Khorana riskpoäng för VTE hos cancerpatienter

Klinisk bakgrund

Cancerpatienter har en 4- till 12-faldigt förhöjd risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med allmänheten, och VTE är en av de vanligaste icke-cancerrelaterade dödsorsakerna i denna population [1]. Oselectiv trombosprofylax till alla cytostatikabehandlade öppenvårdscancerpatienter har ogynnsam risk-nyttobalans med number needed to treat (NNT) över 40 och en mätbar ökad blödningsrisk [6]. Khorana riskpoäng för VTE hos cancerpatienter togs fram för att identifiera den subgrupp av patienter där profylaxens nytta överstiger skadan, och där beslutet om farmakologisk trombosprofylax kan grundas på en kvantifierad risk snarare än på klinisk intuition ensam.

Beräkning av Khorana riskpoäng

Poängen är en additiv skattning baserad på fem variabler tillgängliga strax före cytostatikastart:

$$\text{Poäng} = S_{\text{tumör}} + T + H + L + B$$

där $S_{\text{tumör}}$ anger primär tumörlokal enligt: 2 poäng för ventrikel eller pankreas; 1 poäng för lunga, lymfom, gynekologisk, blåsa eller testikel; 0 poäng för annan lokal. Vidare gäller: $T = 1$ om trombocyter före cytostatika $\geq 350 \times 10^9\text{/L}$, $H = 1$ om hemoglobin $< 10\text{ g/dL}$ eller användning av erytropoesstimulerande läkemedel, $L = 1$ om leukocyter före cytostatika $> 11 \times 10^9\text{/L}$, och $B = 1$ om $\text{BMI} \geq 35\text{ kg/m}^2$. Poängen spänner från 0 till 6.

Härledningskohorten utgjordes av 2 701 öppenvårdscancerpatienter från en prospektiv observationsstudie, och modellen validerades i en oberoende kohort om 1 365 patienter från samma studie [1]. Det modellerade utfallet var symtomatisk VTE under pågående cytostatikabehandling med en medianuppföljning på 2,5 månader. VTE-frekvensen var i härlednings- respektive valideringskohorten 0,8 respektive 0,3 % för låg risk (poäng 0), 1,8 respektive 2,0 % för intermediär risk (poäng 1-2), och 7,1 respektive 6,7 % för hög risk (poäng $\geq 3$). C-statistiken var 0,70 i båda kohorterna [1].

Tolkning i praktiken

*Under median 2,5 månaders uppföljning i härledningskohorten [1].

För patienter med låg risk är VTE-frekvensen tillräckligt låg för att farmakologisk profylax inte är motiverad. Vid hög risk är den kortsiktiga VTE-risken nästan 7 % och profylax bör övervägas om blödningsrisken inte är förhöjd.

De randomiserade studierna CASSINI (rivaroxaban 10 mg dagligen) och AVERT (apixaban 2,5 mg två gånger dagligen) rekryterade öppenvårdspatienter med poäng $\geq 2$, vilket i kalkylatorn omfattar både intermediär och hög risk [4,5,6]. I AVERT-studien reducerades VTE från 10,2 till 4,2 % under 180 dagar (HR 0,41, 95 % KI 0,26-0,65, p < 0,001), men större blödningsfrekvens ökade från 1,8 till 3,5 % (HR 2,00, p = 0,046) [5]. I CASSINI-studien var det primära utfallet vid dag 180 6,0 % med rivaroxaban jämfört med 8,8 % med placebo (HR 0,66, p = 0,10), men i den prespecificerade analysen under pågående behandling var reduktionen signifikant: 2,6 % jämfört med 6,4 % (HR 0,40) [4]. En sammanlagd analys av båda studierna visade att direkta orala antikoagulantia (DOAC) reducerade VTE från 9,3 till 5,2 % (RR 0,55, 95 % KI 0,34-0,90), med NNT 35 för nettobyttet och en numeriskt ökad blödningsrisk (2,0 % mot 1,0 %) [6].

ITAC:s internationella riktlinjer från 2022 rekommenderar primär profylax med lågmolekylärt heparin (LMWH) eller DOAC (rivaroxaban eller apixaban) specifikt för öppenvårdspatienter med lokalt avancerad eller metastaserad pankreascancer som får antitumoral behandling och har låg blödningsrisk [7]. Denna rekommendation är specifik för pankreascancer, där poängen per definition ger minst 2 poäng för tumörlokal.

Validering och prestanda

I härledningskohorten var c-statistiken 0,70 [1]. Extern validering har dock visat varierande prestanda. I en retrospektiv kohort om 428 patienter med lymfoida sjukdomar (diffust storcelligt B-cellslymfom och Hodgkins lymfom) var c-statistiken 0,51, och poängen kunde inte särskilja hög- från intermediärriskpatienter (VTE 17 respektive 15 %, p = 0,59) [3].

I en modern prospektiv kohort om 806 cancerpatienter vid Medical University of Vienna (2019-2024), där 48 % fick konventionell cytostatika och resterande checkpointinhibitorer och/eller målinriktade läkemedel, var c-statistiken för Khorana riskpoäng 0,53 (95 % KI 0,50-0,56) [2]. Vid 6 månader var VTE-frekvensen nästan identisk mellan lågrisk (10,2 %) och intermediärrisk (10,9 %) grupperna; endast hög-riskgruppen (17,1 %) skilde sig åt. Av de traditionella Khorana-variablerna var endast tumörlokal signifikant associerad med VTE, medan hemoglobin, trombocyter, leukocyter och BMI inte längre var prediktiva [2].

CASSINI och AVERT validerade dock indirekt poängens kliniska användbarhet som selektionsverktyg: när patienter med poäng $\geq 2$ rekryterades var VTE-frekvensen i placebogrupperna 8,8 respektive 10,2 % under 180 dagar [4,5], vilket bekräftar att poängen identifierar en population där VTE-risken är tillräckligt hög för att profylaxens nytta kan överstiga blödningsrisken.

Begränsningar

Poängen gäller öppenvårdspatienter som ska påbörja systemisk cytostatikabehandling och är inte validerad för inneliggande patienter, postoperativa patienter eller patienter på enbart hormonell behandling.

Poängen härleddes i en cytostatikadominerad era och saknar variabler för moderna antitumorala behandlingar som checkpointinhibitorer och målinriktade läkemedel. I en modern kohort var diskrimineringsförmågan nära slumpnivå [2]. Poängen presterade också dåligt hos patienter med lymfoida sjukdomar, där majoriteten hamnar i intermediärgruppen [3].

Poängen skattar inte blödningsrisk, vilket är den andra halvan av beslutet om trombosprofylax. Blödningsrisk måste bedömas separat, särskilt vid gastrointestinal malignitet, trombocytopeni eller nedsatt njurfunktion. Interaktioner mellan DOAC och cytokrom P450 3A4- eller P-glykoproteinsubstrat, som flera målinriktade cancerläkemedel metaboliseras via, måste också beaktas [6].

Risken är inte statisk. En patient som vid en tidpunkt har låg poäng kan tillhöra intermediär- eller hög-riskgruppen vid nästa cytostatakur på grund av förändrade labbvärden, och poängen bör därför omräknas inför varje ny behandlingsperiod.

Källor

1. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, m.fl. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902-7. PMID: 18216292
2. Vladić N, Englisch C, Berger JM, m.fl. Validation of risk assessment models for venous thromboembolism in patients with cancer receiving systemic therapies. Blood Advances 2025;9(13):3340-3349. PMID: 40117478
3. Rupa-Matysek J, Gil L, Kaźmierczak M, m.fl. Prediction of venous thromboembolism in newly diagnosed patients treated for lymphoid malignancies: validation of the Khorana Risk Score. Med Oncol 2017;35(1):5. PMID: 29209847
4. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, m.fl. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):720-728. PMID: 30786186
5. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, m.fl. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):711-719. PMID: 30511879
6. Wang TF, Zwicker JI, Ay C, m.fl. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2019;17(10):1772-1778. PMID: 31353841
7. Farge D, Frere C, Connors JM, m.fl. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol 2022;23(7):e334-e347. PMID: 35772465