Venös tromboembolism under graviditet: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Venös tromboembolism, VTE, omfattar djup ventrombos och lungemboli. Graviditet ökar risken genom hyperkoagulabilitet, venös stas och kärlskada, och risken är som högst under de första 3 till 6 veckorna efter förlossningen. Misstänkt VTE ska utredas skyndsamt med objektiv diagnostik eftersom kliniska symtom överlappar normal graviditetsfysiologi och obehandlad lungemboli kan vara dödlig.

Vid misstänkt djup ventrombos är förstahandsundersökningen kompressionsultraljud, inklusive bedömning av iliacaområdet vid proximal symtombild. Vid negativ initial undersökning men kvarstående klinisk misstanke bör ultraljudet upprepas under den följande veckan eller kompletteras med magnetresonansvenografi. Vid misstänkt lungemboli kan graviditetsanpassad YEARS-algoritm, med kliniska kriterier och D-dimer, undvika thoraxavbildning hos en betydande andel patienter. När avbildning krävs är både DT-pulmonalisangiografi och lungskintigrafi diagnostiskt användbara. Stråldoserna ligger långt under nivåer för deterministisk fosterskada.

Viktjusterat lågmolekylärt heparin, LMWH, är förstahandsbehandling under graviditeten. Behandlingen fortsätter vanligen resten av graviditeten och minst 6 veckor efter förlossningen, med en sammanlagd behandlingstid på minst 3 månader. Förlossningen ska planeras multidisciplinärt med hänsyn till tidpunkten för senaste LMWH-dos och möjligheten till neuraxial anestesi. Hemodynamiskt instabil lungemboli kräver akut multidisciplinär behandling, där systemisk trombolys kan vara livräddande.

Bakgrund och epidemiologi

Graviditetsrelaterad VTE drabbar ungefär 1 till 2 kvinnor per 1 000 graviditeter. Tillståndet är ovanligt i absoluta tal men utgör en viktig orsak till maternell sjuklighet och död. Djup ventrombos kan ge bestående posttrombotiskt syndrom, medan lungemboli står för den huvudsakliga akuta mortaliteten [1].

I en svensk registerstudie av 3 449 885 förlossningar under perioden 1987 till 2019 inträffade 5 202 förstagångsepisoder av graviditetsrelaterad VTE. Incidensen var 150,8 per 100 000 förlossningar, varav 101,5 per 100 000 utgjordes av djup ventrombos och 49,3 per 100 000 av lungemboli. Totalt registrerades 18 dödliga lungembolier [2].

Risken för VTE är ungefär 5 till 10 gånger högre under graviditeten än hos jämnåriga icke-gravida kvinnor. Den dagliga risken är högst postpartum, särskilt under de första 3 till 6 veckorna, då den har uppskattats vara 15 till 35 gånger högre än hos icke-gravida. En mindre riskökning kan kvarstå upp till 12 veckor efter förlossningen [3].

VTE kan inträffa under samtliga trimestrar. Djup ventrombos är relativt vanlig antepartum, medan en större andel lungembolier inträffar i anslutning till förlossningen eller postpartum. Viktiga riskfaktorer är:

• tidigare VTE, särskilt oprovocerad, graviditetsrelaterad eller östrogenrelaterad VTE
• känd trombofili eller antifosfolipidsyndrom
• hereditet för VTE
• obesitas
• hög maternell ålder
• immobilisering, sjukhusvård eller kirurgi
• kejsarsnitt, särskilt akut kejsarsnitt
• preeklampsi
• flerbörd
• assisterad befruktning, särskilt vid ovarialt hyperstimuleringssyndrom
• postpartumblödning och transfusion
• systemisk infektion
• inflammatorisk sjukdom, malignitet eller betydande hjärt-lungsjukdom.

Riskfaktorerna samverkar, och kombinationer kan ge en större riskökning än varje faktor för sig. Tidigare djup ventrombos, trombofili, hjärtsjukdom, antifosfolipidsyndrom och allvarlig puerperal infektion har i populationsstudier varit särskilt starkt associerade med VTE [4,5].

Patofysiologi

Graviditetsrelaterad VTE illustrerar Virchows triad:

• Hyperkoagulabilitet: koncentrationerna av flera koagulationsfaktorer ökar, medan fibrinolysen minskar och protein S-aktiviteten sjunker.
• Venös stas: progesteronmedierad venös dilatation och kompression av vena cava och bäckenvenerna minskar det venösa återflödet från benen.
• Kärlskada: förlossning, kejsarsnitt och obstetriska ingrepp kan orsaka endotelskada.

Den anatomiska fördelningen skiljer sig delvis från den hos icke-gravida. Graviditetsrelaterad djup ventrombos är oftare vänstersidig och proximalt belägen i femoral-, iliaca- eller bäckenvener. Detta har praktisk betydelse eftersom ett rutinmässigt ultraljud begränsat till femoral- och popliteavener kan missa isolerad iliacatrombos. I en prospektiv diagnostisk studie var 65 procent av diagnostiserade tromboser isolerat iliofemorala och 12 procent isolerade till iliacavenerna [6].

Klinisk bild

Djup ventrombos

Typiska symtom är:

• nytillkommen ensidig bensvullnad
• smärta eller tyngdkänsla i benet
• ömhet längs de djupa venerna
• värmeökning och ibland rodnad
• ökad vad- eller låromkrets.

Fysiologiska graviditetsödem är vanligen bilaterala och symmetriska, men detta är inte tillräckligt för att utesluta trombos.

Proximal bäcken- eller iliacatrombos kan ge svullnad av hela benet, ljumsksmärta, smärta i flank, rygg eller nedre delen av buken och ibland diskreta fynd i underbenet. Uttalad svullnad, cyanos, svår smärta eller cirkulatorisk påverkan i extremiteten väcker misstanke om phlegmasia och kräver akut kärlmedicinsk bedömning.

Lungemboli

Vanliga symtom och fynd är:

• akut eller nytillkommen dyspné
• pleuritisk bröstsmärta
• takypné
• takykardi
• hosta eller hemoptys
• hypoxemi
• presynkope eller synkope
• tecken till samtidig djup ventrombos.

Dyspné, lätt takykardi och perifera ödem är vanliga även vid normal graviditet. Frånvaro av hypoxemi, pleuritisk smärta eller takykardi utesluter därför inte lungemboli.

Hypotension, synkope, medvetandepåverkan, cyanos, stigande laktat, uttalad hypoxemi eller tecken till högerkammarsvikt talar för högrisklungemboli. Dessa patienter ska handläggas omedelbart enligt principerna för ABCDE, med parallell diagnostik och behandling.

Utredning och diagnostik

Initial bedömning

Dokumentera:

• graviditetsvecka och beräknad tidpunkt för förlossning
• symtomdebut och progress
• tidigare VTE och aktuell trombosprofylax
• hereditet och känd trombofili
• immobilisering, operation, infektion eller blödning
• blodtryck, puls, andningsfrekvens, saturation och temperatur
• tecken till djup ventrombos och högerkammarpåverkan.

Vid sannolik VTE och förväntad fördröjning av diagnostiken bör terapeutisk LMWH påbörjas i väntan på undersökning, förutsatt att det inte finns en betydande blödningsrisk eller nära förestående förlossning. Ta blodstatus inklusive trombocyter, kreatinin, leverstatus, protrombinkomplex och APTT före behandling när detta kan göras utan att fördröja akut handläggning. Normala koagulationsprover utesluter inte VTE.

Misstänkt djup ventrombos

Kompressionsultraljud är förstahandsundersökning. Undersökningen bör omfatta femoral- och popliteavener samt, vid proximal symtombild, flödesbedömning i iliacavenerna.

Ett positivt ultraljud bekräftar diagnosen och behandling kan inledas utan ytterligare avbildning. Vid negativ undersökning avgör den kvarstående kliniska misstanken den fortsatta handläggningen:

• Vid låg klinisk misstanke och tillfredsställande visualisering kan behandling vanligen avstås.
• Vid hög klinisk misstanke bör ultraljud upprepas vid två tillfällen under de följande 7 dagarna.
• Vid misstanke om isolerad iliaca- eller bäckentrombos bör riktad dopplerundersökning eller magnetresonansvenografi övervägas.

I en prospektiv studie gav negativt seriellt kompressionsultraljud med iliacaavbildning ett negativt prediktivt värde på 99,5 procent. VTE under uppföljningen inträffade hos 0,49 procent [6].

D-dimer rekommenderas inte som ensam metod för att utesluta djup ventrombos under graviditet eftersom nivån ökar fysiologiskt och en specifikt validerad graviditetsalgoritm för denna situation saknas.

Misstänkt lungemboli

Hemodynamisk stabilitet ska bedömas först. Vid chock eller bestående hypotension ska akut ekokardiografi eller omedelbart tillgänglig DT-pulmonalisangiografi användas utan att en fullständig elektiv algoritm fördröjer behandling.

Hos hemodynamiskt stabila patienter kan graviditetsanpassad YEARS användas. De tre kriterierna är:

1. kliniska tecken på djup ventrombos
2. hemoptys
3. lungemboli bedöms vara den mest sannolika diagnosen.

Lungemboli kan uteslutas:

• om inget YEARS-kriterium föreligger och D-dimer är mindre än 1 000 ng/ml
• om minst ett YEARS-kriterium föreligger och D-dimer är mindre än 500 ng/ml.

Gränserna avser den analys och enhet som användes i valideringsstudien. Laboratoriets rapporteringsenhet och om resultatet anges som fibrinogenekvivalenta enheter måste kontrolleras innan algoritmen tillämpas.

Patienter med symtom på djup ventrombos undersöks först med kompressionsultraljud. Påvisad proximal djup ventrombos bekräftar VTE och gör thoraxavbildning onödig om resultatet inte skulle ändra den akuta handläggningen.

I den prospektiva ARTEMIS-studien med 498 inkluderade kvinnor kunde DT-pulmonalisangiografi undvikas hos 39 procent. Under 3 månaders uppföljning diagnostiserades en djup ventrombos, motsvarande 0,21 procent, och ingen lungemboli bland dem där lungemboli initialt hade uteslutits [7]. En senare metaanalys av individuella patientdata fann en diagnostisk felandel på 0,37 till 1,4 procent för strategier baserade på klinisk sannolikhet, D-dimer och selektiv avbildning [8].

flowchart TD
A["Misstänkt lungemboli<br>under graviditet"] --> B["Bedöm cirkulation<br>och andning"]
B -->|"Instabil"| C["Akut ekokardiografi eller DT<br>starta akut behandling"]
B -->|"Stabil"| D["Bedöm tre<br>YEARS-kriterier"]
D --> E["Symtom på<br>djup ventrombos"]
E -->|"Ja"| F["Kompressionsultraljud"]
F -->|"Trombos"| G["VTE bekräftad<br>behandla"]
F -->|"Ingen trombos"| H["Tolka D-dimer enligt<br>antal YEARS-kriterier"]
E -->|"Nej"| H
H -->|"Under gränsvärdet"| I["Lungemboli utesluten"]
H -->|"Över gränsvärdet"| J["Thoraxröntgen och<br>definitiv avbildning"]
J --> K["DT-pulmonalisangiografi<br>eller lungskintigrafi"]
K -->|"Positiv"| G
K -->|"Negativ"| I

En annan prospektivt validerad strategi använde klinisk sannolikhetsbedömning, konventionell D-dimer, bilateralt kompressionsultraljud och därefter DT-pulmonalisangiografi. Bland obehandlade kvinnor där lungemboli uteslutits inträffade ingen symtomatisk VTE under 3 månaders uppföljning [9].

Val av thoraxavbildning

Thoraxröntgen kan identifiera alternativa diagnoser och vägleda valet mellan lungskintigrafi och DT-pulmonalisangiografi. En normal thoraxröntgen ökar sannolikheten för en diagnostisk perfusionsundersökning. Vid avvikande thoraxröntgen, känd lungsjukdom eller behov av att identifiera annan thorakal patologi är DT-pulmonalisangiografi ofta mest informativ.

En systematisk översikt fann jämförbar diagnostisk säkerhet för DT-pulmonalisangiografi och lungskintigrafi. Andelen icke-diagnostiska undersökningar var 12 respektive 14 procent. Rapporterade fosterdoser var cirka 0,002 till 0,51 mGy för DT-pulmonalisangiografi och 0,2 till 0,7 mGy för lungskintigrafi, klart under den etablerade nivån 100 mGy för deterministisk fosterskada [10]. Utredning ska därför inte avstås på grund av strålningsrädsla när lungemboli inte kan uteslutas kliniskt.

Differentialdiagnoser

Ytlig ventrombos ska inte betraktas som helt godartad. Vid utbredd trombos, närhet till djupa vensystemet eller samtidig klinisk misstanke ska ultraljud göras för att utesluta djup utbredning.

Behandling

Antikoagulation

LMWH är förstahandsbehandling eftersom det inte passerar placenta och har lägre risk för heparininducerad trombocytopeni och osteoporos än ofraktionerat heparin, UFH [1,3]. Behandlingen ges viktjusterat. En eller två doser per dygn kan användas, men tvådosregim föredras ofta initialt vid omfattande trombos, lungemboli eller sent i graviditeten.

Doseringen utgår vanligen från aktuell vikt vid behandlingsstart. Viktförändringar under graviditeten kan motivera förnyad dosbedömning. Rutinmässig anti-Xa-monitorering rekommenderas inte eftersom terapeutiska mål under graviditet är ofullständigt validerade och nyttan av dosjustering inte är visad [1,3]. Monitorering kan övervägas vid:

• uttalad obesitas eller mycket låg kroppsvikt
• betydande njurfunktionsnedsättning
• återkommande VTE trots behandling
• särskilt hög blödningsrisk
• osäker absorption eller följsamhet.

LMWH elimineras huvudsakligen renalt. Vid eGFR under 30 ml/min bör UFH i regel användas eller behandlingen individualiseras tillsammans med koagulationsspecialist.

Metaanalys av 981 gravida kvinnor med akut VTE visade en uppskattad recidivrisk på 1,97 procent under graviditeten. Risken för större blödning var 1,41 procent antepartum och 1,90 procent under de första 24 timmarna efter förlossningen, men underlaget utgjordes huvudsakligen av observationsstudier [11].

Trombocytkontroll behövs före behandlingsstart. Risken för heparininducerad trombocytopeni är mycket låg hos patienter som enbart exponeras för LMWH, och rutinmässigt upprepade trombocytkontroller är vanligen inte nödvändiga utan tidigare UFH-exponering eller klinisk misstanke [3].

Läkemedel som normalt ska undvikas

Vitamin K-antagonister passerar placenta och kan orsaka embryopati, fosterdöd och fetal blödning. De ska därför normalt inte användas för VTE-behandling under graviditeten. Direkta orala antikoagulantia passerar sannolikt placenta och saknar tillräckliga säkerhetsdata. De ska inte användas under graviditet [3].

Fondaparinux eller danaparoid kan övervägas vid heparininducerad trombocytopeni eller svår allergi mot hepariner, men behandlingen ska skötas i samråd med koagulationsspecialist.

Öppen eller inneliggande vård

Inläggning rekommenderas vid:

• lungemboli med cirkulatorisk eller respiratorisk påverkan
• omfattande proximal djup ventrombos
• hög blödningsrisk
• betydande samsjuklighet
• svår smärta eller hotad extremitet
• VTE nära förlossningen
• otillräckligt socialt stöd eller osäker möjlighet till uppföljning.

Poliklinisk behandling kan övervägas vid okomplicerad djup ventrombos och hos noggrant utvalda, hemodynamiskt stabila patienter med låg risk, god följsamhet och snabb tillgång till återbedömning [1].

Högrisklungemboli

Vid lungemboli med chock eller bestående hypotension ska ett multidisciplinärt team med intensivvård, obstetrik, kardiologi eller lungmedicin, koagulation och interventionell kompetens aktiveras. Ge syrgas, försiktigt cirkulationsstöd och UFH när omedelbar reperfusionsbehandling kan bli aktuell.

Systemisk trombolys ska reserveras för livshotande cirkulatorisk svikt. Graviditet är en relativ, inte absolut, kontraindikation när moderns liv är hotat. I en litteraturöversikt av 141 gravida kvinnor som fått trombolys för allvarliga trombotiska tillstånd rapporterades större blödning hos 8,5 procent och maternell död hos 2,8 procent. Materialet var selekterat och saknade randomiserade studier [12].

Kateterburen behandling eller kirurgisk embolektomi kan övervägas när trombolys är kontraindicerad eller har misslyckats, beroende på lokala resurser. Samma princip gäller vid extremitetshotande iliofemoral trombos.

Vena cava-filter

Tillfälligt vena cava-filter kan övervägas vid akut proximal VTE när terapeutisk antikoagulation är absolut kontraindicerad eller vid objektivt verifierat recidiv trots adekvat behandling. Evidensen under graviditet är begränsad. Filter kan trombotisera, perforera vena cava, migrera eller inte kunna avlägsnas [13]. I en sammanställning av 43 gravida kvinnor misslyckades avlägsnandet i 26 procent av fallen [14]. Indikationen ska därför vara restriktiv och beslutet multidisciplinärt.

Förlossningsplanering

Planen ska dokumenteras av obstetriker, anestesiolog och ansvarig för antikoagulation. Hänsyn tas till VTE-typ, tid sedan diagnos, blödningsrisk, obstetriska faktorer och patientens önskemål.

Vid terapeutisk LMWH krävs vanligen minst 24 timmar mellan senaste dos och neuraxial punktion eller kateterläggning. Vid profylaktisk lågdosbehandling används ofta minst 12 timmar. Kateterborttagning och återinsättning av LMWH ska också följa anestesiologiska säkerhetsintervall. Lokala anestesiriktlinjer gäller.

Vid planerad induktion eller kejsarsnitt sätts terapeutisk LMWH vanligen ut minst 24 timmar före ingreppet. Vid spontant värkarbete ska patienten avstå från ytterligare dos och omedelbart kontakta förlossningen. I Highlow-studien var patienter med profylaktisk lågdos-LMWH oftare tidsmässigt kvalificerade för neuraxial anestesi än patienter med intermediär dos [15].

Vid mycket nyligen inträffad VTE, särskilt inom 2 till 4 veckor före förväntad förlossning, kan planerad förlossning och övergång till intravenöst UFH övervägas. UFH kan avbrytas närmare ingreppet och reverseras med protamin vid behov.

Antikoagulation återinsätts postpartum när hemostasen är säker. Tidpunkten individualiseras efter förlossningssätt, blödning, neuraxial kateter och trombosrisk. Mekanisk profylax används under behandlingsuppehåll när det är lämpligt.

Uppföljning och prognos

Behandlingstid

Antikoagulation ska fortsätta genom återstoden av graviditeten och minst 6 veckor postpartum. Den sammanlagda behandlingstiden ska vara minst 3 månader [16]. En VTE sent i graviditeten innebär därför ofta behandling längre än 6 veckor postpartum för att uppnå minimitiden. Längre behandling kan behövas vid kvarstående riskfaktor, återkommande VTE eller annan etablerad indikation för långtidsbehandling.

Under amning kan LMWH, UFH och warfarin användas. De ger inte någon kliniskt relevant antikoagulerande effekt hos det ammade barnet. Direkta orala antikoagulantia bör inte användas under amning på grund av otillräckliga säkerhetsdata [1,3].

Klinisk uppföljning

Följ upp:

• regress av dyspné, bröstsmärta och bensvullnad
• blödning, anemi och injektionsrelaterade besvär
• följsamhet och korrekt injektionsteknik
• njurfunktion vid känd eller misstänkt njursjukdom
• förlossningsplan och anestesibedömning
• behov av fortsatt antikoagulation efter avslutad puerperalperiod.

Rutinmässig kontroll med DT eller ultraljud behövs inte vid förväntad klinisk förbättring. Förnyad avbildning är indicerad vid nytillkomna eller progredierande symtom, misstänkt recidiv eller utebliven förbättring där resultatet kan ändra behandlingen.

Kvarstående bensvullnad, tyngdkänsla, smärta, venös claudicatio eller hudförändringar kan tala för posttrombotiskt syndrom. Kompressionsstrumpor kan prövas för symtomlindring, men rutinmässig användning har inte säkert visats förebygga syndromet.

Efter lungemboli bör kvarstående dyspné efter cirka 3 månader föranleda strukturerad bedömning av bland annat anemi, astma, hjärtsjukdom, dekonditionering och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension.

Utredning efter avslutad graviditet

Ärftlig trombofiliutredning ska inte beställas rutinmässigt i akutskedet. Resultaten påverkas av graviditet, akut trombos och antikoagulation, särskilt analyser av protein S, protein C och antitrombin. Utredning övervägs efter graviditeten om resultatet kan påverka framtida behandling, graviditetsprofylax eller rådgivning till familjen.

Inför framtida graviditeter ska kvinnan erbjudas prekonceptionell bedömning. De flesta kvinnor med tidigare oprovocerad, graviditetsrelaterad eller östrogenrelaterad VTE bör få LMWH-profylax under en ny graviditet och postpartum. Vid en enstaka VTE utlöst av en övergående icke-hormonell riskfaktor kan antepartumprofylax ibland avstås, men postpartumprofylax rekommenderas ofta. Bedömningen ska individualiseras och följa aktuella svenska regionala eller nationella vårdprogram, eftersom profylaxgränser och doskategorier varierar mellan internationella riktlinjer.

Källor

1. Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S m.fl. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances 2018. PMID: 30482767
2. Philipson J, Thunström E, Svanvik T m.fl. Incidence and time trends of pregnancy-related first-time venous thromboembolism: a 33-year Swedish birth registry study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 40234144
3. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M m.fl. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780741
4. Liu S, Rouleau J, Joseph KS m.fl. Epidemiology of pregnancy-associated venous thromboembolism: a population-based study in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 2009. PMID: 19761634
5. Kevane B, Donnelly J, D'Alton M m.fl. Risk factors for pregnancy-associated venous thromboembolism: a review. Journal of Perinatal Medicine 2014. PMID: 24334422
6. Chan WS, Spencer FA, Lee AY m.fl. Safety of withholding anticoagulation in pregnant women with suspected deep vein thrombosis following negative serial compression ultrasound and iliac vein imaging. CMAJ 2013. PMID: 23318405
7. van der Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM m.fl. Pregnancy-Adapted YEARS Algorithm for Diagnosis of Suspected Pulmonary Embolism. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 30893534
8. Stals MAM, Moumneh T, Ní Ainle F m.fl. Noninvasive diagnostic work-up for suspected acute pulmonary embolism during pregnancy: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2023. PMID: 36696189
9. Righini M, Robert-Ebadi H, Elias A m.fl. Diagnosis of Pulmonary Embolism During Pregnancy: A Multicenter Prospective Management Outcome Study. Annals of Internal Medicine 2018. PMID: 30357273
10. Tromeur C, van der Pol LM, Le Roux PY m.fl. Computed tomography pulmonary angiography versus ventilation-perfusion lung scanning for diagnosing pulmonary embolism during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2019. PMID: 30115658
11. Romualdi E, Dentali F, Rancan E m.fl. Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013. PMID: 23205953
12. Sousa Gomes M, Guimarães M, Montenegro N. Thrombolysis in pregnancy: a literature review. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2019. PMID: 29378443
13. Harris SA, Velineni R, Davies AH. Inferior Vena Cava Filters in Pregnancy: A Systematic Review. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2016. PMID: 26746328
14. Crosby DA, Ryan K, McEniff N m.fl. Retrievable Inferior vena cava filters in pregnancy: Risk versus benefit? European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2018. PMID: 29331855
15. Bistervels IM, Wiegers HMG, Áinle FN m.fl. Onset of labor and use of analgesia in women using thromboprophylaxis with 2 doses of low-molecular-weight heparin: insights from the Highlow study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2023. PMID: 36695396
16. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S m.fl. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. Chest 2012. PMID: 22315276