Genèves riskpoäng för VTE-profylax

Klinisk bakgrund

Farmakologisk trombosprofylax minskar risken för venös tromboembolism (VTE) hos utvalda medicinska inneliggande patienter, men den absoluta riskminskningen är liten i den generella populationen och behandlingen medför en ökad blödningsrisk. Beslutet att ge eller avstå från profylax kräver därför en strukturerad riskbedömning. Utan ett instrument tenderar profylaxen att ges inkonsekvent: i ESTIMATE-kohorten fick 48 procent av lågriskpatienterna profylax i onödan, samtidigt som 38 procent av högriskpatienterna lämnades obehandlade [5].

Genèves riskpoäng togs fram för att identifiera medicinpatienter med förhöjd VTE-risk där farmakologisk profylax är motiverad, och, lika viktigt, för att med säkerhet kunna peka ut dem som har så låg risk att profylax kan avstås. Poängen är empiriskt härledd, baserad på publicerad litteratur, konsensusriktlinjer och klinisk expertis snarare än på datadriven statistisk modellering [4]. En förenklad version, med endast två poängsteg (2 respektive 1 poäng), härleddes senare från samma kohort för att förbättra användbarheten [3].

Beräkning av Genèves riskpoäng

Poängen är en vägd summa av riskfaktorer som bedöms vid inskrivningstillfället:

$$\text{Genèves riskpoäng} = 2 \times \sum_{i} M_i + \sum_{j} m_j$$

där $M_i$ är majorfaktorer (var och en värd 2 poäng) och $m_j$ är minorfaktorer (var och en värd 1 poäng). Majorfaktorer omfattar dekompenserad hjärtsvikt, respiratorisk svikt, akut stroke (<3 månader), nyligen genomgången hjärtinfarkt (<4 veckor), akut infektion eller sepsis, akut reumatisk sjukdom, aktiv malignitet, myeloproliferativt syndrom, nefrotiskt syndrom, tidigare venös tromboembolism och känd trombofili. Minorfaktorer omfattar immobilisering ≥3 dagar, nyligen genomförd långdistansresa (>6 timmar), ålder >60 år, BMI >30 kg/m², kronisk venös insufficiens, graviditet eller postpartum, hormonell behandling (östrogen/HRT) och dehydrering.

Tröskeln för hög risk är poäng $\geq 3$.

Härledningskohorten för den förenklade versionen utgjordes av 1478 akut sjuka medicinpatienter från åtta schweiziska sjukhus, rekryterade prospektivt i ESTIMATE-studien (NCT01277536) [1]. Medianåldern var cirka 70 år och den kumulativa 90-dagarsincidensen av symtomatisk VTE eller VTE-relaterad död var 1,6 procent i hela kohorten [3]. Originalpoängen validerades i samma kohort, och den förenklade versionen härleddes retrospektivt från dessa data med bibehållen diskrimination och kalibrering jämfört med originalversionen [3].

Tolkning i praktiken

Den viktigaste funktionen hos poängen är att identifiera lågriskpatienter. I ESTIMATE-kohorten hade lågriskgruppen en VTE-risk på 0,6 procent (alla patienter) respektive 0,8 procent (de utan profylax), vilket är en nivå där risken för blödningskomplikationer från profylaxen sannolikt överstiger nyttan [1]. Det negativa likelihood-kvot-värdet var 0,28 (95 procent CI 0,10 till 0,83) för Genèves riskpoäng, jämfört med 0,51 (95 procent CI 0,28 till 0,93) för Padua Prediction Score, vilket indikerar att Genèves poäng är något bättre på att utesluta hög risk [1].

För patienter som hamnar i högriskgruppen bör beslutet om profylax dessutom vägas mot blödningsrisk. I ESTIMATE-kohorten var aktiv blödning vid inskrivning och trombocytopeni (med eller utan cancer) de starkaste faktorerna för att högriskpatienter lämnades utan profylax [5].

Validering och prestanda

ESTIMATE-studien (extern validering av originalpoängen). I den prospektiva multicenterkohorten om 1478 schweiziska medicinpatienter klassificerade Genèves riskpoäng 65 procent som högrisk och 35 procent som lågrisk [1]. Den kumulativa 90-dagarsincidensen av VTE eller VTE-relaterad död var 3,2 procent i högriskgruppen jämfört med 0,6 procent i lågriskgruppen (p = 0,002). Bland patienter som inte fick profylax var motsvarande siffror 3,5 procent respektive 0,8 procent (p = 0,029) [1]. Diskriminationen, mätt som AUC vid 30 dagar, var 0,81 (95 procent CI 0,73 till 0,89) i en jämförande analys av samma kohort [3].

Jämförelse med Padua Prediction Score. I ESTIMATE-kohorten presterade Genèves riskpoäng jämförbart med Padua Prediction Score vad gäller diskrimination, men med en viktig skillnad: bland patienter utan profylax kunde Padua inte signifikant skilja ut lågriskpatienter (3,2 procent vs 1,5 procent, p = 0,130), medan Genèves poäng bibehöll signifikant separation (3,5 procent vs 0,8 procent, p = 0,029) [1]. Detta tyder på att Genèves poäng är mer pålitlig för att identifiera patienter som säkert kan avstå från profylax.

RISE-studien (prospektiv validering av förenklad version). I en senare prospektiv multicenterkohort (RISE, 1352 medicinpatienter vid tre schweiziska universitetssjukhus, 2020 till 2022) var resultaten betydligt mindre gynnsamma [2]. AUC för den förenklade Genèves poängen var 58,1 procent (95 procent CI 55,4 till 60,7), och för originalversionen 53,8 procent (95 procent CI 51,1 till 56,5). Sensitiviteten var 78,6 procent och specificiteten 37,2 procent. Efter justering för profylaxanvändning och studieort var skillnaden i VTE-risk mellan högrisk- och lågriskgrupperna inte längre signifikant (subhazard ratio 2,04, 95 procent CI 0,83 till 5,05, p = 0,12) [2]. Den 90-dagars VTE-incidensen var 2,6 procent i högriskgruppen och 1,2 procent i lågriskgruppen, en absolut skillnad på endast 1,4 procentenheter.

Systematisk översikt. En systematisk översikt av 51 valideringsstudier av 24 olika riskbedömningsmodeller fann att c-statistiken generellt var svag (<0,7) för de flesta modeller, med stor heterogenitet mellan studier [6]. Genèves riskpoäng utvärderades i fyra studier. Ingen modell presterade uppenbart bättre än de andra, och översikten drog slutsatsen att det inte fanns tillräckligt med bevis för att rekommendera någon specifik modell framför en annan [6].

Begränsningar

Poängen gäller endast icke-kirurgiska inneliggande patienter med akut sjukdom. Patienter med indikation för terapeutisk antikoagulation (t.ex. förmaksflimmer med hög stroke-risk, etablerad VTE, mekanisk hjärtklaff) ska inte bedömas med poängen, eftersom profylaxfrågan är irrelevant. Intensivvårdspatienter och postoperativa patienter har andra riskprofiler och omfattas inte.

Den empiriska härledningen, utan datadriven statistisk modellering, innebär att poängvikterna bygger på expertbedömning snarare än på uppmätta oddskvoter i en kohort [4]. Detta för med sig en risk för suboptimal kalibrering, särskilt i populationer som skiljer sig från den schweiziska universitetssjukhusmiljö där poängen validerats.

Den prospektiva RISE-studien ifrågasätter poängens kliniska nytta: diskriminationen var dålig (AUC under 60 procent) och riskseparationen mellan grupperna var inte signifikant efter justering [2]. Detta gäller i en population som i stort sett matchar den avsedda målgruppen, vilket gör fyndet svårt att förklara bort med sämre applicerbarhet.

En praktisk fallgrop är att poängen ofta slarvigt används som ett ja/nej-instrument, när den i själva verket bara ger en sannolikhet. Ett värde på 2 poäng innebär inte automatiskt att profylax ska ges, och ett värde på 3 garanterar inte att nyttan överstiger blödningsrisken. Blödningsrisken måste bedömas separat, och ingen etablerad blödningspoäng har validerats i kombination med Genèves riskpoäng.

Källor

1. Nendaz M, Spirk D, Kucher N, m.fl. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thrombembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost. 2014;111(3):531-8. PMID: 24226257
2. Häfliger E, Kopp B, Darbellay Farhoumand P, m.fl. Risk Assessment Models for Venous Thromboembolism in Medical Inpatients. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e249980. PMID: 38728035
3. Blondon M, Spirk D, Kucher N, m.fl. Comparative Performance of Clinical Risk Assessment Models for Hospital-Acquired Venous Thromboembolism in Medical Patients. Thromb Haemost. 2018;118(1):82-89. PMID: 29304528
4. Stuck AK, Spirk D, Schaudt J, m.fl. Risk assessment models for venous thromboembolism in acutely ill medical patients. A systematic review. Thromb Haemost. 2017;117(4):801-808. PMID: 28150851
5. Spirk D, Nendaz M, Aujesky D, m.fl. Predictors of thromboprophylaxis in hospitalised medical patients. Explicit ASsessment of Thrombembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost. 2015;113(5):1127-34. PMID: 25608607
6. Pandor A, Tonkins M, Goodacre S, m.fl. Risk assessment models for venous thromboembolism in hospitalised adult patients: a systematic review. BMJ Open. 2021;11(7):e045672. PMID: 34326045