Systematic Review. Otology & Neurotology 2021. PMID: 33625195
12. Ikegawa K, Hasegawa Y. Fracture risk, underlying pathophysiology, and bone quality assessment in patients with Turner syndrome. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 36325455
13. McCarrison S, Carr A, Wong SC m.fl. The prevalence of hypertension in paediatric Turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Journal of Human Hypertension 2023. PMID: 36471031
14. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS m.fl. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. European Journal of Endocrinology 2017. PMID: 28705803