Trombofiliutredning vid venös tromboembolism: indikationer och tolkning

Sammanfattning

Trombofiliutredning efter venös tromboembolism (VTE) ska inte beställas rutinmässigt. Den centrala frågan är inte om sannolikheten för ett positivt prov är hög, utan om resultatet kommer att ändra ett konkret beslut om antikoagulationsbehandling, val av antikoagulantium, trombosprofylax vid framtida risksituationer eller rådgivning till en förstagradssläkting. VTE är multifaktoriell, och om händelsen var provocerad eller oprovocerad väger vanligen tyngre för recidivrisken än vanliga ärftliga trombofilier [1].

Efter VTE provocerad av större kirurgi bör ärftlig trombofili normalt inte utredas. Efter oprovocerad VTE bör frånvaro av trombofili inte användas som argument för att avsluta antikoagulation. Heterozygot faktor V Leiden eller protrombinvarianten G20210A påverkar sällan behandlingstiden. Antifosfolipidantikroppar bör däremot övervägas vid oprovocerad VTE, VTE efter en mindre övergående riskfaktor och trombos på ovanlig plats, eftersom diagnosen antifosfolipidsyndrom (APS) kan påverka både behandlingstid och val av antikoagulantium. Selektiv utredning av antitrombin-, protein C- eller protein S-brist kan vara motiverad hos yngre patienter med oprovocerad eller svagt provocerad VTE och tydlig familjeanamnes, särskilt om resultatet får konsekvenser för patienten eller släktingar [2,3].

Provtagning under akut trombos eller pågående antikoagulationsbehandling ger stor risk för felaktiga resultat. DNA-analyser för faktor V Leiden och protrombin G20210A samt immunologiska analyser av antikardiolipin- och anti-beta-2-glykoprotein I-antikroppar påverkas inte direkt av antikoagulantia. Funktionella analyser av antitrombin, protein C, protein S och lupusantikoagulans är däremot känsliga för akut sjukdom, graviditet och antikoagulantia. Utredningen bör därför planeras i samråd med koagulationslaboratorium och vanligen genomföras först efter minst tre månaders behandling. Ett avvikande funktionellt resultat ska inte betraktas som ärftlig brist förrän förvärvade orsaker har uteslutits och fyndet har bekräftats.

flowchart TD
A["Objektivt verifierad VTE"] --> B["Klassificera händelsen:<br>provocerad, oprovocerad<br>eller ovanlig lokalisation"]
B --> C["Kommer ett provsvar att ändra<br>behandling eller familjerådgivning?"]
C -->|"Nej"| D["Beställ inte<br>trombofiliutredning"]
C -->|"Ja"| E["Definiera vilket beslut<br>som ska påverkas"]
E --> F["Misstänkt APS:<br>aPL-panel"]
E --> G["Misstänkt ärftlig brist:<br>selektiv analys"]
E --> H["Splanchnisk eller cerebral trombos:<br>överväg JAK2, MPN och PNH"]
F --> I["Planera provtagning med hänsyn<br>till akut fas och antikoagulantia"]
G --> I
H --> I
I --> J["Bekräfta osäkra eller positiva fynd<br>innan diagnos och behandlingsändring"]

Bakgrund och klinisk betydelse

VTE omfattar djup ventrombos och lungemboli och drabbar globalt uppskattningsvis närmare tio miljoner människor årligen. Risken bestäms av samspelet mellan ålder, tidigare VTE, malignitet, kirurgi, immobilisering, graviditet, hormoner, inflammatorisk sjukdom och genetisk predisposition [1].

Trombofili är ett samlingsbegrepp för laboratoriedefinierade ärftliga eller förvärvade tillstånd som ökar benägenheten för trombos. De etablerade ärftliga trombofilier som vanligen är relevanta i klinisk praxis är:

• Faktor V Leiden, F5 G1691A.
• Protrombinvarianten, F2 G20210A.
• Antitrombinbrist.
• Protein C-brist.
• Protein S-brist.

Den viktigaste förvärvade trombofilin i detta sammanhang är APS. Myeloproliferativ neoplasi (MPN), JAK2-positiv klonal hematopoes och paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) är också förvärvade trombofila tillstånd, men utreds med andra analyser och framför allt vid trombos på ovanliga platser [3].

Ett positivt trombofilifynd förklarar sällan en VTE fullständigt. Många bärare får aldrig trombos, och omkring hälften av VTE-händelserna hos personer med brist på naturliga antikoagulanter inträffar tillsammans med en övergående riskfaktor. Omvänt kan en patient med negativ trombofiliutredning ha hög recidivrisk på grund av den kliniska fenotypen.

Klinisk nytta och möjliga skadeverkningar

Trombofiliutredning har klinisk nytta endast om resultatet kan ändra handläggningen. Möjliga konsekvenser är:

• ändrad planerad behandlingstid
• val mellan vitamin K-antagonist och direktverkande oralt antikoagulantium (DOAK)
• förstärkt profylax under graviditet eller andra risksituationer
• undvikande av östrogeninnehållande behandling
• selektiv provtagning och rådgivning till förstagradssläktingar
• riktad utredning och behandling av MPN eller PNH.

Skadeverkningar omfattar falskt positiva resultat, felaktigt förlängd antikoagulation, blödning, falsk trygghet efter negativt prov, oro, kostnader och svårtolkade gränsvärden. Systematiska genomgångar betonar att provtagning och tolkning kräver kännedom om kliniska, preanalytiska och analytiska felkällor [4]. Några randomiserade studier som direkt visar att rutinmässig trombofiliutredning förbättrar patientviktiga utfall finns inte. De flesta rekommendationer bygger därför på observationsdata, indirekta jämförelser och modellering [2,5].

Indikationer för trombofiliutredning

Grundprincip

Innan provtagning beställs ska följande frågor besvaras:

1. Vilket kliniskt beslut ska provsvaret påverka?
2. Vilket enskilt tillstånd är relevant för beslutet?
3. Kan provet tolkas under aktuell behandling och sjukdomsfas?
4. Hur ska ett positivt, negativt eller gränsnära resultat handläggas?
5. Behöver fyndet bekräftas innan patienten får en diagnos?

Om svaren inte kan formuleras bör provtagning normalt avstås.

Provocerad VTE

Efter VTE provocerad av en större övergående riskfaktor, särskilt större kirurgi, större trauma eller uttalad immobilisering, är recidivrisken efter avslutad behandling vanligtvis låg. Ett positivt ärftligt trombofilifynd är inte i sig tillräckligt skäl för obegränsad antikoagulation [5].

ASH:s riktlinje från 2023 skiljer mellan kirurgiska och icke-kirurgiska övergående riskfaktorer. Den avråder från testning efter kirurgiskt provocerad VTE men föreslår, med mycket låg evidenssäkerhet, testning efter vissa större icke-kirurgiska eller hormonella riskfaktorer om strategin är att endast patienter med trombofili ska få fortsatt antikoagulation [2]. Rekommendationen bygger huvudsakligen på modellering och är kontroversiell. Den bör inte tolkas som en generell rekommendation om full trombofilipanel efter all hormonrelaterad eller medicinskt provocerad VTE.

Praktiskt bör provtagning övervägas endast om:

• den provocerande faktorn var svag eller svårklassificerad
• patienten är ung
• det finns återkommande VTE eller tydlig familjär ansamling
• APS misstänks och resultatet kan ändra läkemedelsvalet
• behandlingen annars skulle avslutas men ett specifikt högriskfynd skulle ändra beslutet.

Oprovocerad VTE

Vid oprovocerad proximal djup ventrombos eller lungemboli är recidivrisken betydande även när trombofiliutredningen är negativ. Efter avslutad antikoagulation är den sammanlagda recidivrisken ungefär 10 procent första året, 25 procent efter fem år och 36 procent efter tio år. Omkring 4 procent av recidiven är dödliga [6].

ASH avråder därför från trombofiliutredning i syfte att bestämma behandlingstid när utgångspunkten redan är fortsatt antikoagulation [2]. Ett negativt provpaket identifierar inte en grupp med tillräckligt låg recidivrisk för att rutinmässigt avsluta behandlingen.

Följande selektiva analyser kan ändå vara motiverade:

• antifosfolipidantikroppar, särskilt om DOAK används eller övervägs
• antitrombin, protein C och protein S hos en yngre patient med stark familjeanamnes
• riktad analys av en känd familjär defekt
• utredning inför ett genomtänkt beslut att avsluta behandling, om ett högriskfynd verkligen skulle leda till fortsatt behandling.

Heterozygot faktor V Leiden och heterozygot protrombin G20210A ger endast en måttlig ökning av recidivrisken. En metaanalys fann oddskvoter för recidiv på 1,41 respektive 1,72, vilket i sig normalt inte motiverar obegränsad antikoagulation [7].

Recidiverande VTE

Recidiverande VTE ökar misstanken om en kvarstående riskfaktor, men innebär inte automatiskt att en bred trombofilipanel är värdefull. Patienten har ofta redan en klinisk indikation för långvarig antikoagulation. Då påverkar resultat av faktor V Leiden eller protrombin G20210A sällan beslutet.

Överväg i stället riktad utredning för:

• APS, om detta inte redan har bedömts
• aktiv malignitet baserat på symtom, status och rekommenderad åldersanpassad screening
• bristande följsamhet, felaktig dos eller läkemedelsinteraktion
• anatomisk venös obstruktion
• MPN eller PNH vid avvikande blodstatus, hemolys eller ovanlig tromboslokalisation
• antitrombinbrist vid heparinresistens eller stark familjär fenotyp.

Ung ålder och familjeanamnes

Låg ålder vid första VTE ökar sannolikheten för en monogen trombofili, men är inte ensam en indikation för provtagning. Den diagnostiska sannolikheten ökar om flera förstagradssläktingar haft VTE, särskilt före 50 års ålder och utan stark utlösande faktor.

British Society for Haematology anger att genetisk fördjupning framför allt kan övervägas vid VTE före cirka 40 års ålder, spontan eller svagt provocerad händelse och minst en förstagradssläkting med liknande fenotyp, under förutsättning att resultatet påverkar handläggningen [3].

Trombos på ovanlig plats

Vid cerebral venös sinustrombos eller splanchnisk ventrombos ska lokala och systemiska orsaker sökas. Exempel är cancer, cirros, intraabdominell infektion, inflammatorisk tarmsjukdom, kirurgi, graviditet och östrogenbehandling.

Enbart ovanlig lokalisation motiverar inte automatiskt en full panel för ärftlig trombofili. Riktad utredning kan däremot ha direkt behandlingskonsekvens:

• APS-panel vid oförklarad cerebral eller splanchnisk ventrombos.
• JAK2 V617F vid oförklarad splanchnisk ventrombos eller cerebral venös sinustrombos, även om blodstatus är normalt.
• Vid blodstatus som talar för MPN bör utredningen omfatta JAK2 och, beroende på fenotyp och lokala rutiner, CALR, MPL samt JAK2 exon 12.
• PNH-analys med flödescytometri vid cytopeni, avvikande erytrocytindex eller tecken på intravaskulär hemolys.

JAK2-mutation utan manifest MPN har rapporterats hos ungefär 2,9 till 5,6 procent av patienter med cerebral venös sinustrombos, och en del utvecklar senare tydlig MPN [3].

Asymtomatiska släktingar

Rutinmässig provtagning av asymtomatiska förstagradssläktingar rekommenderas inte. Familjeanamnesen i sig innebär förhöjd risk, även om den specifika trombofilin inte påvisas. Ett negativt prov återställer därför inte risken till bakgrundsnivå [5].

Selektiv analys kan övervägas när:

• probanden har verifierad antitrombin-, protein C- eller protein S-brist
• släktingen står inför graviditet, östrogenbehandling eller annan risksituation
• resultatet skulle ändra profylax eller preventivmedelsval
• det finns flera tidigt drabbade förstagradssläktingar.

Om en familjär variant är känd ska släktingen testas specifikt för denna, inte med en ospecificerad bred panel.

Vilka analyser ingår?

Faktor V Leiden och protrombin G20210A

Faktor V Leiden orsakar resistens mot aktiverat protein C. Heterozygoti förekommer hos omkring 5 procent av personer med europeiskt ursprung men är betydligt ovanligare i många asiatiska och afrikanska populationer. Protrombin G20210A förekommer hos ungefär 1 till 2 procent av personer med europeiskt ursprung [3].

Den relativa risken för en första VTE är ungefär femfaldigt ökad vid heterozygot faktor V Leiden och trefaldigt ökad vid heterozygot protrombin G20210A [3]. Dessa relativa risker ska inte förväxlas med hög absolut recidivrisk efter en redan inträffad VTE. DNA-resultaten påverkas inte av akut trombos eller antikoagulantia, men bör ändå endast beställas när de har klinisk konsekvens.

Homozygot faktor V Leiden, homozygot protrombinvariant och kombinerad heterozygoti är ovanliga och kan innebära högre risk. Evidensen är dock mindre säker, och behandlingstiden ska fortfarande bedömas tillsammans med VTE-fenotyp, blödningsrisk och familjeanamnes.

Antitrombin, protein C och protein S

Brist på naturliga antikoagulanter är ovanlig men mer trombogen än heterozygot faktor V Leiden eller protrombin G20210A. Metaanalyser har skattat oddskvoten för en första VTE till cirka 16 vid antitrombinbrist, 7,5 vid protein C-brist och 5,4 vid protein S-brist. Sambandet med recidiv är tydligast för antitrombin- och protein C-brist [8].

För antitrombinbrist har den årliga risken för en första VTE uppskattats till 1,2 procent, jämfört med 0,07 procent hos personer utan bristen. Hos patienter med tidigare VTE och utan långtidsantikoagulation har den årliga recidivrisken uppskattats till 8,8 procent vid antitrombinbrist, jämfört med 4,3 procent utan bristen [9].

Laboratoriemässigt skiljs ofta mellan:

• typ I-brist, med sänkt aktivitet och sänkt antigen
• typ II-brist, med sänkt aktivitet men normalt antigen.

Ett enstaka lågt värde räcker inte för diagnos. Värdet ska jämföras med laboratoriets metodspecifika och åldersanpassade referensintervall. Förvärvade orsaker ska uteslutas, och analysen ska upprepas under stabila förhållanden. Genetisk analys av SERPINC1, PROC eller PROS1 kan övervägas efter verifierad fenotyp om resultatet påverkar patienten eller familjen.

Antifosfolipidsyndrom

När ska APS misstänkas?

APS bör övervägas vid:

• oprovocerad VTE, särskilt hos yngre patient
• VTE efter en mindre övergående riskfaktor
• recidiv under adekvat antikoagulation
• samtidig arteriell och venös trombos
• trombos på ovanlig plats
• trombocytopeni, livedo eller annan autoimmun manifestation
• obstetrisk sjuklighet förenlig med APS
• systemisk lupus erythematosus.

British Society for Haematology rekommenderar APS-screening efter oprovocerad VTE och föreslår sådan även efter VTE provocerad av en mindre riskfaktor, eftersom fyndet kan påverka antitrombotisk behandling [3].

Analyser och diagnostisk tolkning

APS-utredning omfattar alltid tre analysgrupper:

1. Lupusantikoagulans.
2. Antikardiolipinantikroppar av IgG- och IgM-klass.
3. Anti-beta-2-glykoprotein I-antikroppar av IgG- och IgM-klass.

Klinisk diagnos kräver ett förenligt kliniskt syndrom och persisterande laboratoriefynd. Positiva antikroppar ska därför bekräftas i ett nytt prov efter minst 12 veckor. Övergående antikroppar är vanliga vid infektion och inflammation [10].

De reviderade ACR/EULAR-kriterierna från 2023 är klassifikationskriterier för forskning och ska inte användas mekaniskt som diagnostisk gräns i rutinsjukvård. De kräver ett positivt antikroppsprov inom tre år från ett relevant kliniskt kriterium och en viktad kombination av kliniska och laboratoriemässiga fynd. Kriterierna har hög specificitet men lägre sensitivitet än de äldre Sapporo-kriterierna [11].

För antikardiolipin och anti-beta-2-glykoprotein I definierar 2023 års klassifikationskriterier måttlig respektive hög nivå som minst 40 respektive 80 enheter, men värdena är metodberoende. Resultat från olika analysplattformar är inte direkt utbytbara. Uppföljande prov bör helst analyseras med samma metod och vid samma laboratorium [12].

Riskprofilen är viktigare än enstaka svagt positiva resultat:

• Lupusantikoagulans har starkast enskilt samband med trombos.
• Trippelpositivitet innebär positiv lupusantikoagulans, antikardiolipin och anti-beta-2-glykoprotein I och medför högst risk.
• Persisterande hög IgG-nivå är mer betydelsefull än isolerad låg IgM-nivå.
• Ett isolerat lågt eller gränsnära fynd utan tydlig klinisk fenotyp ska tolkas försiktigt.

Lupusantikoagulans

Lupusantikoagulans påvisas med fosfolipidberoende koagulationsanalyser, vanligen dilute Russell's viper venom time och lupusantikoagulanskänslig APTT. Principen omfattar screening, blandningsförsök och bekräftelse med hög fosfolipidkoncentration [10].

Alla antikoagulantia kan störa analyserna. DOAK kan ge både falskt positiva och falskt negativa resultat, även vid dalvärde. Warfarin ger faktorbrist och försvårar både screening och blandningsförsök. Heparineffekt kan delvis neutraliseras i vissa reagens, men bara upp till en angiven nivå. Den bästa strategin är att undvika lupusantikoagulansanalys under antikoagulation. Om provtagning är nödvändig bör den planeras med koagulationslaboratoriet, exempelvis genom prov vid dalvärde, tillfälligt byte till lågmolekylärt heparin eller validerad laboratoriemässig borttagning av DOAK [13].

Antikardiolipin och anti-beta-2-glykoprotein I är immunologiska analyser och påverkas inte direkt av antikoagulantia. De kan därför tas tidigt om APS misstänks, men positiva fynd måste ändå verifieras efter minst 12 veckor.

Tidpunkt för provtagning

Under akut VTE

Provtagning för antitrombin, protein C, protein S och lupusantikoagulans bör normalt inte göras i samband med den akuta trombosen. Akutfasreaktion, konsumtion, inflammation, leverpåverkan och insatt antikoagulation kan ge missvisande resultat. Riktlinjer rekommenderar att analys av naturliga antikoagulanter skjuts upp tills minst tre månaders antikoagulationsbehandling har genomförts [3,5].

Tidigt kan följande analyser göras om det finns en tydlig indikation:

• DNA-analys för faktor V Leiden.
• DNA-analys för protrombin G20210A.
• Antikardiolipin IgG och IgM.
• Anti-beta-2-glykoprotein I IgG och IgM.
• JAK2 och andra MPN-analyser.
• PNH-flödescytometri.

Pågående antikoagulation

DOAK påverkar framför allt koagulationsbaserade metoder. Kromogena eller antigenbaserade metoder är ofta mindre känsliga, men interferensen beror på vilket läkemedel och vilket testprincip som används. Ett normalt resultat under DOAK utesluter därför inte brist om analysen är känd för att kunna ge falskt hög aktivitet [14].

Att avbryta antikoagulation enbart för provtagning är inte riskfritt. Behovet av uppehåll, tid från senaste dos och eventuell tillfällig behandling med lågmolekylärt heparin ska individualiseras med hänsyn till njurfunktion, preparat, trombosrisk och laboratoriets metod. Ett lokalt standardiserat provtagningsprotokoll är att föredra framför generella tidsangivelser.

Tolkning av avvikande resultat

Antitrombin

Lågt antitrombin kan vara förvärvat vid:

• pågående heparinbehandling
• akut trombos eller disseminerad intravasal koagulation
• svår leversjukdom
• nefrotiskt syndrom eller annan proteinförlust
• större kirurgi, sepsis eller extracorporeal cirkulation.

Bekräfta först låg aktivitet i ett nytt prov under stabila förhållanden. Mät därefter antigen för subtypning och överväg genetisk analys vid förenlig klinik och familjeanamnes.

Protein C

Lågt protein C ses vid:

• warfarinbehandling
• vitamin K-brist
• leversjukdom
• disseminerad intravasal koagulation
• allvarlig infektion eller inflammation.

Protein C ska inte diagnostiseras under warfarinbehandling. Vid isolerat lågt värde upprepas aktivitetsanalys efter att behandlings- och sjukdomseffekter eliminerats. Antigenanalys kan skilja kvantitativ från funktionell brist.

Protein S

Protein S är den mest svårtolkade ärftliga trombofilin. Fritt protein S sjunker fysiologiskt under graviditet och vid östrogenbehandling och kan även minska vid:

• warfarinbehandling
• akut inflammation
• leversjukdom
• nefrotiskt syndrom
• disseminerad intravasal koagulation.

Provtagning bör helst göras när patienten inte är gravid och inte använder östrogen. Ett lågt värde ska bekräftas. Diagnosen bör vid osäkerhet granskas av specialist i koagulationsmedicin.

Genetiska fynd

Faktor V Leiden och protrombin G20210A rapporteras som frånvaro, heterozygoti eller homozygoti. Ett genetiskt fynd är livslångt och behöver inte upprepas. Däremot måste den kliniska betydelsen tolkas i sitt sammanhang. Heterozygoti är inte liktydigt med behov av livslång antikoagulation.

Bred genetisk panel eller helgenomsekvensering bör inte användas rutinmässigt. Varianter av oklar betydelse riskerar att skapa diagnostisk osäkerhet utan att påverka handläggningen.

Analyser som inte bör ingå rutinmässigt

Följande bör inte beställas som standarddel av trombofiliutredning:

• MTHFR C677T eller A1298C.
• PAI-1-polymorfier.
• Homocystein utan annan specifik klinisk frågeställning.
• Faktor XII.
• Rutinmässig faktor VIII-, IX- eller XI-aktivitet för beslut om antikoagulationstid.
• Ospecificerade kommersiella genetiska trombofilipaneler.
• Icke-kriterieantikroppar för APS i första linjen.

MTHFR-varianter har ingen visad klinisk nytta i VTE-utredning och ska inte användas för att diagnostisera trombofili eller styra antikoagulation [15]. Faktor VIII kan vara starkt associerad med VTE och recidiv, men påverkas av bland annat inflammation, ålder, obesitas, blodgrupp och graviditet. Det saknas etablerad strategi där rutinmässig mätning förbättrar handläggningen [3].

Hur provsvaret kan påverka behandlingen

Behandlingstid

Behandlingstiden ska i första hand baseras på:

• om VTE var provocerad eller oprovocerad
• om riskfaktorn kvarstår
• proximal eller distal trombos och förekomst av lungemboli
• tidigare VTE
• blödningsrisk
• samsjuklighet och förväntad livslängd
• patientens värderingar och behandlingspreferenser.

Efter VTE provocerad av en större övergående riskfaktor påverkar ett positivt test för faktor V Leiden eller protrombin G20210A normalt inte behandlingstiden. Efter oprovocerad VTE är det negativa trombofilipaketet inte ett argument för utsättning.

Antitrombinbrist, protein C-brist, homozygot eller kombinerad trombofili och APS kan stärka indikationen för långvarig behandling, men ska inte betraktas isolerat. En metaanalys av naturliga antikoagulantbrister visade högre recidivrisk, men estimaten är osäkra på grund av små populationer och selektion [8].

Val av antikoagulantium vid APS

APS är det trombofilifynd som tydligast kan ändra läkemedelsval. Hos patienter med trippelpositiv APS eller tidigare arteriell trombos bör vitamin K-antagonist föredras framför DOAK. I TRAPS-studien av högriskpatienter med trippelpositiv APS avbröts randomiseringen tidigt på grund av fler händelser med rivaroxaban. Under efterföljande uppföljning inträffade utfall hos 33,3 procent av dem som stod kvar på DOAK och 5,7 procent av dem som behandlades med warfarin [16].

En metaanalys av tre randomiserade studier fann fler recidiv med rivaroxaban än med vitamin K-antagonist, särskilt vid arteriell indexhändelse och trippelpositivitet [17]. En Cochraneöversikt fann också ökad strokerisk med rivaroxaban jämfört med vitamin K-antagonist, även om underlaget för flera andra utfall var osäkert [18].

Vid venös, enkelpositiv eller dubbelpositiv APS är evidensen mindre entydig. Beslutet bör individualiseras i specialistvård. Svensk praxis och läkemedelsrekommendationer kan dessutom begränsa användningen av DOAK vid APS mer än vissa internationella riktlinjer.

Val av antikoagulantium vid svår ärftlig trombofili

Tillgängliga observationsdata talar för att DOAK i full behandlingsdos kan ha liknande effekt och blödningsrisk som vitamin K-antagonister hos många patienter med svår ärftlig trombofili. Underlaget är dock begränsat och bygger inte på stora randomiserade studier. Särskild försiktighet rekommenderas vid mycket låg protein S-aktivitet och vissa sällsynta antitrombinvarianter. Evidensen för reducerad långtidsdos av DOAK är otillräcklig i denna grupp [19].

Graviditet och östrogen

Ärftlig trombofili samverkar med graviditet och östrogenexponering. Den absoluta graviditetsrelaterade VTE-risken varierar kraftigt mellan tillstånden. En metaanalys skattade den sammanlagda risken som högst vid antitrombinbrist, med cirka 7,3 procent under graviditeten och 11,1 procent post partum. För heterozygot faktor V Leiden och heterozygot protrombin G20210A låg den sammanlagda risken under 3 procent [20].

En kvinna med tidigare oprovocerad, graviditetsrelaterad eller östrogenrelaterad VTE har ofta indikation för graviditetsprofylax oberoende av trombofiliresultat. Utredning är därför mest relevant när den kan ändra profylax hos en asymtomatisk släkting till en patient med verifierad högrisktrombofili.

Generell screening före kombinerade hormonella preventivmedel rekommenderas inte. Selektiv screening baserad på familjeanamnes är mer kostnadseffektiv än populationsscreening, men familjeanamnesen i sig ska påverka rådgivningen även vid negativt prov [21].

Uppföljning och dokumentation

Efter avslutad utredning ska journalen tydligt ange:

• vilken klinisk frågeställning som motiverade provtagningen
• förhållandet till akut trombos, graviditet och antikoagulation
• aktuellt läkemedel och tid från senaste dos
• vilka resultat som behöver bekräftas
• om fyndet bedöms som ärftligt, förvärvat eller osäkert
• konsekvens för behandlingstid och läkemedelsval
• rekommendationer inför graviditet, kirurgi, immobilisering och östrogen
• om förstagradssläktingar bör erbjudas selektiv rådgivning.

Patienten bör informeras om att trombofili är en riskmarkör och inte ett deterministiskt tillstånd. Negativ utredning utesluter inte recidiv, och positiv utredning innebär inte att trombos är oundviklig.

Vid verifierad antitrombin-, protein C- eller protein S-brist bör diagnosen omprövas om den bygger på ett enda prov, prov under antikoagulation eller prov under graviditet. Vid APS ska persistens efter minst 12 veckor dokumenteras. Isolerade gränsnära antikroppsnivåer bör inte ensamma leda till livslång antikoagulation.

Specialistbedömning inom hematologi eller koagulationsmedicin är lämplig vid:

• misstänkt eller verifierad brist på naturlig antikoagulant
• trippelpositiva antifosfolipidantikroppar
• trombosrecidiv under adekvat behandling
• homozygot eller kombinerad ärftlig trombofili
• splanchnisk eller cerebral venös trombos utan tydlig orsak
• behov av familjeutredning
• graviditetsplanering vid högrisktrombofili
• svårtolkade eller motstridiga laboratorieresultat.

Källor

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR m.fl. Venous thromboembolism. Lancet 2021. PMID: 33984268
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L m.fl. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
3. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A m.fl. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
4. Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing: a Systematic Review. Clinical Laboratory 2023. PMID: 37057948
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA m.fl. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
6. Khan F, Rahman A, Carrier M m.fl. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
7. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ m.fl. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
8. Di Minno MN, Ambrosino P, Ageno W m.fl. Natural anticoagulants deficiency and the risk of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies. Thrombosis Research 2015. PMID: 25784135
9. Croles FN, Borjas-Howard J, Nasserinejad K m.fl. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
10. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome: Insights and Hindrances. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35456258
11. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R m.fl. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37640450
12. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW m.fl. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39510414
13. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2022. PMID: 35316943
14. Siriez R, Dogné JM, Gosselin R m.fl. Comprehensive review of the impact of direct oral anticoagulants on thrombophilia diagnostic tests: Practical recommendations for the laboratory. International Journal of Laboratory Hematology 2021. PMID: 32946681
15. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine 2013. PMID: 23288205
16. Pengo V, Hoxha A, Andreoli L m.fl. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome: Two-year outcomes after the study closure. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33128325
17. Cerdà P, Becattini C, Iriarte A m.fl. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in antiphospholipid syndrome: A meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 32482595
18. Bala MM, Celinska-Lowenhoff M, Szot W m.fl. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33045766
19. Kovac M, Ignjatovic V, Orlando C m.fl. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 39233011
20. Croles FN, Nasserinejad K, Duvekot JJ m.fl. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
21. Wu O, Robertson L, Twaddle S m.fl. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening study. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080