IMPEDE-VTE

Klinisk bakgrund

Patienter med multipelt myelom har upp till nio gånger förhöjd risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med normalbefolkningen, och VTE är en ledande dödsorsak i denna patientgrupp [1]. Risken förstärks av sjukdomsspecifik behandling, särskilt immunmodulerande läkemedel (IMiD) och högdos dexametason, men även av patientrelaterade faktorer som hög BMI, tidigare VTE och central venkateter. Trots trombosprofylax förblir VTE-incidensen över 10 % i många kohorter [3].

Före IMPEDE-VTE fanns ingen validerad kvantitativ riskmodell för myelom. IMWG och NCCN publicerade kvalitativa vägledningar baserade på närvaro av enskilda riskfaktorer, men dessa identifierade endast omkring 55 % av patienter som utvecklade VTE som högriskpatienter [1]. I härledningskohorten uppnådde IMWG/NCCN-vägledningen en c-statistik på 0,55, vilket knappast överstiger slumpen [1]. IMPEDE-VTE togs fram för att ersätta denna kvalitativa bedömning med en poängbaserad modell som bättre skiljer låg- från högriskpatienter och därmed kan styra vem som bör få farmakologisk trombosprofylax.

Beräkning av IMPEDE-VTE

Poängen beräknas som summan av tio variabler, där vissa bidrar med positiva poäng och andra med negativa:

$$\text{IMPEDE-VTE} = \text{IMiD} \cdot 4 + \text{BMI}$${\geq 25} \cdot 1 + \text{fraktur} \cdot 4 + \text{ESA} \cdot 1 + \text{doxorubicin} \cdot 3 + \text{dex}{\text{låg}} \cdot 2 + \text{dex}{\text{hög}} \cdot 4 - \text{asiatisk} \cdot 3 + \text{tidigare VTE} \cdot 5 + \text{CVC} \cdot 2 - \text{ASA}{\text{profylaktisk}} \cdot 3 - \text{AK}_{\text{terapeutisk}} \cdot 4

Variablerna och deras poängvärden härledes ur en multivariat competing-risk-modell (Fine och Gray) där parameterestimaten multiplicerades med 5 och avrundades till närmaste heltal [1]. De variabler som ingår är:

• Immunmodulerande läkemedel (talidomid, lenalidomid eller pomalidomid): +4
• BMI ≥25 kg/m²: +1
• Nyligen genomgången patologisk bäcken-, höft- eller femurfraktur: +4
• Erytropoesstimulerande läkemedel: +1
• Doxorubicin som del av aktuell behandling: +3
• Dexametasondos: lågdos (≤160 mg/månad) +2, högdos (>160 mg/månad) +4
• Asiatisk eller Stillahavsöländsk härkomst: −3
• Tidigare VTE: +5
• Tunnlerad kateter eller central venkateter: +2
• Aktuell trombosprofylax: profylaktisk acetylsalicylsyra −3, terapeutisk antikoagulantia (LMWH, warfarin eller DOAK) −4

Härledningskohorten utgjordes av 4 446 patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som påbörjade kemoterapi inom 6 månader från diagnos, identifierade i Veterans Administration Central Cancer Registry (VACCR) mellan 1999 och 2014 [1]. Uppföljningstiden var 180 dagar från kemoterapistart. VTE förekom hos 259 patienter (5,8 %). Kohorten dominerades av män, vilket återspeglar VA-populationens sammansättning. Modelleringen tog hänsyn till konkurrerande risk för död utan VTE och använde tidsberoende variabler för intermittenta behandlingar för att minimera immortal time bias [1].

Extern validering skedde i SEER-Medicare-kohorten med 4 256 patienter diagnostiserade 2007 till 2013, samtliga ≥65 år och kontinuerligt försäkrade via Medicare A, B och D [1]. Här uppträdde VTE hos 221 patienter (5,2 %).

Tolkning i praktiken

Riskklassificeringen enligt kalkylatorn är:

Ett negativt totalpoäng är möjligt och speglar en patient där skyddande faktorer, framför allt etablerad terapeutisk antikoagulation, överväger riskfaktorerna. Detta är inte ett fel i beräkningen utan en konsekvens av att pågående profylax modelleras som en variabel som sänker den förutsagda risken [1].

Den kliniska nyttan ligger främst i att skilja ut lågriskpatienter där profylax kan undvikas, från högriskpatienter där den bör sättas in. I härledningskohorten ökade VTE-risken signifikant med stigande poäng (hazard ratio 1,20 per poängsteg, p < 0,0001) [1].

Validering och prestanda

I härledningskohorten uppnådde IMPEDE-VTE en c-statistik på 0,66, oförändrad oavsett om poängvärden eller råa betakoefficienter användes [1]. Bootstrap-validering med 500 återtagningar gav en genomsnittlig c-statistik på 0,66 (95 % CI 0,63–0,70) [1]. Kalibreringen var tillfredsställande enligt Hosmer-Lemeshows test (p = 0,41) [1].

I den externa SEER-Medicare-kohorten sjönk c-statistiken marginellt till 0,64 [1]. Som jämförelse presterade IMWG/NCCN-vägledningen med c-statistik 0,55 i samma kohort, vilket bekräftar att den kvantitativa modellen är överlägsen den kvalitativa [1].

En fransk extern validering publicerades av Chalayer m.fl. i en kohort av nydiagnostiserade myelompatienter behandlade med IMiD, men fulltext var inte tillgänglig för detaljerad genomgång [2].

En turkisk multicenterstudie med 455 myelompatienter (2019–2023) rapporterade en c-statistik på 0,618 för IMPEDE-VTE, jämfört med 0,633 för SAVED och 0,701 för IMPEDED-VTE, en variant där D-dimer lagts till som biomarkör [4]. VTE-incidensen i denna kohort var 10,7 %, betydligt högre än i de amerikanska kohorterna, vilket återspeglar en annan behandlingsmix och högre andel patienter på IMiD. Studien saknade patienter med asiatisk eller Stillahavsöländsk härkomst, vilket gör att den negativa poängvariabeln inte kunde utvärderas [4].

En systematisk översikt och metaanalys från 2026 inkluderade 14 studier och sju riskmodeller för VTE vid myelom [5]. Sammanlagd AUC för samtliga modeller låg under 0,70, där IMPEDE-VTE och IMPEDED-VTE presterade bäst. Författarna noterade att alla inkluderade studier bedömdes ha hög risk för bias enligt PROBAST, framför allt i domänerna utfall och analys. Sammanlagd VTE-incidens var 7,9 % (95 % CI 6,2–10,1 %) [5].

Begränsningar

IMPEDE-VTE är härlett och validerat uteslutande på amerikanska kohorter: VA (övervägande män, militärveteraner) och SEER-Medicare (personer ≥65 år). Generaliserbarheten till yngre patienter, kvinnor och icke-amerikanska populationer är inte väl prövad. Den turkiska valideringen antyder lägre diskrimination i en annan populationsmix [4].

Modellen förutsätter att patienten nyligen har påbörjat kemoterapi för multipelt myelom. Den gäller inte för patienter med relaps/refraktär sjukdom i senare linjer, där behandlingslandskapet har förändrats med anti-CD38-antikroppar, bispecifika antikroppar och CAR-T-celler, och där riskprofilen kan vara en annan. Den gäller heller inte för patienter som genomgår stamcellstransplantation, eftersom dessa exkluderades i härledningen [1].

Variabeln asiatisk eller Stillahavsöländsk härkomst tilldelas negativ poäng baserat på observationen i VA-kohorten att denna grupp hade lägre VTE-incidens. Mekanismen är oklar och fyndet har inte reproducerats i populationer utan denna etniska grupp [4]. I en skandinavisk kontext är variabeln sällan relevant och kan leda till att poängen underskattar risken om den lämnas obesvarad.

Dexametasondosens gräns vid 160 mg/månad återspeglar behandlingsmönster från perioden 1999 till 2014. Med nuvarande standardregimer, där lägre dexametasondoser ofta används särskilt till äldre och sköra patienter, kan variabeln vara svår att kartlägga retrospektivt.

DOAK (direkta perorala antikoagulantia) inkluderades inte i härledningen eftersom de inte var tillgängliga under studieperioden. Kalkylatorn listar dem ändå som terapeutisk antikoagulantia med poäng −4, men detta bygger på extrapolering från LMWH och warfarin, inte på empiriska data från härledningskohorten.

Samtliga tillgängliga riskmodeller för VTE vid myelom, inklusive IMPEDE-VTE, har pooled AUC under 0,70, vilket indikerar måttlig diskrimination [5]. Ingen prospektiv randomiserad studie har ännu visat att behandlingsbeslut baserade på IMPEDE-VTE leder till lägre VTE-incidens utan ökad blödningsrisk [3]. Poängen bör därför ses som ett stöd för klinisk bedömning, inte som ett facit.

Källor

1. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, m.fl. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-1184. PMID: 31379000
2. Chalayer E, Teste A, Guyotat D, m.fl. Predicting the risk of venous thromboembolism in newly diagnosed myeloma with immunomodulatory drugs: External validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2020;95(1):E18-E20. PMID: 31617240
3. Covut F, Sanfilippo KM. Mitigating the risk of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma receiving immunomodulatory-based therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):363-367. PMID: 36485142
4. Gursoy V, Baysal M, Sadri S, m.fl. Comparative analysis and validation of the IMPEDED VTE, IMPEDE VTE, and SAVED risk models in predicting venous thromboembolism in multiple myeloma patients: A retrospective study in Türkiye. Diagnostics (Basel). 2025;15(5):633. PMID: 40075881
5. Yang J, Pu Y, Li Y, m.fl. Risk prediction models for venous thromboembolism among patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2026;14:e21322. PMID: 42222482