VTE-BLEED-poäng

Klinisk bakgrund

Beslutet om att fortsätta antikoagulantiabehandling utöver de första tre till sex månaderna vid venös tromboembolism (VTE) kräver en vägning mellan recidivrisk och blödningsrisk. För patienter med icke-provokerad eller svagt provokerad VTE är recidivrisken utan behandling cirka 10 procent efter ett år och upp mot 36 procent efter tio år, medan dödligheten i en större blödning vid antikoagulering är två till tre gånger högre än dödligheten vid recidiv [3]. När den årliga blödningsrisken överstiger cirka 2,5 procent förväntas inte längre någon nettoklinisk nytta av förlängd antikoagulering, även vid hög recidivrisk [3]. VTE-BLEED-poäng utvecklades för att identifiera patienter med förhöjd blödningsrisk under stabil antikoagulering, det vill säga efter den initiala 30-dagarsfasen, och därmed underlätta beslut om behandlingslängd [1].

Beräkning av VTE-BLEED

VTE-BLEED beräknas som summan av sex variabler enligt följande formel:

$$\text{VTE-BLEED} = \text{cancer} \times 2 + \text{man med okontrollerad hypertoni} \times 1 + \text{anemi} \times 1{,}5 + \text{tidigare blödning} \times 1{,}5 + \text{ålder} \geq 60 \times 1{,}5 + \text{nedsatt njurfunktion} \times 1{,}5$$

Variablerna definieras som: aktiv cancer (2 poäng), man med systoliskt blodtryck $\geq 140$ mmHg (1 poäng, enbart manliga patienter), anemi (Hb <13 g/dL hos män eller <12 g/dL hos kvinnor), tidigare större eller kliniskt relevant icke-större blödning, ålder $\geq 60$ år och nedsatt njurfunktion (kreatininclearance/eGFR <60 mL/min). Poängintervallet är 0 till 9, med en gräns vid 2 poäng som separerar lågrisk från förhöjd risk.

Poängen härleddes i en post hoc-analys av de poolade RE-COVER-studierna, två dubbelblinda randomiserade prövningar som jämförde dabigatran med warfarin hos 5107 VTE-patienter [1]. Modellen togs fram från dabigatranarmen med logistisk regression över hela uppföljningsperioden. Det primära utfallet var större blödning efter dag 30, det vill säga under den stabila behandlingsfasen. I härledningskohorten hade poängen en c-statistik på 0,72 (95 % KI 0,67 till 0,76) [1]. Patienter med låg risk (<2 poäng) utgjorde 74 procent av populationen och hade en blödningsincidens på 2,8 procent, jämfört med 12,6 procent i gruppen med förhöjd risk ($\geq 2$ poäng), motsvarande en OR på 5,0 (95 % KI 3,5 till 7,1) [1].

En metodologisk fördel är att ingen av variablerna i VTE-BLEED överlappar med prediktorer för VTE-recidiv. Detta eliminerar den problematiska situationen där en och samma variabel driver upp både blödningsrisk och recidivrisk, och därmed försvårar en meningsfull avvägning mellan två risker [2].

Tolkning i praktiken

I den externa valideringen från COMMAND VTE-registret var den kumulativa 5-årsincidensen för större blödning 13,2 procent i högriskgruppen jämfört med 5,4 procent i lågriskgruppen, och skillnaden bestod konsekvent över tiden [2]. I den prospektiva kohorten av patienter med icke-provokerad VTE som fick förlängd antikoagulering uppmätte Wells m.fl. en årlig blödningsincidens på 3,1 händelser per 100 personår i högriskgruppen jämfört med 1,1 per 100 personår i lågriskgruppen med en modifierad VTE-BLEED [3].

En central klinisk fråga är om patienter som VTE-BLEED klassificerar som högrisk för blödning också har en förhöjd recidivrisk, vilket skulle begränsa poängens användbarhet. I en post hoc-analys av PADIS-PE-studien, där 308 patienter med icke-provokerad lungemboli följdes efter utsättning av antikoagulering, var den kumulativa recidivincidensen 16,4 procent i VTE-BLEED-högriskgruppen jämfört med 14,6 procent i lågriskgruppen, med en justerad hazardkvot på 1,16 (95 % KI 0,62 till 2,19) [4]. Skillnaden var inte statistiskt signifikant, vilket stödjer att VTE-BLEED kan användas för beslut om behandlingslängd utan att blödningsprediktionen samtidigt signalerar förhöjd recidivrisk.

Validering och prestanda

För den stabila behandlingsfasen, poängens egentliga indicationsområde, var c-statistiken 0,75 (95 % KI 0,61 till 0,89) för dabigatran och 0,78 (95 % KI 0,68 till 0,86) för warfarin, med ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna ($p = 0{,}77$) [1]. Detta indikerar att poängen presterar likvärdigt oavsett antikoaguleringstyp.

Den externa valideringen i COMMAND VTE-registret, en oselekterad japansk multicenterkohort med 2124 patienter på förlängd antikoagulering utöver 30 dagar, bekräftade poängens långsiktiga prediktiva förmåga med en signifikant skillnad i kumulativ blödningsincidens mellan grupperna under upp till fem års uppföljning [2]. I den prospektiva nordamerikanska kohorten av patienter med icke-provokerad eller svagt provokerad VTE på förlängd antikoagulering presterade en modifierad VTE-BLEED jämförbart med både modifierad HAS-BLED och en nyhereledd modell, med en årlig blödningsfrekvens över 2,5 procent per 100 personår i högriskgruppen och under denna tröskel i lågriskgruppen [3].

I en kinesisk multicenterstudie av 1121 patienter med VTE som behandlades med DOAK rapporterades en AUC på 0,746 för VTE-BLEED, jämfört med 0,773 för RIETE-poängen och 0,558 för Hokusai-poängen, i en extern validering [5]. En maskininlärningsstudie baserad på RIETE-registret fann att ett XGBoost-algoritm överträffade både VTE-BLEED och RIETE endast i den prospektiva valideringskohorten, men inte i den externa valideringskohorten, där VTE-BLEED hade ett F1-värde på 9,75 procent jämfört med 17,3 procent för RIETE [6].

En genomgång betonar att VTE-BLEED är särskilt lämpad för att identifiera patienter med låg blödningsrisk, för vilka förlängd antikoagulering kan ges med god säkerhet, snarare än för att med säkerhet identifiera dem hos vilka behandling bör sättas ut [7].

Begränsningar

VTE-BLEED är härlett och validerat för patienter på stabil antikoagulering efter de första 30 dagarnas behandling. Det ska inte användas för bedömning av blödningsrisk under den akuta fasen, där HAS-BLED eller RIETE-poängen kan vara mer lämpade [7]. Ingen av de tillgängliga blödningspoängen, inklusive VTE-BLEED, har prövats i en randomiserad studie där poängen styr beslutet att helt withholding antikoagulering, och evidensen för att basera ett sådant beslut enbart på poängen är därför begränsad [7].

I den prospektiva kohorten av patienter med icke-provokerad VTE användes en modifierad version av VTE-BLEED, eftersom aktiv cancer exkluderades (cancer är en av poängens variabler) och okontrollerad hypertoni approximerades med hypertoni-behandling som proxyvariabel [3]. Detta illustrerar att poängens variabeldefinitioner kan behöva anpassas i populationer utan cancer, och att tolkning av hypertoni-variabeln är känslig för hur den mäts.

Den enda variabeln i VTE-BLEED som potentiellt varierar över tid är man med okontrollerad hypertoni, medan de övriga variablerna i regel är stabila [4]. Detta är en fördel jämfört med andra blödningspoänger, men innebär också att en patient med välkontrollerat blodtryck vid bedömningstillfället kan utveckla okontrollerad hypertoni senare, varför en omvärdering vid förändrad klinisk status är motiverad.

Källor

1. Klok FA, Hösel V, Clemens A m.fl. Prediction of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable anticoagulation treatment. Eur Respir J. 2016;48(5):1369-1376. PMID: 27471209
2. Nishimoto Y, Yamashita Y, Morimoto T m.fl. Validation of the VTE-BLEED score's long-term performance for major bleeding in patients with venous thromboembolisms: From the COMMAND VTE registry. J Thromb Haemost. 2020;18(3):624-632. PMID: 31785073
3. Wells PS, Tritschler T, Khan F m.fl. Predicting major bleeding during extended anticoagulation for unprovoked or weakly provoked venous thromboembolism. Blood Adv. 2022;6(15):4605-4616. PMID: 35679460
4. Klok FA, Presles E, Tromeur C m.fl. Evaluation of the predictive value of the bleeding prediction score VTE-BLEED for recurrent venous thromboembolism. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):364-371. PMID: 31294323
5. Wu G, Chen J, Chen Y m.fl. Bleeding prediction scores in patients with venous thromboembolism using direct oral anticoagulants. Ann Hematol. 2025;104(6):3477-3486. PMID: 40455258
6. Mora D, Mateo J, Nieto JA m.fl. Machine learning to predict major bleeding during anticoagulation for venous thromboembolism: possibilities and limitations. Br J Haematol. 2023;201(5):971-981. PMID: 36942630
7. Nopp S, Ay C. Bleeding risk assessment in patients with venous thromboembolism. Hämostaseologie. 2021;41(4):267-274. PMID: 33626580