IMPROVEDD-riskpoäng för venös tromboembolism (VTE)

Klinisk bakgrund

Venös tromboembolism (VTE) är en av de vanligaste i vården förvärvade komplikationerna hos inneliggande medicinska patienter, men beslutet om farmakologisk profylax balanseras mot blödningsrisk och varierande patienters sårbarhet. IMPROVEDD-riskpoängen togs fram för att förfina den etablerade IMPROVE-poängen genom att lägga till D-dimer som biomarkör. Syftet är att identifiera patienter vars risk är tillräckligt hög för att motivera profylax, och lika viktigt: att urskilja dem vars risk är så låg att profylax kan undvikas. Poängen är framför allt ett verktyg för riskstratifiering vid baslinjen, det vill säga vid inläggningstillfället, och kan vägleda både beslut om att påbörja profylax och överväganden kring förlängd profylax efter utskrivning.

Beräkning av IMPROVEDD-riskpoäng

IMPROVEDD-riskpoängen består av IMPROVE-poängens sju kliniska variabler plus D-dimer. Den beräknas enligt:

$$\text{IMPROVEDD} = \text{IMPROVE} + 2 \cdot \mathbb{1}(\text{D-dimer} \geq 2 \times \text{ULN})$$

där IMPROVE-poängen i sin tur är:

$$\text{IMPROVE} = 3 \cdot \mathbb{1}$${\text{tidigare VTE}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{trombofili}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{pares/paralys}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{cancer}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{immobilisering} \geq 7\text{ dagar}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{IVA/HIA}} + 1 \cdot \mathbb{1}_{\text{ålder} > 60}

Poängintervallet är 0 till 14. Variablerna avser patientens status vid baslinjen, det vill säga vid inläggningstillfället. D-dimer ska mätas vid baslinjen och bedömas mot den lokala laboratoriets övre normalgräns (ULN); värdet ska vara minst dubbelt så högt för att ge 2 poäng.

Härledningskohorten utgjordes av 7 441 inneliggande medicinska patienter i APEX-studien, en randomiserad dubbelblind multicenterstudie som jämförde förlängd betrixaban mot standard enoxaparin vid 35 till 42 dagar respektive 10 ± 4 dagar [1]. Inklusionskriterierna omfattade akut medicinsk sjukdom (hjärtsvikt, andningsinsufficiens, infektion, ischemisk stroke eller reumatisk sjukdom), viss ålders- och riskfaktorsselektion, förväntad immobilisering och förväntad vårdtid minst 3 dagar. Det modellerade utfallet var symtomatisk djup ventrombos, icke-dödlig lungemboli eller VTE-relaterad död fram till dag 77 efter randomisering. Viktigt är att samtliga patienter i APEX-studien erhöll trombosprofylax, vilket påverkar hur poängen ska tolkas i en population där profylax inte ges rutinmässigt.

Tolkning i praktiken

IMPROVEDD-riskpoängen använder en tröskel vid 2 poäng, motsvarande en förväntad VTE-risk på cirka 1 %, vilket är den gräns American College of Chest Physicians (ACCP) har valt för att motivera farmakologisk profylax [1,5]. Patienter delas in i två huvudkategorier:

I härledningskohorten hade patienter med poäng ≥2 en VTE-risk på 2,22 % vid dag 77 jämfört med 0,91 % för dem med 0–1 poäng (HR 2,73, 95 % KI 1,52–4,90) [1]. Beslutet om förlängd profylax efter utskrivning bör också vägledas av blödningsrisk och patientens mobilitet, inte av poängen ensam.

Validering och prestanda

I härledningskohorten förbättrade tillägget av D-dimer diskriminationen mätt som AUC från 0,568 (IMPROVE ensam) till 0,625 (IMPROVEDD) vid dag 77, en skillnad på 0,06 (95 % KI 0,02–0,09, p = 0,0006) [1]. Net reclassification improvement (NRI) var 0,34 (kontinuerlig) respektive 0,13 (kategorial), båda statistiskt signifikanta. Kalibreringen var dock suboptimal i flera poängkategorier: poäng 0 och ≥5 tenderade att överestimera risken, medan poäng 2 och 4 undervärderade den [1]. Detta innebär att de absoluta riskuppskattningarna för enskilda poängsteg bör tolkas med försiktighet.

Extern validering har huvudsakligen genomförts i COVID-19-populations. Spyropoulos m.fl. validerade IMPROVEDD i en retrospektiv kohort av 9 407 inneliggande COVID-19-patienter och fann en AUC på 0,702, med VTE-frekvenser på 0,4 % (poäng 0–1), 1,3 % (poäng 2–3) och 5,3 % (poäng ≥4) [2]. Sensitiviteten för att skilja låg risk från medelhög/hög risk var 0,971 och det negativa prediktiva värdet 0,996, medan specificiteten var låg (0,218). Goldin m.fl. rapporterade i en likartad analys av samma kohort en AUC på 0,703 för IMPROVEDD jämfört med 0,635 för IMPROVE utan D-dimer, en skillnad på 6,8 procentenheter (p < 0,0001) [3]. Denna förbättring är i linje med den som sågs i härledningskohorten.

En omfattande översikt från 2025 konstaterar att IMPROVE-poängen visat konsekvent tillförlitlighet i medicinska patientpopulationer, men att IMPROVEDD huvudsakligen är validerad inom APEX-studien och COVID-19-kohorter, och att extern validering i bredare medicinska inneliggande populationer saknas [4]. Översikten påpekar också att D-dimer kan reflektera inflammation, malignitet eller akut sjukdom snarare än trombos i sig, varför biomarkören bör tolkas inom ramen för den multivariabla modellen och inte isolerat.

Begränsningar

IMPROVEDD-riskpoängen gäller för inneliggande medicinska patienter. Den är inte validerad för kirurgiska patienter, obstetriska patienter eller patienter på psykiatriska avdelningar. Vid trauma eller stor kirurgi ska andra modeller användas.

Alla patienter i härledningskohorten erhöll trombosprofylax (betrixaban eller enoxaparin) [1,4]. Detta innebär att de rapporterade VTE-frekvenserna speglar en population under profylax, och poängens förmåga att förutsäga VTE hos patienter som inte får profylax är inte direkt studerad. Den som använder poängen för att besluta om profylax ska alltså vara medveten om att trösklarna härleds ur en kohort där de flesta redan behandlades.

D-dimer är ospecifikt och stiger vid inflammation, infektion, malignitet och hög ålder, tillstånd som är vanliga hos just medicinska inneliggande patienter. Ett förhöjt värde bekräftar inte trombos utan bidrar med en riskviktning i modellen. Poängen bör inte användas som ett diagnostiskt test hos en patient med misstänkt VTE, utan som ett riskstratifieringsverktyg vid baslinjen.

Kalibreringen är ojämn över poängnivåerna, med systematisk överestimering vid låga (0) och höga (≥5) poäng och underestimering vid mellannivåer [1]. Kliniskt innebär detta att patienter med mycket hög poäng inte nödvändigtvis har en proportionellt högre absolut risk än vad poängen antyder.

Slutligen saknas extern validering i allmänna medicinska inneliggande populationer utanför COVID-19-sammanhanget. De COVID-19-kohorter där IMPROVEDD validerats präglades av exceptionellt hög trombosrisk och utbredd hyperinflammation, vilket kan ha gett D-dimer en starkare prediktiv vikt än vad som gäller vid andra akuta medicinska tillstånd [2,3,4].

Källor

1. Gibson CM m.fl. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorporation of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH Open. 2017. PMID: 31249911
2. Spyropoulos AC m.fl. Validation of the IMPROVE-DD risk assessment model for venous thromboembolism among hospitalized patients with COVID-19. Res Pract Thromb Haemost. 2021. PMID: 33733028
3. Goldin M m.fl. External validation of the IMPROVE-DD risk assessment model for venous thromboembolism among inpatients with COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2021. PMID: 34146235
4. Alfehaid L m.fl. A comprehensive review of venous thromboembolism risk assessment models for hospitalized medical patients: comparative evidence, implementation challenges, and future directions. Front Cardiovasc Med. 2025. PMID: 41602342
5. Stevens SM m.fl. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Compendium and Review of CHEST Guidelines 2012-2021. Chest. 2024. PMID: 38458430