Hodgkins lymfom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hodgkins lymfom omfattar klassiskt Hodgkins lymfom, som utgör mer än 90 procent av fallen, samt nodulärt lymfocytdominerat B-cellslymfom, tidigare benämnt nodulärt lymfocytdominerat Hodgkins lymfom. Sjukdomarna skiljer sig biologiskt och ska handläggas separat. Klassiskt Hodgkins lymfom är en aggressiv men mycket botbar B-cellsneoplasi. Diagnosen kräver vävnadsbiopsi, helst excisionsbiopsi, med morfologi och immunhistokemi. Finnålsaspiration är otillräcklig.

Utredningen omfattar anamnes med B-symtom, status, blodstatus, lever- och njurprover, albumin, laktatdehydrogenas, sänka, infektionsserologi, fertilitetsrådgivning och FDG-PET/CT. Benmärgsbiopsi behövs normalt inte när stadieindelningen görs med PET/CT. Behandlingen styrs av stadium, riskfaktorer, ålder, samsjuklighet och metabol respons. Tidigt stadium behandlas vanligen med kort kemoterapi följd av involved-site-strålbehandling, ISRT. Strålbehandling kan i utvalda PET-negativa fall utelämnas, men detta ger en något högre återfallsrisk.

Vid avancerat klassiskt Hodgkins lymfom är nivolumab plus AVD ett effektivt förstahandsalternativ. I S1826 gav regimen 92 procents 2-årig progressionsfri överlevnad, jämfört med 83 procent efter brentuximab vedotin plus AVD [1]. Andra etablerade strategier är brentuximab vedotin plus AVD, PET-anpassad ABVD följd av AVD vid negativ interim-PET och intensifierade regimer för yngre, vältränade patienter. Tillgänglighet och läkemedelsfinansiering i Sverige kan begränsa användningen av nivolumab eller brentuximab vedotin i första linjen. Valet ska därför följa aktuellt nationellt vårdprogram och regionala läkemedelsbeslut.

Vid primärt refraktär sjukdom eller återfall ska ny biopsi eftersträvas. Transplantationslämpliga patienter behandlas med räddningsbehandling med målet metabol komplett remission, följd av högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation. PD-1-hämmare och brentuximab vedotin har centrala roller före eller efter transplantation. Rutinkontroller med upprepade CT- eller PET/CT-undersökningar efter komplett remission rekommenderas inte. Uppföljningen ska i stället inriktas på symtom, kliniska fynd och sena behandlingskomplikationer.

Bakgrund och epidemiologi

Klassiskt Hodgkins lymfom, cHL, är en malignitet med ursprung i germinalcenter- eller postgerminalcenter-B-celler. De neoplastiska Hodgkin- och Reed-Sternberg-cellerna utgör ofta mindre än 5 procent av tumörvävnaden och omges av ett omfattande reaktivt infiltrat av T-lymfocyter, eosinofiler, makrofager, plasmaceller och andra inflammatoriska celler [2].

Incidensen i västvärlden är cirka 2-3 fall per 100 000 invånare och år. Åldersfördelningen är bimodal, med en topp bland ungdomar och unga vuxna samt en mindre topp efter 60 års ålder. Män är något överrepresenterade. Hodgkins lymfom utgör omkring 10 procent av alla lymfom, men en betydande andel av lymfomen hos ungdomar och unga vuxna [2].

Prognosen har förbättrats kraftigt. Den relativa 5-årsöverlevnaden överstiger 85 procent för hela patientgruppen och 90 procent hos yngre patienter. Tidigt stadium botas hos mer än 90 procent. Även avancerad sjukdom kan botas hos en stor majoritet, men utfallet är sämre vid hög ålder, omfattande samsjuklighet, primärt refraktär sjukdom och tidigt återfall.

Epstein-Barr-virus, EBV, påvisas i tumörcellerna i en varierande andel av fallen. Andelen är högre vid blandad cellularitet, hos äldre, vid HIV-infektion och i geografiska områden med lägre socioekonomiska förutsättningar. Genomgången infektiös mononukleos är associerad med ökad relativ risk för EBV-positivt Hodgkins lymfom, men den absoluta risken är låg, omkring 1 fall per 1 000 personer med tidigare mononukleos [2].

Risken är förhöjd vid HIV-infektion, efter organtransplantation och vid vissa autoimmuna sjukdomar. HIV-associerat Hodgkins lymfom är ofta EBV-positivt och kan ha avancerad utbredning vid diagnos, men ska i regel behandlas med kurativ intention tillsammans med effektiv antiretroviral behandling.

Klassifikation

Klassiskt Hodgkins lymfom delas morfologiskt in i:

• nodulär skleros
• blandad cellularitet
• lymfocytrik form
• lymfocytfattig form

Nodulär skleros är vanligast i västvärlden och är starkt associerad med mediastinal sjukdom. Blandad cellularitet är vanligare hos äldre och vid HIV-infektion. Histologisk subtyp påverkar differentialdiagnostiken, men styr sällan förstahandsbehandlingen.

Nodulärt lymfocytdominerat B-cellslymfom, NLPBCL, är en biologiskt annorlunda, vanligen indolent CD20-positiv B-cellsneoplasi. I modern klassifikation används NLPBCL som alternativ benämning till nodulärt lymfocytdominerat Hodgkins lymfom. Sjukdomen har ett recidiverande förlopp och risk för transformation till diffust storcelligt B-cellslymfom eller T-cells- och histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom [3].

Patofysiologi

Hodgkin- och Reed-Sternberg-celler har i regel förlorat stora delar av det normala B-cellsprogrammet. Vid cHL uttrycker de vanligen CD30, ofta CD15, svagt PAX5 och vanligen MUM1. CD45 och starka pan-B-cellsmarkörer saknas oftast.

Förändringar i kromosomregionen 9p24.1 leder till ökat uttryck av PD-L1 och PD-L2 samt aktivering av JAK2. Tumörcellerna kan därigenom hämma omgivande T-celler via PD-1. Detta bidrar till den uttalade känsligheten för nivolumab och pembrolizumab. Hög känslighet för PD-1-blockad förekommer även när antalet tumörceller är lågt, eftersom behandlingen påverkar samspelet mellan tumörcellerna och deras immunologiska mikromiljö [4].

CD30-uttrycket möjliggör behandling med brentuximab vedotin. Läkemedlet består av en anti-CD30-antikropp kopplad till det mikrotubulihämmande ämnet monometylauristatin E. Efter internalisering frigörs den cytotoxiska komponenten i CD30-positiva celler.

Dessa biologiska egenskaper styr numera behandlingen både vid avancerad nyupptäckt sjukdom och vid återfall.

Klinisk bild

Vanliga manifestationer

Det vanligaste debutsymtomet är oöm, successivt tilltagande lymfkörtelförstoring. Cervikala, supraklavikulära och mediastinala lymfkörtlar är vanligast engagerade. Mediastinal sjukdom kan orsaka hosta, dyspné, retrosternalt obehag eller vena cava superior-syndrom. Buk- och bäckenlymfkörtlar, mjälte, lever, ben och benmärg kan engageras, särskilt vid avancerad sjukdom.

B-symtom definieras som:

• oförklarad feber över 38,0 °C
• uttalade nattsvettningar som kräver byte av kläder eller sänglinne
• ofrivillig viktnedgång över 10 procent under de senaste 6 månaderna

Frossa utan dokumenterad feber räknas inte som B-symtom. Pruritus, trötthet, alkoholutlöst smärta i engagerade lymfkörtlar och nedsatt aptit kan förekomma men ingår inte i stadieindelningens B-kriterier.

Laboratoriefynd kan omfatta normocytär anemi, neutrofil leukocytos, lymfopeni, eosinofili, trombocytos, förhöjd sänka, lågt albumin och förhöjt alkaliskt fosfatas. Laktatdehydrogenas kan vara förhöjt men är mindre specifikt än vid många aggressiva non-Hodgkin-lymfom.

Akuta situationer

Omedelbar handläggning krävs vid:

• hotad luftväg eller uttalad trakealkompression
• vena cava superior-syndrom
• ryggmärgskompression
• snabbt progredierande lever- eller benmärgssvikt
• allvarlig infektion
• uttalad hemolys eller annan immunologisk komplikation

Om patienten är cirkulatoriskt och respiratoriskt stabil bör biopsi tas innan kortikosteroider ges. Steroider kan snabbt minska tumörvävnaden och försvåra den histopatologiska diagnostiken. Vid livshotande kompression får behandling inte fördröjas, men vävnadsprov ska säkras så tidigt som möjligt.

Utredning och diagnostik

Vävnadsdiagnostik

Excision av en hel lymfkörtel är förstahandsmetod. Grovnålsbiopsi kan användas när excision innebär betydande risk, exempelvis vid djup mediastinal eller retroperitoneal förändring, men flera grova cylindrar behöver tas. Finnålsaspiration är otillräcklig eftersom tumörcellerna är få och vävnadsarkitekturen är avgörande [2].

Vid misstänkt återfall ska ny biopsi eftersträvas, särskilt vid:

• ovanligt lång tid sedan ursprungsdiagnosen
• atypisk lokalisation
• enstaka PET-positiv förändring
• misstanke om annan malignitet
• NLPBCL, där transformation måste uteslutas

Patologbedömningen bör omfatta morfologi och en immunhistokemisk panel anpassad till differentialdiagnoserna.

Basal utredning

Utredningen bör omfatta:

• fullständig anamnes, inklusive B-symtomens definition och duration
• kartläggning av samsjuklighet, läkemedel och tidigare malignitet
• performance status enligt ECOG eller WHO
• palpation av samtliga perifera lymfkörtelstationer
• bedömning av lever, mjälte, hjärta, lungor och neurologiskt status
• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och beräknad glomerulär filtration
• natrium, kalium, kalcium och urat
• leverstatus, bilirubin och albumin
• laktatdehydrogenas
• sänka, särskilt vid tidigt stadium
• HIV-test
• hepatit B- och C-serologi inför immunhämmande behandling
• graviditetstest när relevant
• ekokardiografi eller motsvarande bedömning av vänsterkammarfunktion inför antracyklin
• lungfunktionsundersökning vid lungsjukdom eller planerad bleomycinbehandling
• fertilitetsrådgivning före cytostatika

PET/CT och stadieindelning

FDG-PET/CT är standard för stadieindelning och responsvärdering av cHL. Undersökningen ska göras före behandling. Den identifierar nodal och extranodal sjukdom och förbättrar planeringen av ISRT. Lugano-klassifikationen rekommenderar PET/CT för FDG-avida lymfom och avråder från rutinmässig benmärgsbiopsi vid Hodgkins lymfom [5].

Benmärgsbiopsi övervägs endast om PET/CT inte är tillgänglig, om fynden är svårtolkade eller om cytopenier inte kan förklaras på annat sätt. PET-positiva skelett- eller benmärgslesioner kan innebära stadium IV utan histologisk verifiering när mönstret är typiskt.

Suffixet B används vid definierade B-symtom. E anger direkt extranodal överväxt från en angränsande lymfkörtel och ska inte förväxlas med disseminerat stadium IV. Bulky disease definieras ofta som en tumördiameter på minst 10 cm eller en mediastinal massa som upptar mer än en tredjedel av thoraxdiametern. Exakta riskdefinitioner varierar mellan GHSG, EORTC och andra studiegrupper.

Deauville-skalan

PET-respons bedöms med Deauville-skalan [5,6].

Interim-PET görs vanligen efter två cykler i PET-anpassade ABVD- eller BEACOPP-strategier. Vid nivolumab plus AVD är interim-PET:s behandlingsstyrande roll inte etablerad. Immunaktivering kan ge inflammatoriskt FDG-upptag och skenbar progress. En oväntat positiv PET bör därför verifieras med biopsi eller korttidsuppföljning om resultatet skulle leda till kurativ räddningsbehandling.

Prognostiska grupper

Tidigt stadium I-II delas i gynnsamt och ogynnsamt stadium. Ogynnsamma faktorer omfattar vanligen en eller flera av följande:

• stor mediastinal massa
• annan bulky disease
• B-symtom
• förhöjd sänka
• extranodal utbredning
• flera engagerade lymfkörtelområden

Definitionerna skiljer sig mellan studiegrupper. Behandlingsbeslut måste därför kopplas till den riskmodell som ligger bakom den valda regimen.

Vid avancerat stadium kan International Prognostic Score användas. Den ursprungliga skalan ger en poäng för vart och ett av följande: albumin under 40 g/L, hemoglobin under 105 g/L, manligt kön, ålder minst 45 år, stadium IV, leukocyter minst 15 x 10^9/L och lymfocyter under 0,6 x 10^9/L eller under 8 procent. Skalan har prognostiskt värde, men ersätter inte PET-respons, samsjuklighet eller klinisk bedömning.

flowchart TD
A["Misstänkt Hodgkins lymfom"] --> B["Excision eller<br>grovnålsbiopsi"]
B --> C["Morfologi och<br>immunhistokemi"]
C --> D["FDG-PET/CT och<br>basal organutredning"]
D --> E["Klassiskt Hodgkins lymfom"]
D --> F["NLPBCL"]
E --> G["Stadium I-II<br>och riskgruppering"]
E --> H["Avancerat stadium<br>eller bulky IIB"]
G --> I["Kort kemoterapi<br>med eller utan ISRT"]
H --> J["Systemisk behandling<br>med kurativ intention"]
J --> K["Responsvärdering<br>enligt vald regim"]
K -->|"Komplett remission"| L["Klinisk uppföljning<br>utan rutinmässig PET"]
K -->|"Misstänkt restsjukdom"| M["Biopsi om möjligt<br>före räddningsbehandling"]

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken beror på presentationen och omfattar:

• reaktiv lymfadenopati efter infektion eller vaccination
• EBV-, cytomegalovirus-, HIV- eller toxoplasmainfektion
• tuberkulos och annan mykobakteriell infektion
• sarkoidos
• läkemedelsutlöst lymfadenopati
• systemisk lupus erythematosus och annan autoimmun sjukdom
• primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom
• mediastinalt gråzonslymfom
• anaplastiskt storcelligt lymfom
• diffust storcelligt B-cellslymfom
• T-cells- och histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom
• metastatisk cancer
• thymom eller germinalcellstumör vid mediastinal massa

Sarkoidos och granulomatösa reaktioner kan vara FDG-avida och förekomma både före och efter lymfombehandling. PET-positivitet är därför inte liktydigt med aktivt lymfom. Vid oväntad utbredning eller isolerad PET-positiv restförändring bör biopsi prioriteras.

Behandling

Behandlingen ska planeras vid multidisciplinär konferens med hematolog, onkolog, radiolog, nuklearmedicinare och hematopatolog. Målet är bot med minsta möjliga akuta och sena toxicitet. För yngre patienter måste fertilitet, sekundär malignitet och hjärt-lungtoxicitet vägas in redan före första behandlingscykeln.

Tidigt gynnsamt klassiskt Hodgkins lymfom

Etablerad kombinationsbehandling är två cykler ABVD följt av 20 Gy ISRT. Långtidsuppföljningen av HD10 visade 10-årig progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad på 87 respektive 94 procent efter två cykler ABVD och 20 Gy strålbehandling, jämförbart med mer intensiv behandling [7].

ISRT har ersatt äldre extended-field- och involved-field-tekniker. Strålfältet definieras utifrån den ursprungliga sjukdomsutbredningen, med modern PET/CT-baserad planering och minimering av dosen till hjärta, lungor, bröst, sköldkörtel och andra riskorgan [8].

Kemoterapi utan strålbehandling kan övervägas när strålfältet medför hög förväntad långtidsrisk, exempelvis hos en ung kvinna med mediastinal sjukdom nära bröst och hjärta. Patienten ska informeras om att utelämnad strålbehandling minskar bestrålningen av frisk vävnad men ökar återfallsrisken. En Cochraneöversikt fann bättre progressionsfri överlevnad när strålbehandling adderades, medan underlaget för totalöverlevnad och sena komplikationer var osäkert [9].

Tidigt ogynnsamt klassiskt Hodgkins lymfom

En vanlig strategi är fyra cykler ABVD följt av 30 Gy ISRT. Alternativt kan PET-anpassad behandling användas. Två cykler eskalerad BEACOPP följt av två cykler ABVD och PET-värdering har hög antitumoral aktivitet men medför mer hematologisk och gonadal toxicitet.

I HD17 kunde strålbehandling utelämnas efter två cykler eskalerad BEACOPP och två cykler ABVD om PET efter fyra cykler var negativ. Den 5-åriga progressionsfria överlevnaden var 95,1 procent med PET-styrd behandling och 97,3 procent med rutinmässig strålbehandling [10]. Strategin kräver att patienten är lämplig för den intensiva kemoterapin.

För patienter som behandlas med enbart ABVD är det mindre säkert att negativ interim-PET fullt ut kan motivera utelämnad strålbehandling. PET-anpassning vid tidigt stadium har inte lika robust evidens som deeskalering vid avancerad sjukdom [11].

Avancerat klassiskt Hodgkins lymfom

Till avancerad sjukdom räknas stadium III-IV och ofta stadium IIB med bulky disease eller extranodal utbredning. Flera kurativa alternativ finns.

Nivolumab plus AVD

S1826 jämförde sex cykler nivolumab plus AVD med sex cykler brentuximab vedotin plus AVD hos patienter från 12 års ålder med stadium III-IV. Nivolumabregimen gav 92 procents 2-årig progressionsfri överlevnad jämfört med 83 procent efter brentuximab vedotin, med färre behandlingsavbrott och mindre perifer neuropati [1]. Endast 0,7 procent fick strålbehandling.

Nivolumab plus AVD är därför ett starkt förstahandsalternativ för lämpliga ungdomar och vuxna med avancerad sjukdom. Långtidsuppföljningen är ännu kortare än för ABVD och BEACOPP. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, tidigare organtransplantation eller betydande interstitiell lungsjukdom kräver särskilt övervägande.

Brentuximab vedotin plus AVD

ECHELON-1 visade bättre modifierad progressionsfri överlevnad med brentuximab vedotin plus AVD än med ABVD. Efter två år var den 82,1 respektive 77,2 procent. Regimen gav mer neutropeni och perifer neuropati men mindre allvarlig lungtoxicitet [12]. Primär G-CSF-profylax ska ges. Brentuximab vedotin får inte kombineras med bleomycin på grund av oacceptabel lungtoxicitet.

PET-anpassad ABVD

Ett väl etablerat alternativ är två cykler ABVD följt av interim-PET. Vid Deauville 1-3 utelämnas bleomycin och patienten får ytterligare fyra cykler AVD. I RATHL var 3-årig progressionsfri överlevnad 85,7 procent med fortsatt ABVD och 84,4 procent med AVD, medan AVD gav mindre lungtoxicitet [13].

Vid Deauville 4-5 efter två cykler ABVD bör diagnosen och PET-tolkningen granskas. Om resultatet bedöms representera kvarvarande lymfom kan behandlingen intensifieras, traditionellt till eskalerad BEACOPP. I RATHL var 3-årig progressionsfri överlevnad 67,5 procent efter sådan eskalering [13].

Intensifierad behandling

Eskalerad BEACOPP ger hög progressionsfri överlevnad men betydande risk för myelosuppression, infektion, infertilitet och sekundär myeloisk neoplasi. I HD18 kunde PET-negativa patienter efter två cykler begränsa behandlingen till totalt fyra cykler utan försämrad sjukdomskontroll. Femårig progressionsfri överlevnad var 92,2 procent efter fyra cykler [14].

Nyare BrECADD innehåller brentuximab vedotin, etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, dakarbazin och dexametason. Regimen har i randomiserade data gett mindre behandlingsrelaterad morbiditet och mycket hög progressionsfri överlevnad jämfört med eskalerad BEACOPP [15]. Den kan vara ett alternativ för yngre, vältränade patienter där maximal primär sjukdomskontroll prioriteras. Svensk tillgång och rekommendation kan skilja sig från internationell praxis.

Dosering vid vanliga förstahandsregimer

Doserna nedan avser intravenös administrering om inget annat anges. Dosjusteringar vid organpåverkan, neuropati eller annan toxicitet ska följa aktuellt regimprotokoll.

Strålbehandling

ISRT är standard när strålbehandling ingår. Typiska doser är:

• 20 Gy efter två cykler ABVD vid tidigt gynnsamt stadium
• 30 Gy efter fyra cykler kemoterapi vid tidigt ogynnsamt stadium
• omkring 30 Gy mot metabolt aktiv restsjukdom enligt vald behandlingsstrategi

Planeringen ska utgå från diagnostisk PET/CT före kemoterapi. Djupinspiration med andningsstopp, intensitetsmodulerad strålbehandling eller protonbehandling kan minska dosen till riskorgan hos utvalda patienter [8].

Äldre och sköra patienter

Hög ålder är inte i sig ett skäl att avstå från kurativ behandling, men ger ökad risk för infektion, bleomycininducerad lungskada och behandlingsavbrott. En geriatrisk bedömning bör omfatta funktionsnivå, kognition, nutrition, fallrisk, polyfarmaci, samsjuklighet och socialt stöd.

Hos patienter över 60 år bör bleomycin användas restriktivt och normalt inte längre än de första två cyklerna. Fyra eller fler cykler ABVD med fortsatt bleomycin är förenat med betydande lungtoxicitet. Eskalerad BEACOPP är i regel olämpligt hos äldre. Nivolumab plus AVD är ett viktigt bleomycinfritt alternativ för behandlingsbara äldre, men sköra patienter var underrepresenterade i S1826 [17].

För patienter som inte tolererar antracyklin krävs individualisering. Lokaliserad sjukdom kan ibland behandlas med strålbehandling. Brentuximab vedotin, PD-1-hämmare eller palliativ singelbehandling kan användas, men monoterapi ger generellt sämre varaktig sjukdomskontroll än kurativ kombinationsbehandling.

Fertilitet och graviditet

Fertilitetsrådgivning får inte fördröjas till efter behandlingsstart. Spermakryopreservation bör erbjudas före behandling. För kvinnor övervägs nedfrysning av oocyter eller embryon, och i vissa situationer ovarialvävnad.

ABVD och AVD har betydligt lägre gonadotoxicitet än BEACOPP. I en RATHL-analys återhämtades ovarialfunktionen väl efter ABVD eller AVD hos kvinnor yngre än 35 år, medan återhämtningen var ofullständig hos många äldre kvinnor. Efter BEACOPP sågs mycket liten återhämtning av anti-Müllerskt hormon [18]. Fertilitetsbevarande åtgärder är därför särskilt angelägna inför alkylatorintensiv behandling.

Handläggning under graviditet ska ske vid multidisciplinärt centrum. Vid asymtomatisk, lågvolymssjukdom kan behandling ibland skjutas upp under noggrann övervakning. Cytostatika undviks under första trimestern. PD-1-hämmare och brentuximab vedotin ska inte ges under graviditet utanför exceptionella situationer.

Primärt refraktärt eller recidiverande cHL

Primärt refraktär sjukdom innebär utebliven komplett remission eller progression under eller kort efter förstahandsbehandling. Tidigt återfall, vanligen inom 12 månader, medför sämre prognos.

Ny biopsi bör tas före räddningsbehandling om det är praktiskt möjligt. För transplantationslämpliga patienter är målet metabol komplett remission, vanligen Deauville 1-3, följd av högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation. Patienter som är PET-negativa före transplantation har klart bättre långtidsresultat än patienter med kvarvarande metabol aktivitet [4].

Räddningsbehandlingen kan vara:

• platinabaserad, exempelvis ICE, DHAP eller ESHAP
• gemcitabinbaserad, exempelvis GDP, GVD eller BeGEV
• brentuximab vedotin-baserad
• PD-1-hämmarbaserad
• kombination av brentuximab vedotin och nivolumab

Det finns ingen entydigt bästa räddningsregim. Valet påverkas av tidigare behandling, neuropati, autoimmunitet, sjukdomstempo, organfunktion och lokal erfarenhet.

Brentuximab vedotin plus nivolumab gav 85 procents objektiv respons och 67 procents komplett remission som första räddningsbehandling. Bland patienter som gick direkt till autolog transplantation var 3-årig progressionsfri överlevnad 91 procent [19]. En PET-anpassad strategi med nivolumab följt av nivolumab plus ICE vid otillräcklig respons gav komplett remission hos 91 procent efter avslutad protokollbehandling [20].

Efter autolog transplantation bör konsolidering med brentuximab vedotin övervägas vid hög återfallsrisk, särskilt vid primärt refraktär sjukdom, återfall inom 12 månader eller extranodal sjukdom vid återfall. I AETHERA förbättrades median progressionsfri överlevnad från 24,1 till 42,9 månader [21]. Vid 5 år var progressionsfri överlevnad 59 procent med brentuximab vedotin och 41 procent med placebo [22].

Vid återfall efter autolog transplantation eller när transplantation inte är möjlig är PD-1-hämmare ofta förstahandsval. I KEYNOTE-204 gav pembrolizumab längre median progressionsfri överlevnad än brentuximab vedotin, 13,2 jämfört med 8,3 månader [16].

Allogen stamcellstransplantation kan ge långvarig remission efter återfall trots autolog transplantation, särskilt hos yngre patienter som svarat på PD-1-baserad behandling. Tidigare PD-1-blockad kan öka risken för graft-versus-host disease. Transplantationen ska därför planeras vid erfaret centrum, med lämpligt intervall efter PD-1-hämmare och anpassad profylax [4].

NLPBCL

NLPBCL ska inte rutinmässigt behandlas som cHL. LP-cellerna är vanligen starkt CD20-positiva och sjukdomen beter sig ofta som ett indolent B-cellslymfom.

Vid fullständigt exciderat stadium IA utan riskfaktorer kan aktiv monitorering vara rimlig. Vid lokaliserad kvarvarande sjukdom ger ISRT omkring 30 Gy mycket god lokal kontroll. För asymtomatisk lågvolymssjukdom kan exspektans övervägas även vid mer utbredd sjukdom.

När systemisk behandling behövs används ofta rituximab i kombination med cytostatika, exempelvis R-CHOP eller R-CVP. Rituximab som monoterapi ger hög responsfrekvens men fler återfall och är därför främst ett alternativ när låg toxicitet prioriteras. Vid återfall ska ny excisionsbiopsi göras för att utesluta transformation. Transformation förekommer hos omkring 2-17 procent och behandlas som aggressivt B-cellslymfom [3].

Uppföljning och prognos

Responsvärdering

Slutlig PET/CT görs vanligen 6-8 veckor efter avslutad kemoterapi och tidigast omkring 3 månader efter strålbehandling. Deauville 1-3 motsvarar normalt metabol komplett remission. En kvarvarande anatomisk massa behöver inte innebära aktiv sjukdom.

Deauville 4-5 vid avslutad behandling ska inte automatiskt leda till högdosbehandling. Inflammation, infektion, sarkoidosliknande reaktion och immunterapiutlöst aktivering kan ge falskt positiva fynd. Biopsi bör tas när resultatet kan ändra behandlingen.

Klinisk uppföljning

Ett rimligt upplägg efter komplett remission är:

• klinisk kontroll var 3-4 månad under år 1
• var 4-6 månad under år 2
• var 6-12 månad till och med år 5
• därefter individualiserad långtidsuppföljning eller överföring till primärvård med tydlig överlevnadsplan

Kontrollen omfattar symtom, lymfkörtelstatus, hjärt-lungstatus och riktade laboratorieprover. Patienten ska söka vid nytillkommen lymfkörtelförstoring, B-symtom, oförklarad klåda, ihållande hosta, dyspné eller skelettsmärta.

Rutinmässig CT eller PET/CT rekommenderas inte hos asymtomatiska patienter i komplett remission. Studier har inte visat bättre totalöverlevnad när återfall upptäcks genom övervakningsbilddiagnostik jämfört med kliniska symtom eller fynd [23]. PET/CT bör reserveras för klinisk misstanke.

Sena komplikationer

Överlevare efter Hodgkins lymfom har ökad risk för:

• sekundära solida tumörer
• terapiorsakad myelodysplasi och akut myeloisk leukemi
• kranskärlssjukdom och klaffel
• hjärtsvikt efter antracyklin
• strålningsorsakad lung- och hjärtsjukdom
• hypotyreos efter halsbestrålning
• infertilitet och prematur menopaus
• kvarstående neuropati
• osteoporos
• fatigue, depression och kognitiva besvär

Uppföljningen ska individualiseras efter kumulativ antracyklindos, strålfält, stråldos, bleomycinexponering, alkylatorer och stamcellstransplantation. Blodtryck, lipider, diabetes, rökning, fysisk aktivitet och vikt ska följas aktivt. Tröskeln för hjärtutredning bör vara låg efter mediastinal strålbehandling eller hög antracyklinexponering.

TSH kontrolleras årligen efter bestrålning av hals eller övre mediastinum. Kvinnor som fått strålbehandling mot bröstvävnad i ung ålder behöver förstärkt bröstcancerscreening enligt nationella rekommendationer. Hud i tidigare strålfält ska inspekteras och patienten uppmuntras till solskydd och egenkontroll.

Prognos

De flesta återfall i cHL inträffar under de första 2-3 åren. Sena återfall förekommer men är ovanliga. Vid tidigt stadium är sannolikheten för långvarig bot över 90 procent. Vid avancerat stadium ger moderna förstahandsregimer ungefär 80-95 procents progressionsfri överlevnad efter 2-3 år, beroende på regim och patientgrupp [1,12-15].

Omkring hälften av transplantationslämpliga patienter med återfall kan botas med räddningsbehandling och autolog stamcellstransplantation. Prognosen är bäst vid sent återfall, låg sjukdomsbörda och metabol komplett remission före transplantation. NLPBCL har mycket hög totalöverlevnad men kräver lång uppföljning eftersom återfall och transformation kan inträffa mer än 10 år efter diagnosen [3].

Källor

1. Herrera AF m.fl. Nivolumab-AVD in Advanced Stage Classic Hodgkin Lymphoma. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39413375
2. Shanbhag S, Ambinder RF. Hodgkin lymphoma: A review and update on recent progress. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018. PMID: 29194581
3. Salvaris RT m.fl. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: advances in disease biology, risk stratification, and treatment. Haematologica 2024. PMID: 39234861
4. Randall MP, Spinner MA. Optimizing Treatment for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma in the Era of Immunotherapy. Cancers 2023. PMID: 37760478
5. Cheson BD m.fl. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
6. Ricard F m.fl. Application of the Lugano Classification for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The PRoLoG Consensus Initiative, Part 1, Clinical. Journal of Nuclear Medicine 2023. PMID: 35835580
7. Sasse S m.fl. Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28418763
8. Specht L m.fl. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2014. PMID: 23790512
9. Goldkuhle M m.fl. Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for adults with early-stage Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 39620432
10. Borchmann P m.fl. PET-guided omission of radiotherapy in early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma, GHSG HD17. Lancet Oncology 2021. PMID: 33539742
11. Kreuzberger N m.fl. Positron emission tomography-adapted therapy for first-line treatment in adults with Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 40135712
12. Connors JM m.fl. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29224502
13. Johnson P m.fl. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27332902
14. Borchmann P m.fl. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma, HD18. Lancet 2017. PMID: 29061295
15. Dann EJ, Casasnovas RO. Treatment Strategies in Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma. Cancers 2024. PMID: 38893177
16. Kuruvilla J m.fl. Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma, KEYNOTE-204. Lancet Oncology 2021. PMID: 33721562
17. Barrett A, Collins GP. Older patients with Hodgkin Lymphoma: Walking the tightrope of efficacy and toxicity. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36713561
18. Anderson RA m.fl. Determinants of ovarian function after response-adapted therapy in patients with advanced Hodgkin's lymphoma, RATHL. Lancet Oncology 2018. PMID: 30220622
19. Advani RH m.fl. Brentuximab vedotin in combination with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 3-year study results. Blood 2021. PMID: 33827139
20. Mei MG m.fl. Response-adapted anti-PD-1-based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood 2022. PMID: 35316328
21. Moskowitz CH m.fl. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression, AETHERA. Lancet 2015. PMID: 25796459
22. Moskowitz CH m.fl. Five-year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse. Blood 2018. PMID: 30266774
23. Sussman J m.fl. Follow-up care for survivors of lymphoma who have received curative-intent treatment. Current Oncology 2016. PMID: 27803611