IgG4-relaterad sjukdom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

IgG4-relaterad sjukdom är en kronisk, immunmedierad fibroinflammatorisk systemsjukdom som kan ge tumörliknande svullnad, väggförtjockning eller fibros i nästan vilket organ som helst. Vanliga manifestationer är typ 1 autoimmun pankreatit, IgG4-relaterad kolangit, spottkörtel- och tårkörtelinflammation, orbital sjukdom, tubulointerstitiell nefrit, retroperitoneal fibros och periaortit. Sjukdomen drabbar främst personer i medelåldern eller högre ålder och har ofta ett skovvist förlopp.

Diagnosen kräver sammanvägning av klinisk bild, bilddiagnostik, laboratoriefynd och histopatologi. Förhöjt S-IgG4 stöder diagnosen men är varken nödvändigt eller tillräckligt. Vid värden omkring laboratoriets övre referensgräns är specificiteten begränsad, medan värden över två gånger den övre referensgränsen är mer specifika men mindre känsliga [1]. Biopsi av ett representativt påverkat organ bör eftersträvas, framför allt för att utesluta malignitet, infektion och annan inflammatorisk sjukdom. Typisk histologi omfattar tät lymfoplasmacytär inflammation, storiform fibros och obliterativ flebit, tillsammans med ökat antal IgG4-positiva plasmaceller [2].

Aktiv sjukdom som hotar organfunktion ska behandlas skyndsamt. Glukokortikoider är etablerad förstahandsbehandling för remissioninduktion. En vanlig startdos är prednisolon 0,6 mg/kg dagligen, följd av successiv nedtrappning [3]. Rituximab är ett effektivt alternativ vid kontraindikation mot glukokortikoider, recidiv, behandlingsrefraktär sjukdom eller behov av steroidbesparing [4]. Inebilizumab, en CD19-riktad antikropp, minskade i en randomiserad fas 3-studie risken för behandlingskrävande skov från 60 till 10 procent under 52 veckor [5]. Svensk tillgänglighet, godkänd indikation och finansiering måste kontrolleras innan användning.

flowchart TD
A["Misstänkt IgG4-relaterad sjukdom<br>utifrån organbild eller tumörliknande lesion"] --> B["Kartlägg symtom, organfunktion<br>och tidigare manifestationer"]
B --> C["S-IgG4, blodstatus, CRP, SR<br>kreatinin, urinprov, leverstatus, C3 och C4"]
C --> D["Riktad DT eller MR<br>över aktuellt område"]
D --> E["Kartlägg möjlig multiorgansjukdom<br>med DT eller vid utvalda fall FDG-PET/DT"]
E --> F["Välj representativt och säkert<br>biopsimål"]
F --> G["Histologi och immunhistokemi<br>samt analys för malignitet och infektion"]
G --> H["Samlad klinisk, radiologisk<br>och patologisk bedömning"]
H -->|"Aktiv organhotande sjukdom"| I["Starta remissioninduktion<br>och hantera akut organpåverkan"]
H -->|"Lindrig stabil sjukdom"| J["Överväg strukturerad observation<br>med täta kontroller"]
I --> K["Bedöm kliniskt svar, laboratorier<br>och organspecifik bilddiagnostik"]
J --> K
K --> L["Planera underhåll eller ny behandling<br>utifrån skovrisk och toxicitet"]

Bakgrund och epidemiologi

IgG4-relaterad sjukdom är ett samlingsbegrepp för manifestationer som tidigare betraktades som separata tillstånd, exempelvis typ 1 autoimmun pankreatit, Mikulicz sjukdom, Küttners tumör, vissa former av retroperitoneal fibros och Riedels tyreoidit. Sjukdomsbegreppet etablerades efter upptäckten att patienter med autoimmun pankreatit ofta hade förhöjt S-IgG4 och likartad IgG4-rik inflammation i flera organ [6].

Epidemiologiska uppgifter är osäkra eftersom diagnosen är relativt ny, kriterierna har förändrats och lindrig eller isolerad sjukdom sannolikt förbises. I en amerikansk registerstudie ökade den skattade incidensen från 0,78 till 1,39 fall per 100 000 personår mellan 2015 och 2019. Punktprevalensen 2019 var 5,3 per 100 000 invånare. Studien visade också högre mortalitet än hos matchade kontroller, justerad hazardkvot 2,51, men registerdiagnoser och selektion begränsar tolkningen [7].

Sjukdomen debuterar vanligen i 50- till 70-årsåldern. Män dominerar vid pankreatobiliär sjukdom, retroperitoneal fibros och kärlengagemang. Begränsad sjukdom i huvud och hals har jämnare könsfördelning och kan vara vanligare hos kvinnor. I två internationella kohorter kunde fyra återkommande fenotyper urskiljas:

1. Pankreatisk, hepatisk eller biliär sjukdom.
2. Retroperitoneal fibros eller aortit.
3. Sjukdom begränsad till huvud och hals.
4. Utbredd systemisk sjukdom med spottkörtel- och tårkörtelengagemang.

I derivationskohorten omfattade dessa grupper 31, 24, 24 respektive 22 procent av patienterna. Genomsnittligt antal engagerade organ var 2,9, och mediantiden från symtomdebut till diagnos var nästan två år [8].

Atopi, astma, förhöjt IgE och lätt till måttlig eosinofili är vanliga men inte obligatoriska fynd. Perifer eosinofili har rapporterats hos omkring 40 procent. Uttalad eosinofili över 5 × 10^9/L är däremot ovanlig och bör föranleda utredning av andra orsaker [9].

Patofysiologi

Patogenesen är inte fullständigt klarlagd. Namnet kan ge intrycket att IgG4-antikroppen är den primära orsaken, men IgG4 kan snarare vara en markör för den immunologiska miljön. IgG4 aktiverar komplement dåligt och genomgår utbyte av antikroppshalvor, vilket minskar förmågan att bilda stabila immunkomplex.

B-celler har en central roll. Patienter med aktiv sjukdom uppvisar ofta oligoklonal expansion av plasmablaster, och både anti-CD20- och anti-CD19-behandling har tydlig klinisk effekt. B-celler fungerar sannolikt både som prekursorer till antikroppsproducerande plasmaceller och som antigenpresenterande celler för patogena T-celler [10].

Flera T-cellsgrupper har föreslagits bidra till sjukdomen. CD4-positiva cytotoxiska T-lymfocyter kan producera profibrotiska och cytotoxiska mediatorer, medan follikulära T-hjälparceller främjar differentiering av B-celler och klassbyte till IgG4. Interaktionen mellan aktiverade B-celler, T-celler, makrofager och fibroblaster tros leda till den karakteristiska vävnadsremodelleringen och fibrosen.

Denna modell har direkta kliniska konsekvenser:

• Tidig inflammatorisk sjukdom svarar ofta snabbt på immunhämmande behandling.
• Långvarig fibros kan kvarstå trots att inflammationen har upphört.
• Kvarstående organförstoring efter behandling behöver därför inte betyda aktiv sjukdom.
• B-cellsriktad behandling kan vara effektiv även om S-IgG4 är normalt.
• Skov kan uppträda när B-cellspopulationen återhämtas, men rutinmässig återbehandling ska inte styras enbart av B-cellsantal.

Klinisk bild

IgG4-relaterad sjukdom kan utvecklas synkront i flera organ eller metakront under många år. Förloppet är ofta smygande. Feber och kraftig CRP-stegring är ovanliga och bör väcka misstanke om infektion, malignitet, vaskulit eller Castlemans sjukdom.

Typiska organmanifestationer

Pankreatobiliär sjukdom

Typ 1 autoimmun pankreatit ingår i IgG4-relaterad sjukdom. Typ 2 autoimmun pankreatit är däremot en separat sjukdom, ofta associerad med inflammatorisk tarmsjukdom och utan typisk IgG4-systemsjukdom. De internationella kriterierna för autoimmun pankreatit bygger på pankreasparenkymets och pankreasgångens utseende, serologi, andra organmanifestationer, histologi och i utvalda situationer behandlingssvar [11].

IgG4-relaterad kolangit förekommer ofta tillsammans med autoimmun pankreatit men kan vara isolerad. Den viktigaste diagnostiska uppgiften är att skilja tillståndet från kolangiocarcinom, pankreascancer och primär skleroserande kolangit. Gallvägsprovtagning kan behöva omfatta borstcytologi, biopsi och upprepade undersökningar. Kortisonbehandling får inte användas som diagnostiskt test innan malignitet har utretts på ett rimligt sätt [12].

Njur- och retroperitoneal sjukdom

Njurengagemang förekommer hos omkring 20 procent och utgörs oftast av IgG4-relaterad tubulointerstitiell nefrit. Hypokomplementemi är särskilt vanligt vid njursjukdom. Membranös nefropati kan förekomma, antingen isolerat eller tillsammans med interstitiell nefrit [13].

Retroperitoneal fibros kan komprimera uretärerna och orsaka hydronefros, njursvikt och permanent njuratrofi. Kreatinin kan initialt vara normalt vid unilateral obstruktion. Uretärstent eller nefrostomi ska därför övervägas akut vid betydande avflödeshinder och inte skjutas upp i väntan på effekten av immunhämmande behandling.

Hematologiska manifestationer

Lymfadenopati, polyklonal hypergammaglobulinemi, förhöjt IgE och eosinofili är vanliga. Lymfkörtelengagemang förekommer i större serier hos omkring 30 till 60 procent. Histologin i lymfkörtlar är varierande, och storiform fibros samt obliterativ flebit saknas ofta. Lymfkörtelbiopsi är därför särskilt viktig för att utesluta lymfom och Castlemans sjukdom men är mindre lämplig än biopsi av ett parenkymatöst organ för att bekräfta IgG4-relaterad sjukdom [9].

Utredning och diagnostik

När diagnosen bör misstänkas

Misstänk IgG4-relaterad sjukdom vid en eller flera av följande situationer:

• Oöm bilateral förstoring av submandibulära körtlar eller tårkörtlar.
• Typisk autoimmun pankreatit eller oförklarad skleroserande kolangit.
• Retroperitoneal fibros, periaortit eller periarteriell mjukdelsmantel.
• Multipla kortikala njurlesioner med njurfunktionsnedsättning och låga komplementnivåer.
• Orbital pseudotumör, extraokulär muskelförstoring eller förtjockad infraorbital nerv.
• Hypertrofisk pachymeningit, särskilt tillsammans med annan typisk organmanifestation.
• Kombinationen tumörliknande lesion, polyklonal hypergammaglobulinemi, eosinofili och förhöjt S-IgG4.
• Tidigare bortopererad eller biopsiverifierad inflammatorisk pseudotumör i ett annat organ.

Anamnes och status

Efterfråga tidigare pankreatit, ikterus, gallvägsstriktur, spottkörtel- eller ögonlockssvullnad, astma, allergi, retroperitoneal fibros, hydronefros, njurfunktionsnedsättning, aortasjukdom, lungnoduli, hypofysinsufficiens och oförklarade kirurgiska ingrepp. Tidigare patologipreparat bör om möjligt granskas på nytt.

Status bör omfatta palpation av parotis och submandibulära körtlar, inspektion av ögon och orbita, lymfkörtelstatus, tyreoideapalpation samt bedömning av tecken på neurologisk, pulmonell, renal eller vaskulär komplikation.

Laboratorieprover

Lämplig basutredning omfattar:

• Blodstatus med differentialräkning.
• CRP och SR.
• Kreatinin, beräknat GFR och elektrolyter.
• Urinsticka, urinmikroskopi och albumin-kreatininkvot.
• Leverstatus inklusive bilirubin, ALP, GT, ALAT och ASAT.
• Lipas vid misstänkt pankreassjukdom.
• Total-IgG och IgG-subklasser, inklusive S-IgG4.
• Serumproteinelektrofores och vid behov immunfixation.
• IgE.
• C3 och C4.
• ANA, ENA och ANCA när differentialdiagnosen mot bindvävssjukdom eller vaskulit är relevant.
• Infektionsprover styrda av organbild och planerad immunsuppression.

Tolkning av S-IgG4

S-IgG4 ska tolkas mot analysmetodens referensintervall. Gränsen 1,35 g/L används ofta men motsvarar inte exakt samma percentil med alla laboratoriemetoder.

I en metaanalys gav gränser mellan 1,35 och 1,44 g/L en sammanvägd sensitivitet på 87,2 procent och specificitet på 82,6 procent. Vid två gånger den övre referensgränsen sjönk sensitiviteten till 63 procent medan specificiteten ökade till 94,8 procent [1].

Förhöjt S-IgG4 förekommer bland annat vid allergisk sjukdom, parasitinfektion, kronisk lungsjukdom, autoimmun sjukdom, primär skleroserande kolangit, pankreascancer, kolangiocarcinom, lymfom och Castlemans sjukdom. Falskt låga värden kan förekomma vid mycket höga koncentrationer på grund av prozoneffekt. Laboratoriet bör kontaktas om den kliniska misstanken är stark men resultatet oväntat lågt [9].

Cirkulerande plasmablaster kan vara förhöjda även när S-IgG4 är normalt. I en mindre studie gav ett plasmablastantal på 900/ml 95 procents sensitivitet och 82 procents specificitet, men metoden är inte standardiserad eller allmänt tillgänglig och bör betraktas som ett specialtest [14].

Bilddiagnostik

Bilddiagnostiken ska både karakterisera den symtomgivande lesionen och kartlägga möjlig multiorgansjukdom. Valet styrs av kliniken:

• DT thorax, buk och bäcken är ofta lämplig för kartläggning.
• MR och MRCP ger bättre gallvägs- och pankreasgångsavbildning.
• MR orbita eller hjärna används vid orbital, hypofysär eller meningeal sjukdom.
• Ultraljud kan användas för spottkörtlar, njurar och hydronefros.
• Ekokardiografi, DT-angiografi eller MR-angiografi används vid misstänkt aortit, koronart engagemang eller aneurysm.
• FDG-PET/DT kan identifiera kliniskt tysta lesioner, kartlägga sjukdomsutbredning och välja biopsimål. Metoden kan däremot inte säkert skilja IgG4-relaterad sjukdom från malignitet eller infektion [15].

Bildmönstret kan vara starkt vägledande men är sällan helt specifikt. Avsaknad av bildförbättring efter adekvat behandling ska leda till omprövning av diagnos och till bedömning av om kvarstående förändringar motsvarar irreversibel fibros.

Histopatologi

Biopsi bör tas före behandling när det är möjligt och säkert. Välj ett aktivt, representativt och tillgängligt organ. Exstirpation eller grovnålsbiopsi är oftast mer informativ än finnålsaspiration eftersom vävnadsarkitekturen måste kunna bedömas.

De tre centrala morfologiska fynden är:

1. Tät lymfoplasmacytär inflammation.
2. Storiform, virvlande fibros.
3. Obliterativ flebit.

Eosinofiler och icke-obliterativ flebit kan förekomma. Immunhistokemi ska omfatta både IgG4 och totalt IgG. En IgG4/IgG-kvot över 40 procent är ett vanligt stödjande fynd. Det absoluta antalet IgG4-positiva plasmaceller per synfält måste bedömas organspecifikt. Ett generellt krav på fler än 10 celler per högförstoringsfält kan vara användbart i vissa biopsier men är otillräckligt som universell gräns [2,9].

Enbart många IgG4-positiva plasmaceller är inte diagnostiskt. Sådana infiltrat kan förekomma vid cancer, lymfom, vaskulit, inflammatorisk tarmsjukdom och långvarig infektion. Granulom, uttalad nekros, neutrofil inflammation eller destruktiv vaskulit talar vanligen mot IgG4-relaterad sjukdom.

Lymfkörtel och benmärg är suboptimala biopsimål eftersom storiform fibros och obliterativ flebit ofta saknas. Vid misstänkt pankreassjukdom kan klassisk bilddiagnostik, typisk serologi och andra verifierade organmanifestationer ibland medge diagnos utan pankreasbiopsi, men pankreascancer måste först uteslutas med hög säkerhet.

Diagnos- och klassifikationskriterier

De reviderade omfattande diagnostiska kriterierna från 2020 bygger på tre domäner:

1. Karakteristisk klinisk eller radiologisk organförstoring, massa, nodulus eller väggförtjockning.
2. Förhöjt S-IgG4.
3. Patologi med lymfoplasmacytär inflammation och fibros, IgG4-rik plasmacellsinfiltration samt typisk storiform fibros eller obliterativ flebit.

Kriterierna graderar diagnosen utifrån hur många domäner som uppfylls och ska kompletteras med organspecifika kriterier när sådana finns [16].

ACR/EULAR-kriterierna från 2019 är i första hand klassifikationskriterier för forskning, inte en ersättning för klinisk diagnostik. De tillämpas i tre steg:

1. Patienten ska ha typiskt engagemang av minst ett definierat organ.
2. Ett antal kliniska, serologiska, radiologiska och patologiska exklusionskriterier ska saknas.
3. Viktade fynd inom åtta domäner summeras.

Minst 20 poäng krävs för klassifikation. I två valideringskohorter var sensitiviteten 85,5 respektive 82,0 procent och specificiteten 99,2 respektive 97,8 procent [17]. En patient kan således ha kliniskt säker IgG4-relaterad sjukdom utan att uppfylla klassifikationskriterierna.

Differentialdiagnoser

Diagnosen bör omprövas om patienten har uttalad systemisk inflammation, snabbt progredierande destruktiv lesion, hög feber, nekros, granulom, tydlig monoklonalitet eller uteblivet svar på adekvat behandling.

Behandling

Behandlingsindikation

Behandling rekommenderas vid:

• Symtomgivande aktiv sjukdom.
• Hotad eller påverkad organfunktion.
• Pankreas-, gallvägs-, njur-, retroperitoneal-, kärl-, orbital-, meningeal- eller hypofyssjukdom.
• Progress vid bilddiagnostik.
• Multipla organmanifestationer.
• Betydande kosmetisk eller funktionell påverkan från körtelsjukdom.
• Återfall efter tidigare remission.

Asymtomatisk, stabil och begränsad lymfadenopati eller lindrig körtelförstoring kan ibland observeras. Observation förutsätter säker diagnos, utesluten malignitet och planerad kontroll. Retroperitoneal, renal, vaskulär, pankreatobiliär, orbital eller neurologisk sjukdom bör inte lämnas obehandlad enbart för att patienten saknar symtom.

Akut organspecifik behandling

Immunhämmande behandling ersätter inte nödvändiga avlastande eller kirurgiska åtgärder:

• Gallvägsobstruktion med kolangit kan kräva antibiotika och endoskopisk dränering.
• Hydronefros med hotad njurfunktion kan kräva uretärstent eller nefrostomi.
• Synhotande orbital sjukdom kräver skyndsam behandling och oftalmologisk bedömning.
• Hypofysinsufficiens kräver adekvat hormonell substitutionsbehandling.
• Aneurysm, dissektion eller uttalad koronarpåverkan kräver kärlkirurgisk eller kardiologisk bedömning.
• Misstänkt malignitet måste utredas innan empirisk immunsuppression.

Glukokortikoider

Glukokortikoider ger vanligen snabb förbättring av inflammatoriska manifestationer. Prednisolon 0,6 mg/kg dagligen är en väl etablerad induktionsdos. Startdosen ligger hos de flesta vuxna omkring 30 till 40 mg dagligen. Behandlingen ges vanligen i full dos under två till fyra veckor och trappas därefter ned utifrån kliniskt svar, organfunktion, laboratorier och bilddiagnostik. Ett studerat schema minskade dosen med 5 mg varannan vecka [9].

Total behandlingstid individualiseras. Utsättning inom tre till sex månader kan vara rimlig vid låg skovrisk och komplett remission. Låg underhållsdos, exempelvis prednisolon 5 mg dagligen, har främst studerats vid typ 1 autoimmun pankreatit och kan minska skovrisken, men måste vägas mot diabetes, osteoporos, infektioner och annan steroidtoxicitet [3].

Otillräckligt svar efter två till fyra veckor ska föranleda kontroll av följsamhet och dos, men framför allt ny diagnostisk värdering. Fibrotiska restlesioner kan kvarstå trots att inflammationen är under kontroll.

B-cellsriktad behandling

Rituximab

Rituximab är väldokumenterat genom prospektiva och retrospektiva studier men har inte jämförts med glukokortikoider i en stor randomiserad studie. I en prospektiv öppen studie med 30 patienter gav två infusioner om 1 000 mg kliniskt svar hos 97 procent. Det sammansatta primära effektmåttet uppnåddes av 77 procent efter sex månader, och 47 procent var i komplett remission [4].

Rituximab är särskilt lämpligt vid:

• Kontraindikation mot eller svår toxicitet av glukokortikoider.
• Recidiverande sjukdom.
• Organhotande sjukdom där snabb och pålitlig steroidbesparing önskas.
• Otillräckligt svar på glukokortikoider eller konventionellt immunsuppressivt läkemedel.
• Hög skovrisk och multiorgansjukdom.

Inför behandling ska bland annat hepatit B, hepatit C, tuberkulosrisk, vaccinationsstatus, total-IgG och infektionsanamnes bedömas. Hypogammaglobulinemi och infektioner kan begränsa upprepad behandling. I en kohort fick 37 procent skov efter rituximab, med median 244 dagar till återfall. Höga utgångsvärden av S-IgG4, IgE och eosinofiler var oberoende riskmarkörer för skov [18].

En metaanalys av 101 patienter med pankreatobiliär sjukdom fann komplett svar hos 88,9 procent efter sex månader och en sammanvägd skovfrekvens på 21 procent. Evidensen byggde dock på små kohortstudier [19].

Inebilizumab

Inebilizumab binder CD19 och depleterar ett bredare spektrum av B-cellslinjen än anti-CD20-behandling. I MITIGATE-studien randomiserades 135 vuxna med aktiv IgG4-relaterad sjukdom till inebilizumab eller placebo. Samtliga följde samma glukokortikoidnedtrappning. Behandlingskrävande skov inträffade hos 10 procent med inebilizumab och 60 procent med placebo, hazardkvot 0,13. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 18 respektive 9 procent [5].

Resultaten ger stark evidens för CD19-riktad behandling, men långtidsdata, jämförelser med rituximab och kostnadseffektivitet är ännu begränsade. Godkänd indikation och faktisk tillgänglighet i Sverige kan avvika från den internationella litteraturen.

Konventionella immunsuppressiva läkemedel

Mykofenolatmofetil, azatioprin, metotrexat och leflunomid används som steroidbesparande behandling, men evidensen är mindre robust än för B-cellsriktad terapi. De ska inte användas som enda akut behandling vid allvarlig organhotande sjukdom.

I en randomiserad studie med 69 patienter minskade tillägg av mykofenolatmofetil 1 till 1,5 g dagligen ettårsskov från 40,0 till 20,6 procent jämfört med enbart glukokortikoider. Remissionsfrekvensen var 76,5 respektive 51,4 procent [20].

I en annan öppen randomiserad studie minskade leflunomid 20 mg dagligen tillsammans med glukokortikoider skovfrekvensen från 42,4 till 18,2 procent under tolv månader, jämfört med enbart glukokortikoider [21]. Erfarenheten kommer huvudsakligen från enstaka centra och resultaten behöver bekräftas i andra populationer.

En nätverksmetaanalys fann lägre skovrisk med glukokortikoid plus immunsuppressivt läkemedel än med enbart glukokortikoider, oddskvot 0,39. Författarna betonade att merparten av underlaget var observationsdata [22].

Samlad dostabell

Säkerhetsåtgärder

Inför längre glukokortikoidbehandling bör diabetesrisk, blodtryck, vikt, glaukom, katarakt, osteoporos och infektionsrisk bedömas. Kalcium, D-vitamin och benspecifik behandling ges enligt sedvanlig osteoporosprofylax. Pneumocystisprofylax övervägs vid hög glukokortikoiddos i kombination med annan immunsuppression och ytterligare riskfaktorer.

Vaccinationer bör om möjligt ges före B-cellsdepleterande behandling. Levande vaccin undviks under betydande immunsuppression. Vid rituximab eller inebilizumab följs immunglobuliner, blodstatus, infektioner och vid behov B-celler. Profylax mot hepatit B-reaktivering ges enligt sedvanliga infektionsmedicinska riktlinjer.

Uppföljning och prognos

Bedömning av behandlingssvar

Uppföljningen ska skilja aktiv inflammation från permanent skada. Bedöm:

• Symtom och statusfynd.
• Organfunktion, exempelvis kreatinin, kolestasprover, synfunktion och hypofyshormoner.
• S-IgG4 om det var förhöjt vid aktiv sjukdom.
• C3 och C4 vid njurengagemang.
• IgE och eosinofiler hos patienter där dessa följt aktiviteten.
• Riktad bilddiagnostik av tidigare engagerade organ.
• Glukokortikoid- och behandlingsbiverkningar.

Första kontrollen görs vanligen inom två till fyra veckor efter behandlingsstart vid organhotande sjukdom. Ny bilddiagnostik utförs ofta efter två till sex månader, tidigare vid försämring. Intervallen därefter anpassas efter organ, skovrisk och behandling.

IgG4-RD Responder Index är ett validerat forskningsverktyg som väger samman aktivitet i 25 domäner och skiljer aktivitet från irreversibel skada. Det kan användas strukturerat även kliniskt, men ersätter inte organspecifika mått [23].

Definitioner i klinisk uppföljning

• Respons: tydlig klinisk, biokemisk eller radiologisk förbättring.
• Komplett remission: inga kliniska tecken på aktiv sjukdom och ingen nytillkommen organpåverkan, oavsett om S-IgG4 har normaliserats.
• Partiell remission: kvarvarande men förbättrad aktivitet.
• Skov: ny eller återkommande klinisk, radiologisk eller biokemisk aktivitet som motiverar behandlingsändring.
• Skada: bestående funktionsnedsättning eller strukturell förändring som inte förväntas förbättras av mer immunsuppression.

Enbart stigande S-IgG4 utan kliniska, radiologiska eller organspecifika tecken på aktivitet är inte tillräckligt för att definiera skov. Det bör däremot leda till förnyad anamnes, status och riktad utredning.

Risk för skov

Skov är vanliga efter glukokortikoidutsättning och kan även inträffa efter B-cellsdepletion. Följande faktorer talar för högre skovrisk:

• Multiorgansjukdom.
• Pankreatobiliärt engagemang.
• Mycket högt S-IgG4.
• Förhöjt IgE eller eosinofili.
• Tidigare skov.
• Ofullständig remission.
• Snabb nedtrappning eller låg underhållsdos hos högriskpatient.
• Återkomst av sjukdomsrelaterade plasmablaster, där mätning är tillgänglig.

Patienter med hög skovrisk kan behöva långsammare steroidnedtrappning, steroidbesparande behandling eller planerad B-cellsriktad behandling.

Organskada och långtidsprognos

Inflammationen är ofta behandlingsbar, men etablerad fibros kan orsaka kronisk pankreasinsufficiens, diabetes, gallvägsskada, kronisk njursjukdom, njuratrofi, salivkörteldysfunktion, synskada eller vaskulära komplikationer. Prognosen bestäms därför mindre av den initiala steroidresponsen och mer av hur tidigt behandlingen ges, vilka organ som är engagerade och hur många skov patienten får.

Misstanke om malignitet ska upprätthållas både vid diagnos och under uppföljning. En metaanalys fann en standardiserad incidenskvot för all malignitet på 2,57 jämfört med normalbefolkningen. Risken var särskilt förhöjd under det första året efter IgG4-diagnosen, vilket sannolikt delvis speglar upptäckt genom intensiv utredning, felklassifikation och möjlig paraneoplastisk sjukdom. Resultaten för pankreascancer och lymfom hade breda konfidensintervall och betydande heterogenitet [24].

Något särskilt evidensbaserat cancerscreeningprogram för IgG4-relaterad sjukdom finns inte. Följ nationella screeningprogram och utred nytillkomna alarmsymtom, avvikande bildfynd, monoklonalitet, B-symtom och atypiskt behandlingssvar. Förändringar som växer under immunsuppression ska i första hand betraktas som potentiell malignitet eller infektion tills motsatsen är visad.

Källor

1. Hao M m.fl. Diagnostic Value of Serum IgG4 for IgG4-Related Disease: A PRISMA-compliant Systematic Review and Meta-analysis. Medicine 2016. PMID: 27227950
2. Deshpande V m.fl. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Modern Pathology 2012. PMID: 22596100
3. Yoshifuji H, Umehara H. Glucocorticoids in the treatment of IgG4-related disease: Prospects for new international treatment guidelines. Modern Rheumatology 2023. PMID: 35993488
4. Carruthers MN m.fl. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2015. PMID: 25667206
5. Stone JH m.fl. Inebilizumab for Treatment of IgG4-Related Disease. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39541094
6. Kawa S. Immunoglobulin G4-related Disease: An Overview. JMA Journal 2019. PMID: 33681509
7. Wallace ZS m.fl. Incidence, prevalence and mortality of IgG4-related disease in the USA: a claims-based analysis of commercially insured adults. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37137671
8. Wallace ZS m.fl. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 30612117
9. Chen LYC m.fl. IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Haematologica 2019. PMID: 30705099
10. Perugino CA, Stone JH. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nature Reviews Rheumatology 2020. PMID: 32939060
11. Shimosegawa T m.fl. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011. PMID: 21412117
12. Kersten R m.fl. IgG4-related cholangitis: a mimicker of fibrosing and malignant cholangiopathies. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37598939
13. Boffa JJ m.fl. Renal involvement in IgG4-related disease. Presse Médicale 2020. PMID: 32234380
14. Wallace ZS m.fl. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Annals of the Rheumatic Diseases 2015. PMID: 24817416
15. Naik M m.fl. Imaging manifestations of IgG4-related disease. Clinical Radiology 2023. PMID: 37217396
16. Umehara H m.fl. The 2020 revised comprehensive diagnostic criteria for IgG4-RD. Modern Rheumatology 2021. PMID: 33274670
17. Wallace ZS m.fl. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis & Rheumatology 2020. PMID: 31793250
18. Wallace ZS m.fl. Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology 2016. PMID: 26888853
19. Lanzillotta M m.fl. Efficacy and safety of rituximab for IgG4-related pancreato-biliary disease: A systematic review and meta-analysis. Pancreatology 2021. PMID: 34244040
20. Yunyun F m.fl. Efficacy and safety of low dose Mycophenolate mofetil treatment for immunoglobulin G4-related disease: a randomized clinical trial. Rheumatology 2019. PMID: 30124952
21. Wang Y m.fl. Additive effect of leflunomide and glucocorticoids compared with glucocorticoids monotherapy in preventing relapse of IgG4-related disease: A randomized clinical trial. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2020. PMID: 32113839
22. Omar D m.fl. Glucocorticoids and steroid sparing medications monotherapies or in combination for IgG4-RD: a systematic review and network meta-analysis. Rheumatology 2020. PMID: 31511884
23. Wallace ZS m.fl. An International Multispecialty Validation Study of the IgG4-Related Disease Responder Index. Arthritis Care & Research 2018. PMID: 29457382
24. Yu T m.fl. The risk of malignancy in patients with IgG4-related disease: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Research & Therapy 2022. PMID: 34986892