2016 ACR/EULAR-klassifikationskriterier för primärt Sjögrens syndrom

Klinisk bakgrund

2016 ACR/EULAR-klassifikationskriterier för primärt Sjögrens syndrom togs fram för att ena två tidigare, parallellt existerande kriteriesystem: AECG-kriterierna från 2002 och ACR-kriterierna från 2012. Båda hade visat hög överensstämmelse (91 % concordance i en jämförande kohort) men skilde sig åt i detaljer: AECG tillät subjektiva symtom och substitutioner mellan test, medan ACR byggde enbart på objektiva undersökningar. Detta skapade praktiska problem vid rekrytering till kliniska prövningar, där olika studier kunde använda olika kriterier och därmed inkludera olika patientpopulationer [1].

Klassifikationskriterierna är uttryckligen framtagen för forskning och studieinklusion, inte för individuell diagnostik. De ska tillämpas på patienter som redan har symtom förenliga med Sjögrens syndrom, det vill säga minst ett symtom på okulär eller oral torrhet, eller hos vilka misstanke om sjukdomen har väckts utifrån EULAR:s sjukdomsaktivitetsindex (ESSDAI). Poängen ska alltså inte användas som ett screeningverktyg på en obegränsad population.

Beräkning av 2016 ACR/EULAR-klassifikationskriterier

Kriterierna bygger på en viktad summa av fem objektiva testresultat. Tröskeln för klassifikation som primärt Sjögrens syndrom är en totalpoäng på minst 4. Innan poängsättning sker ska exklusionskriterier ha gåtts igenom: tidigare huvud- eller halsstrålning, aktiv hepatit C-infektion, aids, sarkoidos, amyloidos, graft-versus-host-sjukdom och IgG4-relaterad sjukdom utesluter tillämpning av kriterierna [1].

$$\text{Totalpoäng} = 3 \times \text{Biopsi} + 3 \times \text{Anti-SSA/Ro} + 1 \times \text{OSS} + 1 \times \text{Schirmer} + 1 \times \text{Salivflöde}$$

där:

• Biopsi: läppspottkörtelbiopsi med fokal lymfocytär sialoadenit, fokuspoäng $\geq 1$ fokus/4 mm²
• Anti-SSA/Ro: anti-SSA/Ro-antikropp positiv
• OSS: Ocular Staining Score $\geq 5$ (eller van Bijsterveld-poäng $\geq 4$) i minst ett öga
• Schirmer: Schirmers test $\leq 5$ mm/5 min i minst ett öga
• Salivflöde: ostimulerat helsalivflöde $\leq 0{,}1$ mL/min

Viktingen återspeglar att biopsi och anti-SSA/Ro var för sig bär starkast bevisvärde för den autoimmuna och inflammatoriska naturen av sjukdomen. Eftersom var och en av dessa ger 3 poäng och tröskeln ligger vid 4, krävs i praktiken att minst ett av dessa två är positivt för att patienten ska kunna klassificeras. De tre övriga testerna kan var och en bidra med 1 poäng men kan inte ensamma nå tröskeln [2].

Härledningskohorten utgjordes av patienter från tre prospektiva internationella kohorter: SICCA (3514 deltagare från Argentina, Kina, Danmark, Indien, Japan, Storbritannien och USA), Paris-Sud (1011 deltagare från Frankrike) och OMRF (837 deltagare från USA). Ur dessa valdes 1200 individer ut (400 från varje kohort, med lika många fall och icke-fall), vilkas sjukdomsstatus bedömdes av expertkliniker via blindade kliniska vignetter. En separat valideringskohort användes för att testa det slutgiltiga kriteriesystemet [1].

Tolkning i praktiken

Det är viktigt att notera att poängen är en klassifikation, inte en diagnos. En patient med poäng $\geq 4$ kan inkluderas i studier, men den kliniska diagnosen ska alltid baseras på en samlad bedömning där också extraglandulära manifestationer, sjukdomsdynamik och differentialdiagnoser beaktas [1, 2].

Validering och prestanda

I den ursprungliga valideringskohorten uppnåddes en sensitivitet på 96 % (95 % KI 92 till 98 %) och en specificitet på 95 % (95 % KI 92 till 97 %) mot expertbedömda diagnoser [1].

En japansk studie på 499 patienter (302 med klinisk diagnos primärt Sjögrens syndrom, 197 utan) visade däremot en påtagligt lägre specificitet på 72,1 %, jämfört med 84,3 % för AECG och 84,8 % för ACR-kriterierna. Sensitiveten var högre (95,4 %) än för alla tre tidigare kriteriesystem. Elva patienter som kliniskt inte bedömdes ha primärt Sjögrens syndrom uppfyllde enbart ACR/EULAR-kriterierna; dessa hade positiv fokuspoäng eller anti-SSA/Ro kombinerat med sänkt salivsekretion, vilket gav totalpoäng 4. Skillnaderna i såväl sensitivitet som specificitet mot de övriga kriteriesystemen var statistiskt signifikanta (p < 0,001) [3].

En nederländsk studie från ett tertiärt centrum (243 patienter med komplett data, varav 124 med läppspottkörtelbiopsi) bekräftade å andra sidan en hög prestanda: AUC 0,965, sensitivitet 95,9 % och specificitet 92,2 % i subgrouppen med läppspottkörtelbiopsi. I subgrouppen med parotisbiopsi (198 patienter) var AUC 0,954, sensitivitet 91,4 % och specificitet 95,1 % [4].

Samma nederländska studie undersökte om spottkörtelultraljud (SGUS) kunde adderas till eller ersätta enskilda kriterieposter. När SGUS adderades med vikten 1 poäng förändrades prestandan marginellt (AUC 0,966, sensitivitet 97,3 %, specificitet 90,2 % i läppspottkörtelsubgruppen). SGUS kunde ersätta OSS, Schirmers test eller ostimulerat salivflöde utan nämnvärd försämring, men kunde inte ersätta biopsi eller anti-SSA/Ro utan att sensitiveten föll markant. Författarna föreslog en stegvis strategi där anti-SSA/Ro och SGUS bedöms först; om båda är positiva uppfylls kriterierna (3 + 1 = 4) utan behov av biopsi [4].

Begränsningar

Kriterierna gäller endast primärt Sjögrens syndrom. Patienter med sekundärt Sjögrens syndrom i samband med annan definierad bindvävssjukdom omfattas inte, och utgör heller inte målpopulation för de kliniska prövningar kriterierna är avsedda för [1].

Kriterierna kräver tillgång till objektiva undersökningar som inte alltid är lättillgängliga i primärvård: läppspottkörtelbiopsi med fokuspoängsbedömning kräver patologisk expertis, och OSS kräver erfaren ögonläkare med lissaminegrönt och fluoresceinfärgning. I den japanska valideringen användes van Bijsterveld-poäng som surrogat för OSS, och salivflödesmätning saknades hos 116 av 499 patienter, vilket illustrerar de praktiska svårigheterna [3].

Den lägre specificitet som observerats i vissa populationer, särskilt den japanska kohorten, innebär att kriterierna kan klassificera patienter som primärt Sjögrens syndrom som expertkliniker inte bedömer ha sjukdomen. Detta är särskilt relevant när poängen når exakt 4 genom kombinationen av positiv biopsi eller anti-SSA/Ro med enbart sänkt salivsekretion [3].

Anti-SSB/La ingår inte i kriterierna, till skillnad från i AECG. Isolerad anti-La-positivitet uteslöts eftersom anti-Ro nästan alltid förekommer samtidigt eller ensamt, och isolerad anti-La-positivitet har låg specificitet för Sjögrens syndrom. ANA och reumatoid faktor togs bort av samma anledning [2].

Eftersom kriterierna är utformade för klassifikation och inte för diagnostik, får de inte användas som ensamt underlag för att ställa eller utesluta diagnos hos en individuell patient. En patient med sicca-symtom och poäng under 4 kan ha annan orsak till sina besvär som kräver separat utredning, och en patient med poäng över 4 kan ha differentialdiagnoser som inte täcks av exklusionskriterierna [1, 2].

Källor

1. Shiboski CH m.fl. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol 2017. PMID: 27785888
2. Franceschini F m.fl. The 2016 classification criteria for primary Sjogren's syndrome: what's new? BMC Med 2017. PMID: 28359271
3. Tsuboi H m.fl. Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjögren's syndrome with other sets of criteria in Japanese patients. Ann Rheum Dis 2017. PMID: 28330998
4. van Nimwegen JF m.fl. Incorporation of Salivary Gland Ultrasonography Into the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Care Res 2020. PMID: 31254454