Skattat medelblodsocker (eAG) från HbA1c

Klinisk bakgrund

HbA1c är det vedertagna måttet på långtidsblodsocker och uttrycks som procent glykerat hemoglobin. Patienter som tempar kapillärt blodsocker med egna mätare är vana vid enheterna mg/dL eller mmol/L, inte procent. Skattat medelblodsocker (eAG) bygger just på denna klyfta: instrumentet översätter ett HbA1c-värde till ett motsvarande medelblodsocker i samma enheter som patienten ser på sin glukosmätare. Syftet är pedagogiskt, inte diagnostiskt. eAG ska hjälpa patienten att förstå vad ett givet HbA1c faktiskt betyder i termer av genomsnittligt glukos, och därmed underlätta samtal om behandlingsmål och intensitet.

Beräkning av skattat medelblodsocker (eAG)

Formeln härrör från den multinationella ADAG-studien (A1c-Derived Average Glucose) och är en enkel linjär regression [1]:

$$\text{eAG}_{\text{mg/dL}} = 28{,}7 \times \text{HbA1c} - 46{,}7$$

$$\text{eAG}$${\text{mmol/L}} = \frac{\text{eAG}{\text{mg/dL}}}{18}

Härledningskohorten utgjordes av 507 personer rekryterade vid 10 kliniska centra i USA, Europa och Kamerun mellan april 2006 och augusti 2007 [1]. Av dessa hade 268 typ 1-diabetes, 159 typ 2-diabetes och 80 var icke-diabetiker. Åldersspannet var 18 till 70 år. Deltagarna med diabetes skulle ha stabilt blodsocker, definierat som två HbA1c-värden inom en procentenhet under de föregående sex månaderna. Icke-diabetiker skulle ha fasteplasmaglukos under 97 mg/dL (5,4 mmol/L) och HbA1c under 6,5 procent.

Medelblodsockret (AG) beräknades som ett vägt genomsnitt av kontinuerlig glukosmonitorering under minst två dygn vid fyra tillfällen under tolv veckor och sju-punkts kapillärblodsockermätning minst tre dygn per vecka, totalt cirka 2 700 glukosmätningar per person under tre månader. HbA1c mättes med fyra olika DCCT-kalibrerade metoder i ett centrallaboratorium. Linjär regression gav sambandet ovan med $R^2 = 0{,}84$ ($p < 0{,}0001$) och en prediktionsstandardavvikelse på 15,7 mg/dL (0,87 mmol/L). Kvadratisk regression förbättrade inte modellen. Regressionsekvationerna skilde sig inte signifikant mellan subgrupper baserade på ålder, kön, diabetestyp, etnicitet eller rökning. I ADAG-studiens data motsvarar ett HbA1c på 7,0 procent ett eAG på cirka 154 mg/dL (8,6 mmol/L) och ett HbA1c på 8,0 procent ett eAG på cirka 183 mg/dL (10,2 mmol/L).

Tolkning i praktiken

eAG är en direkt linjär konvertering och saknar riskband. Det finns inga tröskelvärden eller kategorier; varje HbA1c-värde ger ett entydigt eAG. Värdet ska tolkas som ett populationsgenomsnitt för ett givet HbA1c, inte som en individuell förutsägelse av patientens faktiska medelglukos.

Kliniskt är eAG användbart när man vill hjälpa en patient förstå vad ett HbA1c-mål betyder i praktiska glukosenheter. En patient som inte förstår varför 7,0 procent är ett mål kan bättre relatera till att det motsvarar ett medelblodsocker runt 8,6 mmol/L. Det underlättar också diskussioner om varför intensifiering av behandlingen behövs när patientens egna mätarvärden ofta ligger högre än vad tända värden visar.

Validering och prestanda

ADAG-studien uppfyllde sitt fördefinierade krav att minst 90 procent av individernas beräknade AG skulle ligga inom ±15 procent av det studieövergripande genomsnittet; 89,95 procent uppfyllde kriteriet [1]. Prediktionsintervallen vidgades dock med stigande HbA1c: standardavvikelsen ökade från 13,4 mg/dL vid HbA1c 6 procent till 18,0 mg/dL vid HbA1c 8 procent. Vid HbA1c över cirka 10 procent, där datamängden var gles, blev osäkerheten betydande, även om den bayesianska modellen skilde sig mindre än 5 mg/dL från enkel linjär regression upp till HbA1c 12 procent.

Extern validering har visat på påtaglig individuell variation. Chalew och medarbetare jämförde eAG med faktiskt medelblodsocker (MBG) hos 150 barn med typ 1-diabetes i New Orleans och 1 440 deltagare i DCCT-studien [2]. Med Bland-Altman-analys fann de att eAG avvek från MBG med 28,7 mg/dL eller mer, motsvarande en HbA1c-skillnad på en procentenhet eller mer, hos cirka 33 procent av patienterna i båda populationerna. Överskattningen av MBG var störst vid lägre MBG, och i DCCT-kohorten ökade diskordansen med stigande medelglukos. Författarna drog slutsatsen att intensiv behandlingsjustering enbart baserad på eAG kan leda till en ökad frekvens av hypoglykemier hos patienter där eAG överskattar det faktiska medelblodsockret.

Begränsningar

eAG bygger på att HbA1c återspeglar glukoskoncentrationen under de senaste cirka tre månaderna. Allt som påverkar erytrocyternas omsättning eller glykeringsprocessen gör HbA1c och därmed eAG missvisande.

ADAG-studien exkluderade systematiskt patienter med tillstånd som kan störa sambandet: hemoglobinopatier, anemi (hematokrit under 39 procent hos män och 36 procent hos kvinnor), hög erytrocytomsättning med retikulocytos, blodförlust och transfusioner, kronisk njur- eller leversjukdom, samt behandling med högdos C-vitamin eller erytropoetin [1]. Gravida exkluderades också. För dessa patientgrupper gäller formeln inte.

Vid förändrad erytrocytomsättning är mekanismen olika: vid hemolys, blodförlust eller nyligen given transfusion blir erytrocyternas livslängd kortare och HbA1c understiger det faktiska medelglukoset. Vid järnbristanemi eller andra tillstånd med långsamt erytrocytomsättning blir HbA1c förhöjt i relation till glukosnivån. Erytropoetinbehandling, exempelvis vid kronisk njursjukdom, kan sänka HbA1c utan att blodsockret förbättras. Hemoglobinopatier kan ge både falskt förhöjda och falskt låga värden beroende på analysmetod.

Begränsningen i Chalews validering [2] är mer fundamental: även hos patienter utan dessa tillstånd var individuell diskordans mellan eAG och faktiskt MBG vanlig. eAG är en populationsbaserad skattning och varje individ kan avvika betydligt. Instrumentet bör därför inte användas för att trappa upp behandlingen utan att också väga in patientens egna glukosmätningar, och vid misstanke om diskordans bör kontinuerlig glukosmonitorering övervägas för att få en mer individuell bild.

Barn och ungdomar var underrepresenterade i ADAG-studien, som rekryterade vuxna 18 till 70 år. Chalews data från barn med typ 1-diabetes tyder på att prediktionsosäkerheten är likartad i denna grupp [2], men formeln är inte formellt validerad för pediatrisk praxis.

Källor

1. Nathan DM, Kuenen J, Borg R m.fl. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31(8):1473–8. PMID: 18540046
2. Chalew SA, Hempe JM, McCarter R. Clinically significant disagreement between mean blood glucose and estimated average glucose in two populations: implications for diabetes management. J Diabetes Sci Technol 2009;3(5):1128–35. PMID: 20144426