Doseringsanvisningen i produktresumén gäller en normalviktig vuxen med normal njur- och leverfunktion som inte är gravid. Den patienten är i klinisk vardag snarare undantag än regel. Att dosera i särskilda populationer handlar inte om att memorera tabeller utan om att förstå vilken farmakokinetisk parameter som är förändrad, vilken doseringskomponent den påverkar, och om läkemedlet har ett så smalt terapeutiskt fönster att avvikelsen får konsekvenser.

Sammanfattning

Fyra principer bär det mesta av handläggningen.

Distributionsvolymen styr laddningsdosen, clearance styr underhållsdosen. Ett tillstånd som ökar distributionsvolymen (graviditet, ödem, sepsis) kräver högre laddningsdos men inte nödvändigtvis högre underhållsdos. Ett tillstånd som sänker clearance (njursvikt, cirros, nyföddhetsperioden) kräver lägre underhållsdos eller längre dosintervall men oförändrad laddningsdos.

Justering behövs framför allt för läkemedel med smalt terapeutiskt index som elimineras huvudsakligen oförändrat via njurarna eller har aktiva metaboliter som ackumuleras. Aminoglykosider, vankomycin, digoxin, litium, metotrexat, direktverkande orala antikoagulantia och morfin är de klassiska exemplen. För läkemedel med brett terapeutiskt fönster är exakt dosjustering sällan avgörande.

Serumkreatinin ensamt duger inte som mått på njurfunktion hos patienter med låg muskelmassa, hög ålder eller kraftig fetma. Använd skattat GFR och överväg cystatin C när kreatinin är opålitligt.

Levernedsättning saknar motsvarighet till eGFR. Det finns ingen enkel biomarkör för läkemedelsmetaboliserande kapacitet, vilket gör att man i praktiken använder Child-Pugh-klass som grov vägledning, undviker preparat med känd hepatotoxicitet eller uttalad förstapassagemetabolism, och styr efter effekt och biverkningar.

Grundprinciper: vad som behöver justeras och varför

Doseringen har två komponenter som styrs av olika fysiologi.

Laddningsdos bestäms av distributionsvolymen (Vd) och önskad plasmakoncentration. Distributionsvolymen ändras av kroppssammansättningen: mängden kroppsvatten, mängden fettvävnad och graden av plasmaproteinbindning. Vid ödem, ascites eller sepsis ökar Vd för hydrofila läkemedel eftersom det extracellulära vattnet expanderar. Vid fetma ökar Vd för lipofila läkemedel eftersom fettkompartmentet växer.

Underhållsdos bestäms av clearance. Clearance är summan av renal och icke-renal elimination. Vid njursvikt sjunker den renala andelen; hur mycket det spelar roll beror på hur stor den andelen är från början. Ett läkemedel som till 90 procent elimineras oförändrat renalt påverkas dramatiskt av halverat GFR; ett som elimineras helt hepatiskt påverkas i princip inte.

Plasmaproteinbindningen förtjänar särskild uppmärksamhet. Vid hypoalbuminemi, som är vanlig vid cirros, nefrotiskt syndrom, kritisk sjukdom och undernäring, ökar den fria fraktionen av starkt albuminbundna läkemedel som fenytoin, warfarin och ceftriaxon. Totalkoncentrationen i plasma kan då se normal eller låg ut trots att den farmakologiskt aktiva fria koncentrationen är förhöjd. Vid fenytoinbehandling hos patient med lågt albumin ska man därför mäta fri fenytoinkoncentration eller korrigera totalvärdet.

Nedsatt njurfunktion

Att bedöma njurfunktionen

Kreatinin bildas från muskulaturen, vilket gör att serumkreatinin systematiskt överskattar njurfunktionen hos personer med liten muskelmassa: äldre, undernärda, amputerade och personer med långvarig immobilisering. Omvänt underskattas njurfunktionen hos mycket muskulösa personer.

Skattat GFR beräknas med kreatininbaserade formler (i Sverige ofta den reviderade Lund-Malmö-formeln) eller med cystatin C, som är oberoende av muskelmassa men påverkas av kortikosteroidbehandling, tyreoideafunktion och uttalad inflammation. Vid diskrepans mellan de två skattningarna ger medelvärdet ofta en bättre uppskattning än någon av dem var för sig.

En praktiskt viktig distinktion: rapporterat eGFR anges normaliserat till kroppsytan 1,73 m². För dosering av läkemedel med smalt terapeutiskt index hos personer med kraftigt avvikande kroppsstorlek bör man använda absolut clearance i ml/min, alltså avnormalisera värdet till patientens faktiska kroppsyta.

Vid akut njurskada är alla skattningar otillförlitliga eftersom kreatinin ligger efter i tid. Ett snabbt stigande kreatinin betyder att det verkliga GFR redan är betydligt lägre än formeln anger.

Doseringsstrategier

Två strategier finns, och valet beror på läkemedlets verkningsmekanism.

Dosreduktion med bibehållet intervall ger jämnare koncentrationer och passar preparat vars effekt beror på att koncentrationen kontinuerligt överstiger ett tröskelvärde. Betalaktamantibiotika är typexemplet: deras effekt är tidsberoende, och att glesa ut doserna riskerar perioder med subterapeutisk koncentration.

Förlängt intervall med bibehållen dos passar preparat med koncentrationsberoende effekt och postantibiotisk effekt. Aminoglykosider ges därför som en hög dos med långt intervall, där intervallet förlängs vid nedsatt njurfunktion medan dosen behålls.

Ett återkommande fel är överdriven renal dosreduktion tidigt i en allvarlig infektion. Underdosering under de första dygnen försämrar utfallet, och för antibiotika rekommenderas därför full laddningsdos oavsett njurfunktion, med reduktion först i underhållsfasen.

Läkemedel som kräver särskild uppmärksamhet

Preparat som ska undvikas eller doseras mycket försiktigt vid nedsatt njurfunktion inkluderar NSAID (som dessutom försämrar njurfunktionen ytterligare genom prostaglandinberoende autoregulation), metformin (laktacidosrisk, kontraindicerat vid kraftigt nedsatt GFR), litium (smalt fönster, renal elimination, dehydreringskänsligt), digoxin, lågmolekylärt heparin i behandlingsdos, samt jodkontrastmedel där dosen jod bör relateras till njurfunktionen.

Direktverkande orala antikoagulantia elimineras renalt i varierande grad, störst för dabigatran, och kräver både dosjustering och regelbunden omvärdering av njurfunktionen.

Vid dialys tillkommer frågan om läkemedlet avlägsnas av behandlingen. Små, hydrofila, lågt proteinbundna molekyler med liten distributionsvolym dialyseras effektivt och kan behöva kompletteringsdos efter behandlingen. Vid kontinuerlig njurersättningsbehandling på intensivvårdsavdelning är eliminationen ofta högre än många antar, och underdosering av antibiotika är ett vanligare problem än ackumulering.

Nedsatt leverfunktion

Varför levern är svårare

Njurfunktion kan mätas. Leverns metaboliska kapacitet kan det inte, i alla fall inte rutinmässigt. Transaminaser speglar hepatocytskada, inte funktion. Bilirubin, albumin och PK/INR speglar syntes- och utsöndringsfunktion men korrelerar inte linjärt med enzymkapacitet. I praktiken används därför Child-Pugh-klassificering, som väger in bilirubin, albumin, PK/INR, ascites och encefalopati, som grov vägledning; regulatoriska studier av läkemedel vid leverpåverkan är också indelade efter Child-Pugh-klass.

Vad som förändras vid cirros

Vid levercirros påverkas farmakokinetiken på flera nivåer samtidigt.

Förstapassagemetabolismen minskar genom portosystemiska shuntar och nedsatt hepatocytfunktion. Läkemedel med hög extraktionskvot får därför kraftigt ökad biotillgänglighet vid peroralt intag. Detta gäller bland annat morfin, propranolol, midazolam och verapamil, där peroral dos kan behöva minskas betydligt medan intravenös dos påverkas mindre.

Fas I-metabolismen via CYP-systemet är känsligare än fas II-konjugeringen. Glukuronidering bevaras relativt väl även vid avancerad sjukdom, vilket är skälet till att oxazepam och lorazepam är att föredra framför diazepam när bensodiazepin måste ges vid leversjukdom.

Distributionsvolymen ökar för hydrofila läkemedel vid ascites och ödem.

Albuminsyntesen minskar, vilket ökar fri fraktion av proteinbundna läkemedel.

Njurfunktionen är ofta samtidigt nedsatt vid dekompenserad cirros, ibland utan att kreatinin avslöjar det eftersom muskelmassan är liten.

Praktiska konsekvenser

Undvik NSAID helt vid cirros: de utlöser njursvikt och gastrointestinal blödning hos patienter som redan har varicer och nedsatt hemostas. Paracetamol är däremot användbart i reducerad dos, i storleksordningen högst 2 g per dygn vid avancerad leversjukdom, och är säkrare än alternativen så länge patienten inte har pågående alkoholintag och undernäring.

Var restriktiv med sederande läkemedel eftersom risken för att utlösa hepatisk encefalopati är påtaglig. Protonpumpshämmare bör ha en tydlig indikation och omprövas regelbundet vid cirros. Läkemedel med känd hepatotoxicitet, som högdos metotrexat eller vissa antituberkulosmedel, kräver särskild övervakning.

Eftersom ingen formel finns är styrningen klinisk: börja lågt, titrera långsamt, och följ upp effekt och biverkningar tätare än hos en leverfrisk patient.

Graviditet och amning

Fysiologiska förändringar

Graviditeten förändrar praktiskt taget varje farmakokinetisk parameter. Plasmavolymen ökar med omkring 50 procent mot slutet av graviditeten, vilket späder ut hydrofila läkemedel och sänker albuminkoncentrationen. Hjärtminutvolymen och njurgenomblödningen ökar, och GFR stiger med i storleksordningen 50 procent, vilket ökar clearance för renalt eliminerade läkemedel som lågmolekylärt heparin, litium och många betalaktamer.

Leverns enzymaktivitet förändras i olika riktningar för olika enzym: CYP3A4, CYP2D6 och flera UGT-enzymer induceras, medan CYP1A2 och CYP2C19 hämmas. Effekten är att vissa preparat kräver dosökning under graviditeten medan andra kräver sänkning. Gastrointestinal motilitet minskar och magsäckstömningen fördröjs, vilket främst påverkar hur snabbt absorptionen sker snarare än hur mycket som absorberas.

Nettoeffekten är att många läkemedel når lägre plasmakoncentrationer under senare delen av graviditeten. För tillstånd där underbehandling är farlig, som epilepsi, hypotyreos, astma och tromboemboliprofylax, är det ett starkt argument för koncentrationsstyrd dosering och för att inte reflexmässigt sänka dosen.

Riskbedömning

Riskbedömningen har tre delar: risken med läkemedlet, risken med den obehandlade sjukdomen, och tidpunkten i graviditeten. Organogenesen under första trimestern är den period då teratogen risk är störst, men läkemedelspåverkan i tredje trimestern kan ge funktionella effekter som neonatal abstinens, förslutning av ductus arteriosus (NSAID) eller påverkan på fetal njurfunktion (ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare, som är kontraindicerade under hela graviditeten).

Klassiska teratogener som ska undvikas inkluderar retinoider, talidomid, valproat (både strukturella missbildningar och neurokognitiv påverkan), warfarin under första trimestern, metotrexat och mykofenolat. Tetracykliner undviks efter första trimestern på grund av påverkan på tandanlag och skelett.

Beslutet får dock aldrig fattas ensidigt. Att avbryta antiepileptisk eller antipsykotisk behandling abrupt vid konstaterad graviditet är ofta farligare än att fortsätta. Planering före graviditet, med byte till bäst dokumenterade preparat och folsyratillägg där det är relevant, ger bättre resultat än akuta omställningar.

Som svenska kunskapskällor används Janusmeds beslutsstöd för fosterpåverkan och amning samt Infpreg för infektionsrelaterade frågor, vid sidan av produktinformationen.

Amning

Passagen till bröstmjölk avgörs av molekylstorlek, lipofilicitet, proteinbindning och graden av jonisering vid mjölkens något lägre pH. De flesta läkemedel når spädbarnet i doser långt under terapeutisk nivå, och amning behöver sällan avbrytas. Den relativa spädbarnsdosen, alltså barnets viktjusterade dos i procent av moderns, används som riktmärke, där värden under 10 procent i allmänhet betraktas som acceptabla.

Särskild försiktighet gäller för nyfödda och prematura barn, som har omogen metabolism och elimination, samt för läkemedel med lång halveringstid eller aktiva metaboliter. Kodein är kontraindicerat vid amning på grund av risken för morfinackumulering hos barn till mödrar som är snabba CYP2D6-metaboliserare.

Barn och nyfödda

Barn är inte små vuxna, och farmakokinetiken förändras kraftigt under de första levnadsåren.

Absorption. Nyfödda har högre ventrikel-pH, vilket ökar biotillgängligheten för syrakänsliga läkemedel och minskar den för svaga syror. Intramuskulär absorption är oförutsägbar hos nyfödda på grund av liten muskelmassa och variabelt blodflöde. Perkutan absorption är ökad hos spädbarn, vilket gör topikala preparat till en potentiell systemisk exponering.

Distribution. Andelen kroppsvatten är hög hos nyfödda (omkring 75 procent av kroppsvikten mot cirka 60 hos vuxna) och andelen fett låg. Hydrofila läkemedel får därför större distributionsvolym per kilo, vilket är skälet till att aminoglykosider doseras högre per kilo hos nyfödda än hos vuxna. Plasmaproteinbindningen är lägre och fetalt albumin binder sämre, samtidigt som bilirubin konkurrerar om bindningsplatserna. Detta är den farmakologiska bakgrunden till att sulfonamider kan tränga undan bilirubin och utlösa kernikterus hos nyfödda.

Metabolism. De flesta CYP-enzym har låg aktivitet vid födelsen och mognar under de första levnadsmånaderna. Glukuronideringen mognar särskilt sent, vilket historiskt orsakade gray baby syndrome vid kloramfenikolbehandling. Efter spädbarnsåret överstiger den viktnormaliserade metabola kapaciteten den vuxnas, så att småbarn ofta behöver högre dos per kilo än vuxna, för att sedan gradvis närma sig vuxenvärden runt puberteten.

Elimination. GFR är lågt vid födelsen, särskilt hos prematura, och når vuxna värden (kroppsyte-normaliserat) omkring 6 till 12 månaders ålder. Renalt eliminerade läkemedel kräver därför långa dosintervall hos nyfödda.

Praktiskt doseras barn efter kroppsvikt i mg/kg upp till dess att vuxendos nås, med angiven maxdos per dos och per dygn. Vid dosering av cytostatika och vissa andra preparat används kroppsyta. Beredningsformen är ofta det avgörande praktiska problemet: tabletter som inte får delas eller krossas, orala lösningar med olämplig koncentration för mycket små volymer, och läkemedel utan pediatrisk godkännandeindikation som måste användas utanför produktresumén.

Äldre

Åldrandet innebär sjunkande njurfunktion vid oförändrat serumkreatinin, ökad andel kroppsfett och minskad andel kroppsvatten, minskat leverblodflöde med reducerad förstapassagemetabolism, samt ökad farmakodynamisk känslighet för CNS-aktiva och blodtryckssänkande läkemedel.

Konsekvenserna är att lipofila läkemedel som diazepam får förlängd halveringstid, att hydrofila läkemedel som digoxin får minskad distributionsvolym och därför kräver lägre laddningsdos, och att renalt eliminerade preparat systematiskt riskerar ackumulering om njurfunktionen inte skattas.

Den kliniska regeln är att inleda med låg dos och titrera långsamt, men med en viktig reservation: principen får inte leda till kronisk underbehandling av tillstånd där behandlingen faktiskt gör nytta. Explicita kriterielistor som STOPP/START innehåller därför både preparat som bör undvikas och behandlingar som felaktigt uteblir hos äldre. Polyfarmaci och läkemedelsgenomgång behandlas närmare i artikeln om skörhet, fallrisk och polyfarmaci.

Fetma och kritisk sjukdom

Fetma

Vid fetma ökar både fettmassa och, i mindre grad, fettfri massa. Vilken vikt som ska användas i doseringen beror på läkemedlets lipofilicitet.

Hydrofila läkemedel distribueras huvudsakligen till fettfri massa och bör doseras efter ideal kroppsvikt eller justerad kroppsvikt, medan lipofila läkemedel med stor distributionsvolym kan kräva dosering närmare den totala kroppsvikten. För aminoglykosider används konventionellt justerad kroppsvikt. För lågmolekylärt heparin i behandlingsdos är risken för underdosering vid höga vikter reell och koncentrationsstyrning med anti-Xa kan behövas.

Njurfunktionen vid fetma överskattas av kroppsytenormaliserat eGFR, och absolut clearance bör användas.

Kritisk sjukdom

Hos kritiskt sjuka förändras farmakokinetiken snabbt och i båda riktningarna. Kapillärläckage och volymsbehandling ökar distributionsvolymen kraftigt för hydrofila antibiotika, vilket ger subterapeutiska koncentrationer om standarddos används. Hypoalbuminemi ökar fri fraktion och därmed också clearance av starkt bundna läkemedel. Samtidigt kan ökad hjärtminutvolym ge augmenterad renal clearance, ett tillstånd där GFR är förhöjt över det normala och renalt eliminerade läkemedel underdoseras.

Vid organsvikt vänder bilden och risken blir i stället ackumulering. Nettoeffekten är att koncentrationsstyrd dosering har större värde på intensivvårdsavdelning än någon annanstans.

Koncentrationsbestämning i praktiken

Terapeutisk läkemedelsmonitorering är befogad när sambandet mellan dos och koncentration är oförutsägbart, sambandet mellan koncentration och effekt är etablerat, och det terapeutiska fönstret är smalt. Typiska preparat är aminoglykosider, vankomycin, digoxin, litium, antiepileptika, immunsuppressiva som takrolimus och ciklosporin, samt metotrexat i höga doser.

Provtagningstidpunkten är avgörande och den vanligaste felkällan. För de flesta preparat mäts dalvärde omedelbart före nästa dos, och provet ska tas när steady state har uppnåtts, vilket i praktiken innebär efter fyra till fem halveringstider. Ett dalvärde taget för tidigt är inte tolkningsbart. För aminoglykosider styr man i stället efter en kombination av toppvärde och dalvärde eller efter beräknad exponering.

För vankomycin har målsättningen förskjutits från enbart dalkoncentration mot exponeringsstyrd dosering med AUC i förhållande till MIC vid allvarlig infektion, eftersom höga dalvärden är förknippade med njurtoxicitet utan motsvarande vinst i effekt. Vid kontinuerlig infusion styr man i stället efter en målkoncentration i steady state.

Vid varje avvikande koncentrationsvärde ska tre frågor ställas innan dosen ändras: var provet taget vid rätt tidpunkt, har patientens organfunktion förändrats sedan förra dosjusteringen, och har någon ny interagerande behandling tillkommit.

Källor

Lea-Henry TN, Carland JE, Stocker SL m.fl. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Fundamental Principles. Clin J Am Soc Nephrol 2018. PMID: 29934432
Inker LA, Titan S. Measurement and Estimation of GFR for Use in Clinical Practice: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis 2021. PMID: 34518032
Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clin J Am Soc Nephrol 2019. PMID: 30862698
Weersink RA, Burger DM, Hayward KL m.fl. Safe use of medication in patients with cirrhosis: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2020. PMID: 31810397
Weersink RA, Bouma M, Burger DM m.fl. Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis. Drug Saf 2018. PMID: 29330714
Pinheiro EA, Stika CS. Drugs in pregnancy: Pharmacologic and physiologic changes that affect clinical care. Semin Perinatol 2020. PMID: 32115202
Kazma JM, van den Anker J, Allegaert K m.fl. Anatomical and physiological alterations of pregnancy. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2020. PMID: 32026239
Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW m.fl. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003. PMID: 13679531
Rybak MJ, Le J, Lodise TP m.fl. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline. Am J Health Syst Pharm 2020. PMID: 32191793

Special Populations