Misstänkt reumatisk systemsjukdom: differentialdiagnostik och utredning

Sammanfattning

Misstänkt reumatisk systemsjukdom utreds bäst fenotypstyrt. Utgångspunkten är inte ett brett autoantikroppspaket, utan en strukturerad bedömning av tidsförlopp, objektiva inflammationsfynd, organpåverkan, läkemedel och alternativa orsaker. Infektion, malignitet, läkemedelsreaktion, tromboembolisk sjukdom och endokrin eller hematologisk sjukdom måste aktivt övervägas innan symtomen tillskrivs autoimmunitet. Klassifikationskriterier kan stödja diagnostiken, men är utvecklade för homogena forskningspopulationer och ersätter inte klinisk diagnos [1].

Basutredningen omfattar vanligen blodstatus med differentialräkning, CRP, SR, kreatinin och eGFR, elektrolyter, leverstatus, albumin, kalcium, kreatinkinas, urinsticka med sediment samt kvantifiering av albuminuri eller proteinuri. ANA bör endast beställas vid klinisk misstanke om ANA-associerad systemsjukdom. Ett svagt positivt ANA utan förenlig fenotyp har lågt positivt prediktivt värde. Vid misstänkt vaskulit beställs i första hand antigenspecifika PR3-ANCA och MPO-ANCA, men ett negativt resultat utesluter inte vaskulit. Reumatoid faktor och anti-CCP används vid objektiv artrit, inte som allmän screening.

Akut sjukhusbedömning krävs vid misstänkt snabbt progredierande glomerulonefrit, alveolär blödning, mononeuritis multiplex, myokardit, allvarlig myosit med dysfagi eller respiratorisk svaghet, makrofagaktiveringssyndrom, katastrofalt antifosfolipidsyndrom eller jättecellsarterit med synsymtom. Vid potentiellt irreversibel organpåverkan får diagnostiska prov och vävnadsprov inte orsaka farlig behandlingsfördröjning.

Avgränsning och diagnostiska principer

Artikeln avser vuxna med symtom som kan tala för inflammatorisk systemsjukdom, främst:

• systemisk lupus erythematosus, SLE
• Sjögrens sjukdom
• systemisk skleros
• idiopatisk inflammatorisk myopati och överlappningsmyosit
• ANCA-associerad och annan primär vaskulit
• antifosfolipidsyndrom
• odifferentierad bindvävssjukdom
• autoinflammatorisk sjukdom, framför allt Stills sjukdom hos vuxna
• inflammatorisk artrit som kan vara del av en systemsjukdom

Fokala smärttillstånd, artros, okomplicerad gikt och etablerad reumatoid artrit behandlas endast som differentialdiagnoser. Fibromyalgi kan samexistera med inflammatorisk sjukdom men förklarar inte synovit, nefrit, cytopeni, vävnadsischemi eller objektiv muskelsvaghet.

Diagnos och klassifikation är inte samma sak

De flesta reumatiska systemsjukdomar saknar ett enskilt diagnostiskt guldstandardtest. Diagnosen bygger på förenlig klinisk fenotyp, objektiva fynd, riktade immunologiska analyser, bilddiagnostik eller histopatologi samt rimlig uteslutning av alternativ. Klassifikationskriterier är främst konstruerade för forskning och prioriterar reproducerbarhet och specificitet. En patient kan därför ha kliniskt övertygande tidig sjukdom utan att uppfylla kriterier, medan en annan kan uppnå en klassifikationspoäng trots att infektion eller malignitet är en bättre förklaring [1].

Autoantikroppar ska tolkas som sannolikhetsmodifierare:

• ett positivt test får värde först när den kliniska fenotypen passar
• ett negativt test kan minska sannolikheten, men sällan ensamt utesluta sjukdom
• specificitet, titer, analysmetod och samtidiga fynd är viktigare än enbart positivt eller negativt svar
• serologi bör inte upprepas utan en fråga som resultatet kan besvara

Klinisk första bedömning

Tidsförlopp

Tidsförloppet styr både differentialdiagnostik och prioritet.

• Timmar till dagar: septisk artrit, kristallartrit, embolisering, läkemedelsreaktion, akut infektion, katastrofalt antifosfolipidsyndrom, alveolär blödning eller akut vaskulit.
• Veckor till månader: inflammatorisk artrit, myosit, systemisk vaskulit, SLE, Stills sjukdom, subakut endokardit, virusinfektion eller paraneoplastiskt syndrom.
• Månader till år: Sjögrens sjukdom, systemisk skleros, odifferentierad bindvävssjukdom, kronisk infektion, sarkoidos eller långsamt utvecklad malignitet.

Dokumentera om symtomen är kontinuerliga, episodiska eller kopplade till feber, sol, kyla, fysisk aktivitet, graviditet, infektion, vaccination eller läkemedelsinsättning.

Anamnes

Anamnesen ska kartlägga organsystem och exponeringar, inte bara ledsmärta.

Allmänt

• verifierad feber, nattliga svettningar och ofrivillig viktnedgång
• uttalad trötthet, men också dess relation till sömn, smärta, anemi och infektion
• återkommande infektioner, nylig resa, djurkontakt, fästingexponering och tuberkulosrisk
• canceranamnes och åldersadekvat cancerscreening

Muskuloskeletalt

• morgonstelhetens duration
• observerad ledsvullnad
• inflammatorisk ryggsmärta, entesit och daktylit
• proximal funktionsnedsättning, exempelvis svårighet att resa sig, gå i trappor eller lyfta armarna
• käkclaudicatio, skalpömhet eller nytillkommen huvudvärk

Hud och slemhinnor

• fotosensitivt utslag, subakut kutant lupusliknande utslag eller diskoida lesioner
• palpabel purpura, urtikaria som kvarstår mer än ett dygn, livedo, nekros eller sår
• psoriasis, erytema nodosum eller akne
• Gottrons papler, heliotropt utslag, mekanikerhänder eller periunguala förändringar
• munsår, nässår, genitala sår och alopeci
• hudstramhet, svullna fingrar, digitala sår eller kalkinlagringar

Kärl och trombos

• Raynauds fenomen, debutålder, symmetri och förekomst av sår
• venös eller arteriell trombos
• återkommande graviditetskomplikationer
• claudicatio, extremitetsskillnad i blodtryck och ischemiska symtom

Ögon, mun och luftvägar

• ögon- och muntorrhet, gruskänsla, sväljsvårigheter med torr mat och karies
• rött smärtsamt öga, ljuskänslighet eller synnedsättning
• långvarig sinusit, blodig snuva, nässkorpor, hörselnedsättning och subglottiska symtom
• torrhosta, dyspné, hemoptys och pleuritisk smärta

Nervsystem

• asymmetrisk sensorisk eller motorisk funktionsnedsättning
• droppfot, dropphand eller smärtsam multifokal neuropati
• epilepsi, psykos eller akut konfusion
• autonom dysfunktion och brännande neuropatisk smärta

Läkemedel och substanser

Gå igenom receptläkemedel, biologiska läkemedel, naturläkemedel och droger. Fråga särskilt efter hydralazin, prokainamid, isoniazid, minocyklin, terbinafin, protonpumpshämmare, tiazider, statiner, immuncheckpoint-hämmare och TNF-hämmare. Kokain som kontaminerats med levamisol kan ge purpura, neutropeni och ANCA-positivitet.

Status

Status ska verifiera om det finns objektiv inflammation eller organpåverkan.

• temperatur, saturation, puls och blodtryck
• blodtryck i båda armarna och palpation av perifera pulsar vid kärlmisstanke
• temporalisartärer hos patienter över 50 år med nytillkommen huvudvärk eller polymyalgisymtom
• fullständigt ledstatus med svullna och ömma leder, daktylit och entesit
• proximal och distal muskelkraft, nackflexion och förmåga att resa sig utan armstöd
• hud, hårbotten, nagelvallar, handflator, fotsulor och slemhinnor
• digital temperatur, kapillär återfyllnad, sår, ärrgropar och sklerodaktyli
• lymfkörtlar, lever och mjälte
• hjärt- och lungstatus, inklusive gnidningsljud och basala krepitationer
• neurologstatus med särskild uppmärksamhet på multifokala bortfall
• tår- och salivproduktion i kliniskt relevant omfattning

Fotografera övergående hudförändringar med patientens samtycke. Ett feberutslag eller Raynaudattack kan ha försvunnit vid mottagningsbesöket.

Fenotypstyrda ledtrådar

Utredning och diagnostik

Diagnostisk arbetsgång

flowchart TD
A["Misstänkt reumatisk<br>systemsjukdom"] --> B["Bedöm akut<br>organhot"]
B -->|"Ja"| C["Akut sjukhusvård<br>och riktad provtagning"]
B -->|"Nej"| D["Definiera klinisk<br>fenotyp och tidsförlopp"]
D --> E["Basprover, urinanalys<br>och riktad mikrobiologi"]
E --> F["Finns objektiv inflammation<br>eller organpåverkan?"]
F -->|"Ja"| G["Fenotypstyrd serologi,<br>bilddiagnostik och biopsi"]
F -->|"Nej"| H["Ompröva mekanisk,<br>endokrin och funktionell orsak"]
G --> I["Pröva infektion, cancer<br>och läkemedel som alternativ"]
I --> J["Integrera klinik, laboratorier,<br>bild och histopatologi"]
J --> K["Definierad sjukdom,<br>odifferentierat tillstånd eller annan diagnos"]

Basprover

Ett rimligt första provpaket vid verklig misstanke om systemsjukdom är:

• blodstatus med differentialräkning
• CRP och SR
• kreatinin, eGFR, natrium och kalium
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin och albumin
• kalcium
• kreatinkinas
• urinsticka
• urinmikroskopi vid hematuri eller proteinuri
• urin-albumin/kreatinin-kvot eller urin-protein/kreatinin-kvot

Komplettera utifrån situationen med laktatdehydrogenas, haptoglobin, retikulocyter, bilirubinfraktioner, ferritin, triglycerider, fibrinogen, koagulationsprover, immunglobuliner, serumproteinelektrofores, tyreoideaprover, blododlingar och riktad infektionsserologi.

CRP och SR är ospecifika. SR påverkas bland annat av ålder, kön, anemi, graviditet, njursvikt och immunglobulinnivå. CRP kan vara lågt vid aktiv SLE, särskilt utan uttalad serosit eller infektion. Normala inflammationsmarkörer utesluter inte Sjögrens sjukdom, systemisk skleros, begränsad kutan lupus, myosit eller tidig vaskulit.

Urinanalys är ett centralt säkerhetsprov

Alla patienter med misstänkt SLE eller systemisk vaskulit bör lämna urinprov, även utan urinvägssymtom. Glomerulonefrit kan vara kliniskt tyst tills njurfunktionen försämrats.

Fynd som stärker misstanken om glomerulär inflammation är:

• dysmorfa erytrocyter
• erytrocytcylindrar
• samtidig hematuri och proteinuri
• stigande kreatinin
• nytillkommen hypertoni eller ödem

Menstruation, urinvägsinfektion, sten och urologisk malignitet kan ge hematuri. Proteinuri kan orsakas av diabetes, hypertoni eller feber. Misstänkt aktiv glomerulonefrit ska bedömas skyndsamt av nefrolog och reumatolog. Njurbiospi är ofta avgörande för diagnos, aktivitetsbedömning och behandlingsval.

Immunologisk provtagning

ANA

ANA med indirekt immunfluorescens på HEp-2-celler är internationellt etablerad referensmetod. Metoden redovisar vanligen titer och fluorescensmönster. Automatiserade fastfasmetoder innehåller ett begränsat urval antigen och kan därför ge andra resultat än immunfluorescens [2].

ANA ska beställas vid klinisk misstanke om SLE, Sjögrens sjukdom, systemisk skleros, inflammatorisk myopati eller överlappningssjukdom. Det är inte lämpligt som screening vid ospecifik trötthet, diffus smärta eller okomplicerad ryggsmärta.

Hos friska kan ANA förekomma hos cirka 30 procent vid titer 1:40 och hos cirka 5 procent vid titer 1:160. Frekvensen ökar med ålder och är högre hos kvinnor. Positivitet förekommer också vid infektion, leversjukdom, cancer och läkemedelsexponering [3]. Ett isolerat lågpositivt ANA utan organspecifika fynd motiverar därför sällan upprepade immunologiska paneler.

Vid positivt ANA väljs specifika analyser efter fenotyp:

En negativ ANA-analys utesluter inte all systemsjukdom. Anti-SSA/Ro, anti-Jo-1 och vissa andra myositantikroppar kan missas med vissa ANA-metoder. Om laboratorieresultatet är oförenligt med en stark klinisk misstanke bör analysmetod och vidare testning diskuteras med klinisk immunolog [3].

ANA-titer ska inte användas för att följa sjukdomsaktivitet. Anti-dsDNA och komplement kan däremot bidra vid uppföljning av känd SLE, särskilt tillsammans med urin- och njurfynd.

Reumatoid faktor och anti-CCP

Beställ reumatoid faktor och anti-CCP vid klinisk synovit eller stark misstanke om inflammatorisk polyartrit. Tidig artrit bör bedömas av reumatolog, helst inom tre månader från symtomdebut, eftersom sen remiss är förenad med sämre långtidsutfall [4].

Vid tidig artrit har reumatoid faktor och anti-CCP måttlig sensitivitet, ofta omkring 40 till 80 procent. Anti-CCP har vanligen högre specificitet, ofta över 80 procent [4]. Negativa analyser utesluter alltså inte reumatoid artrit. Positiv reumatoid faktor förekommer dessutom vid Sjögrens sjukdom, SLE, kronisk infektion, leversjukdom och hos äldre. I en metaanalys var sensitiviteten för reumatoid faktor med rutinmetoder cirka 69 procent och specificiteten cirka 88 procent [5].

ANCA

ANCA ska beställas när kliniken talar för småkärlsvaskulit, exempelvis vid:

• snabbt progredierande glomerulonefrit
• lungblödning eller lungnoduli
• destruktiv eller långvarig övre luftvägssjukdom
• mononeuritis multiplex
• palpabel purpura med systempåverkan
• orbital inflammation
• oförklarad kombination av njur-, lung- och ÖNH-manifestationer

Primär testning bör göras med antigenspecifika analyser för PR3-ANCA och MPO-ANCA. Metaanalys visar en specificitet på cirka 97 till 98 procent för PR3-ANCA och cirka 96 procent för MPO-ANCA, medan sensitiviteten varierar betydligt mellan vaskulitfenotyper [6]. Ett positivt resultat utan förenlig klinik är inte diagnostiskt. Falsk eller sekundär positivitet förekommer vid infektion, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun leversjukdom, läkemedelsexponering och ibland cancer.

Negativ PR3-ANCA och MPO-ANCA utesluter inte granulomatös polyangit, eosinofil granulomatös polyangit eller mikroskopisk polyangit. Vävnadsbiopsi bör eftersträvas från ett säkert och aktivt organ, exempelvis njure, hud, lunga eller perifer nerv, särskilt vid seronegativ eller atypisk sjukdom.

Komplement, kryoglobuliner och immunglobuliner

Lågt C3 och C4 kan ses vid immunkomplexsjukdom, särskilt aktiv SLE. Isolerat lågt C4 väcker också misstanke om kryoglobulinemi. Beställ kryoglobuliner vid purpura, neuropati, artrit, glomerulonefrit, Raynauds fenomen, sår eller hypokomplementemi. Provet kräver korrekt varm hantering före serumseparation, annars kan resultatet bli falskt negativt.

Polykonal hypergammaglobulinemi kan stödja Sjögrens sjukdom, SLE, kronisk infektion eller leversjukdom. Monoklonal komponent kräver hematologisk bedömning och kan vara kopplad till plasmacellssjukdom, lymfom, kryoglobulinemi eller amyloidos.

Antifosfolipidantikroppar

Antifosfolipidantikroppar beställs vid oförklarad venös, arteriell eller mikrovaskulär trombos, typiska graviditetskomplikationer eller stark klinisk misstanke om SLE med trombotiska manifestationer. Analyspaketet omfattar:

• lupusantikoagulans
• antikardiolipin IgG och IgM
• anti-beta-2-glykoprotein I IgG och IgM

Diagnosen antifosfolipidsyndrom förutsätter en relevant klinisk manifestation och persisterande laboratoriefynd. Övergående positivitet kan förekomma vid infektion. Antikoagulantia kan störa analysen av lupusantikoagulans och provtagningen bör planeras med koagulationslaboratorium.

2023 års ACR/EULAR-kriterier kräver för klassifikation minst ett positivt antifosfolipidtest inom tre år från ett förenligt kliniskt kriterium och därefter tillräcklig poäng inom både kliniska och laboratoriemässiga domäner. Kriterierna hade 99 procents specificitet men 84 procents sensitivitet i valideringskohorten och ska inte användas för att utesluta kliniskt antifosfolipidsyndrom [7].

Fenotypstyrd vidare utredning

Inflammatorisk artrit

Synovit fastställs i första hand kliniskt. Ledultraljud kan påvisa synovit och tenosynovit när status är svårtolkat, men subkliniska fynd ska vägas mot symtom och differentialdiagnoser. Slätröntgen av händer och fötter är relevant vid ihållande småledsartrit. Erosioner vid baslinjen är prognostiskt betydelsefulla, men frånvaro av erosion utesluter inte tidig sjukdom [4].

Akut monoartrit eller uttalad oligoartrit ska punkteras om septisk artrit eller kristallartrit är möjlig. Analysera cellantal, differentialräkning, kristaller, direktmikroskopi och odling. Påvisade uratkristaller eller kalciumpyrofosfatkristaller utesluter inte samtidig infektion.

Raynauds fenomen och misstänkt systemisk skleros

Primärt Raynauds fenomen är vanligt och förekommer hos omkring 5 procent av befolkningen. Sekundärt Raynauds fenomen utgör ungefär 10 till 20 procent av fallen och kan kompliceras av sår, vävnadsförlust eller gangrän [8].

Tecken på sekundärt Raynauds fenomen är:

• debut efter 30 till 40 års ålder
• asymmetriska eller mycket smärtsamma attacker
• digitala sår, nekros eller ärrgropar
• svullna fingrar eller sklerodaktyli
• patologiska nagelvallskapillärer
• positiv sjukdomsspecifik autoantikropp
• tecken på kärlocklusion i medelstora eller stora kärl

Nagelvallskapillärskopi skiljer ofta primärt från sekundärt Raynauds fenomen och kan påvisa ett sklerodermimönster före utveckling av manifest hudfibros [9]. Dopplerundersökning eller angiografisk metod används vid misstänkt makrovaskulär ocklusion.

Enligt 2013 års klassifikationskriterier räcker hudförtjockning proximalt om metakarpofalangeallederna för klassifikation som systemisk skleros. I annat fall vägs bland annat sklerodaktyli, fingertoppslesioner, telangiektasier, patologisk kapillärskopi, interstitiell lungsjukdom, pulmonell hypertension, Raynauds fenomen och sjukdomsspecifika antikroppar samman [10].

Vid misstänkt systemisk skleros bör organutredningen omfatta lungfunktionsundersökning med diffusionskapacitet och låg tröskel för högupplöst DT thorax. EKG och ekokardiografi används för att bedöma hjärtengagemang och pulmonell hypertension.

Misstänkt SLE

SLE kan vara multisystemisk eller domineras av ett enda organ. Diagnosen är klinisk och kan i ovanliga fall föreligga trots negativ standardserologi [1].

2019 års EULAR/ACR-kriterier använder ANA minst en gång som obligatoriskt ingångskriterium. Därefter summeras viktade kliniska och immunologiska fynd, och minst 10 poäng krävs för klassifikation. Kriteriernas sensitivitet var 96,1 procent och specificiteten 93,4 procent i valideringskohorten [11].

Utredningen ska alltid omfatta:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och eGFR
• urinsticka, sediment och kvantifierad proteinuri
• ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, C3 och C4
• antifosfolipidantikroppar när resultatet kan påverka handläggningen
• riktad utredning av hud, lungor, hjärta och nervsystem

Anti-dsDNA är relativt specifikt och kan samvariera med sjukdomsaktivitet och njurengagemang. Anti-Sm är mycket specifikt men har låg sensitivitet. Anti-SSA/Ro är associerat med bland annat kutana manifestationer och neonatal lupus, medan anti-U1-RNP även förekommer vid blandad bindvävssjukdom. Ingen av dessa analyser ersätter organutredning [12].

Sicca och misstänkt Sjögrens sjukdom

Sicca är vanligt och orsakas ofta av läkemedel, åldrande, dehydrering, diabetes, munandning eller lokal ögonsjukdom. Antikolinerga läkemedel, antidepressiva, antihistaminer, opioider och diuretika bör särskilt uppmärksammas.

Objektiv utredning kan omfatta:

• Schirmers test
• okulär färgning utförd av ögonläkare
• ostimulerat salivflöde
• anti-SSA/Ro
• läppspottkörtelbiopsi
• ibland spottkörtelultraljud

2016 års ACR/EULAR-kriterier ger tre poäng vardera för anti-SSA/Ro och fokal lymfocytär sialadenit med fokuspoäng minst 1. Patologisk okulär färgning, Schirmers test högst 5 mm på 5 minuter och ostimulerat salivflöde högst 0,1 ml/min ger en poäng vardera. Minst fyra poäng klassificerar sjukdomen hos en patient med relevant misstanke. Sensitiviteten var 96 procent och specificiteten 95 procent i valideringskohorten [13].

Sjögrens sjukdom kan debutera med neuropati, purpura, interstitiell lungsjukdom, njurtubulär acidos eller artrit innan siccasymtomen blivit framträdande. Sensorisk småfiberneuropati kan ge brännande smärta trots normal neurografi [14]. Persisterande parotissvullnad, lymfadenopati, monoklonal komponent, kryoglobuliner, lågt C4 eller oförklarad cytopeni ska väcka misstanke om lymfoproliferativ sjukdom.

Muskelsvaghet och misstänkt inflammatorisk myopati

Skilj myalgi från objektiv muskelsvaghet. Inflammatorisk myopati ger vanligen subakut proximal svaghet, men vissa undergrupper har normal eller endast lätt förhöjd kreatinkinas. Kliniskt amyopatisk dermatomyosit kan ge typiska hudförändringar och allvarlig interstitiell lungsjukdom utan uttalad muskelsvaghet.

Utred med:

• kreatinkinas, ALAT, ASAT och laktatdehydrogenas
• myositspecifika och myositassocierade antikroppar
• EKG och troponin vid misstänkt hjärtpåverkan
• lungfunktionsundersökning och högupplöst DT vid lungsymtom eller riskantikropp
• muskel-MR för att kartlägga ödem, atrofi och biopsiplats
• elektromyografi vid relevant neuromuskulär differentialdiagnostik
• muskelbiopsi när diagnos eller subtyp är oklar

Inflammatoriska myopatier omfattar bland annat dermatomyosit, immunmedierad nekrotiserande myopati, antisyntetassyndrom, överlappningsmyosit och inklusionskroppsmyosit. Diagnosen kräver integration av svaghetsmönster, bilddiagnostik, autoantikroppar och histopatologi [15].

Tänk särskilt på:

• anti-MDA5 vid snabbt progredierande interstitiell lungsjukdom
• antisyntetasantikroppar vid kombinationen myosit, artrit, Raynauds fenomen, mekanikerhänder och lungsjukdom
• anti-HMGCR vid kvarstående uttalad kreatinkinasstegring efter statinutsättning
• inklusionskroppsmyosit vid långsam asymmetrisk svaghet i fingerflexorer och quadriceps hos person över 50 år
• cancerassocierad dermatomyosit vid hög ålder, viktnedgång, dysfagi, nekrotiska hudförändringar eller vissa antikroppsprofiler

Misstänkt vaskulit

Vaskulitdiagnostik ska utgå från kärlstorlek och organmönster. Biopsi bör tas från aktiv och säkert åtkomlig vävnad. Hudbiopsi ska om möjligt inkludera tillräckligt djup vävnad och kan kompletteras med direkt immunfluorescens. Njurbiospi har hög diagnostisk betydelse vid glomerulonefrit.

Vid misstänkt jättecellsarterit rekommenderas ultraljud av temporalis- och axillärartärer som förstahandsundersökning där tillräcklig kompetens och snabb tillgänglighet finns. FDG-PET eller MR kan användas för kraniella och extrakraniella artärer när ultraljud inte är tillgängligt eller är inkonklusivt. Vid misstänkt Takayasus arterit är MR förstahandsmetod enligt EULAR [16]. Svensk tillgång och lokala snabbspår varierar, och diagnostiken ska följa regionalt etablerad rutin.

Synsymtom, käkclaudicatio eller annan hotande ischemisk manifestation kräver omedelbar specialistbedömning. Bilddiagnostik eller biopsi får inte försena behandling när synen är hotad.

Feber och hyperferritinemi

Stills sjukdom hos vuxna karakteriseras typiskt av högspikande feber, artrit eller artralgi, övergående laxrosa utslag, neutrofil leukocytos, halsont, lymfadenopati, leverpåverkan och hyperferritinemi. Incidensen är låg, omkring 0,16 till 0,4 per 100 000 personer och år [17].

Ferritin är ospecifikt. Uttalad stegring förekommer också vid:

• sepsis
• makrofagaktiveringssyndrom eller hemofagocyterande lymfohistiocytos
• levernekros
• hematologisk malignitet
• järnöverskott
• svår systemsjukdom

Yamaguchikriterierna kräver minst fem kriterier, varav minst två huvudkriterier, efter att infektion, malignitet och annan reumatisk sjukdom uteslutits. Stills sjukdom är därför en exklusionsdiagnos. Fallande trombocyter, cytopenier, hypofibrinogenemi, stigande triglycerider, leverpåverkan och snabbt ökande ferritin ska väcka misstanke om makrofagaktiveringssyndrom [17].

FDG-PET kan lokalisera inflammatoriska eller maligna processer vid oklar feber, men kan inte säkert skilja infektion, cancer och steril inflammation. I studier av feber av oklar genes bidrog undersökningen diagnostiskt i ungefär 56 procent, men evidensen bygger huvudsakligen på observationsstudier [18].

Differentialdiagnoser

Infektion

Infektion är den viktigaste farliga imitatorn. Den kan ge feber, artrit, vaskulitliknande hudförändringar, glomerulonefrit, cytopeni, komplementkonsumtion och autoantikroppar.

Överväg särskilt:

• infektiös endokardit
• tuberkulos
• hepatit B och C
• HIV
• parvovirus B19
• disseminerad gonokockinfektion
• borrelios vid förenlig exponering och fenotyp
• bakteriell artrit
• djupa abscesser och protesinfektion
• SARS-CoV-2 och andra virusinfektioner

Blododla före antibiotika vid feber och endokarditmisstanke. Ekokardiografi krävs vid blåsljud, emboliska fynd, riskklaff, intravenöst drogbruk eller persisterande bakteriemi. Prokalcitonin kan ge stöd för bakteriell infektion, men har otillräcklig sensitivitet för att utesluta infektion och kan stiga även vid aktiv Stills sjukdom och vaskulit [18].

Malignitet

Lymfom, leukemi, myelom och solida tumörer kan ge inflammationsmarkörstegring, feber, viktnedgång, artrit, myosit, vaskulit, eosinofili och autoantikroppar. Paraneoplastiska reumatiska syndrom är ovanliga men kan vara första tecknet på cancer [19].

Varningssignaler är:

• nytillkommen atypisk inflammatorisk sjukdom i hög ålder
• uttalad viktnedgång eller nattsvettning
• oproportionerligt hög laktatdehydrogenas
• splenomegali eller generaliserad lymfadenopati
• pancytopeni, leukoerytroblastisk blodbild eller monoklonal komponent
• dåligt eller kortvarigt svar på förväntad behandling
• snabbt recidiv efter initial förbättring
• dermatomyosit, särskilt med högriskprofil
• RS3PE, alltså seronegativ symmetrisk synovit med pittingödem

RS3PE kan förekomma isolerat men även tillsammans med annan inflammatorisk sjukdom eller hematologisk och solid malignitet [20]. Cancerutredningen ska vara ålders-, köns- och riskanpassad, inte ett ospecificerat provpaket.

Läkemedelsutlöst sjukdom

Läkemedelsutlöst lupus kan ge artralgi, artrit, feber, serosit, ANA och antihistonantikroppar. Njur- och CNS-engagemang är mindre vanligt vid klassisk läkemedelsutlöst lupus. Subakut kutan lupus kan utlösas av bland annat tiazider, protonpumpshämmare, terbinafin och vissa onkologiska läkemedel. TNF-hämmare kan inducera ANA och anti-dsDNA utan klinisk lupus, varför enbart serokonversion inte är utsättningsindikation [21].

Immuncheckpoint-hämmare kan orsaka artrit, myosit, myokardit, sicca, vaskulit och polymyalgiliknande syndrom. Statiner kan orsaka toxisk myopati och mer sällan anti-HMGCR-associerad immunmedierad nekrotiserande myopati. Sambandet bedöms utifrån tidsrelation, känd läkemedelsprofil, förbättring efter utsättning och rimlig uteslutning av idiopatisk sjukdom.

Endokrina, metabola och neurologiska tillstånd

Hypotyreos kan ge trötthet, myalgi, kreatinkinasstegring, karpaltunnelsyndrom och sicca. Hypertyreos kan ge muskelsvaghet och osteoporos. Hyperparatyreoidism, D-vitaminbrist, osteomalaci och elektrolytrubbningar kan ge muskuloskeletala symtom.

Neurologiska differentialdiagnoser till myosit inkluderar motorneuronsjukdom, polyneuropati, myastenia gravis, inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och muskeldystrofi. Smärta begränsar ofta kraftutvecklingen och ska inte automatiskt tolkas som myosit.

Andra inflammatoriska sjukdomar

Sarkoidos kan ge artrit, erytema nodosum, uveit, parotissvullnad, sicca, lungförändringar och neuropati. Hilusadenopati, uveit och hyperkalcemi talar för sarkoidos, medan anti-SSA/Ro och fokal lymfocytär sialadenit stödjer Sjögrens sjukdom. Tillstånden kan i sällsynta fall samexistera [22].

IgG4-relaterad sjukdom kan ge spottkörtelsvullnad, orbital inflammation, pankreatit, retroperitoneal fibros, njurförändringar och aortitliknande fynd. Förhöjt serum-IgG4 är varken tillräckligt sensitivt eller specifikt. Diagnosen kräver typisk organbild och ofta vävnadsprov.

När ska patienten remitteras?

Akut eller samma dag

• synsymtom eller käkclaudicatio vid misstänkt jättecellsarterit
• snabbt stigande kreatinin med aktivt urinsediment
• hemoptys, hypoxemi eller misstänkt alveolär blödning
• akut mononeuritis multiplex
• myosit med dysfagi, aspiration, nacksvaghet eller respiratorisk påverkan
• misstänkt myokardit
• svår digital ischemi eller gangrän
• multipla samtidiga tromboser eller misstänkt katastrofalt antifosfolipidsyndrom
• feber med cytopenier, koagulopati och snabbt stigande ferritin

Snar specialistbedömning

• objektiv synovit med misstänkt inflammatorisk artrit
• Raynauds fenomen med sår, svullna fingrar, patologisk kapillärskopi eller sjukdomsspecifik antikropp
• proteinuri, glomerulär hematuri eller oförklarad njurfunktionsnedsättning
• inflammatorisk muskelsvaghet eller tydligt förhöjt kreatinkinas
• interstitiell lungsjukdom med möjlig systemsjukdom
• återkommande purpura, neuropati eller hypokomplementemi
• anti-SSA/Ro med systemmanifestationer eller graviditetsplanering
• persisterande sicca med objektiva fynd
• oförklarad trombos med antifosfolipidantikroppar

Vid tidig artrit rekommenderas reumatologbedömning så snart som möjligt. Utfallet är bättre när bedömning och behandling sker inom ungefär tre månader från symtomdebut [23].

Uppföljning när diagnosen är oklar

Alla patienter kan inte klassificeras vid första besöket. En arbetsdiagnos som odifferentierad bindvävssjukdom eller odifferentierad artrit är ofta mer korrekt än en för tidigt fastställd specifik diagnos.

Planera uppföljningen utifrån risk:

• veckor vid nytillkommen organpåverkan, cytopeni, proteinuri eller inflammationsstegring
• några månader vid stabil artrit, Raynauds fenomen med riskmarkörer eller objektiv sicca
• åter vid nya objektiva symtom om sannolikheten bedömts låg

Vid uppföljning bör samma centrala organparametrar följas, exempelvis blodstatus, kreatinin, urinanalys, proteinuri, kreatinkinas och lungfunktion beroende på fenotyp. Upprepa inte ANA rutinmässigt. Ny riktad serologi är motiverad om fenotypen förändras, exempelvis om en patient med Raynauds fenomen utvecklar svullna fingrar eller om artrit följs av interstitiell lungsjukdom.

Dokumentera tydligt:

• vilka kliniska fynd som talar för systemsjukdom
• vilka farliga manifestationer som har uteslutits
• vilka infektiösa, maligna och läkemedelsrelaterade alternativ som kvarstår
• vilken förändring som ska föranleda akut kontakt
• när och av vem omprövning ska ske

Källor

1. Fanouriakis A m.fl. Update on the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2021. PMID: 33051219
2. Agmon-Levin N m.fl. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Annals of the Rheumatic Diseases 2014. PMID: 24126457
3. Tešija Kuna A m.fl. Assessment of antinuclear antibodies: National recommendations on behalf of the Croatian society of medical biochemistry and laboratory medicine. Biochemia Medica 2021. PMID: 33927550
4. Hua C m.fl. Diagnosis, prognosis and classification of early arthritis: results of a systematic review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. RMD Open 2017. PMID: 28155923
5. Motta F m.fl. Rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis diagnosis and prognosis: a systematic review and meta-analysis. RMD Open 2023. PMID: 37541740
6. Guchelaar NAD m.fl. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
7. Barbhaiya M m.fl. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis & Rheumatology 2023. PMID: 37635643
8. Lis-Święty A. Recent advances in the workup and management of Raynaud phenomenon. Polish Archives of Internal Medicine 2019. PMID: 31577265
9. Smith V m.fl. Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Autoimmunity Reviews 2020. PMID: 31927087
10. van den Hoogen F m.fl. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases 2013. PMID: 24092682
11. Aringer M m.fl. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 31383717
12. Cozzani E m.fl. Serology of Lupus Erythematosus: Correlation between Immunopathological Features and Clinical Aspects. Autoimmune Diseases 2014. PMID: 24649358
13. Shiboski CH m.fl. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis & Rheumatology 2017. PMID: 27785888
14. Birnbaum J. Peripheral nervous system manifestations of Sjögren syndrome: clinical patterns, diagnostic paradigms, etiopathogenesis, and therapeutic strategies. The Neurologist 2010. PMID: 20827117
15. Schmidt J. Current Classification and Management of Inflammatory Myopathies. Journal of Neuromuscular Diseases 2018. PMID: 29865091
16. Dejaco C m.fl. EULAR recommendations for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice: 2023 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37550004
17. Macovei LA m.fl. Adult-Onset Still's Disease, A Complex Disease, a Challenging Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2022. PMID: 36361602
18. Mabey E m.fl. Differentiating Disease Flare From Infection: A Common Problem in Rheumatology. Do 18F-FDG PET/CT Scans and Novel Biomarkers Hold The Answer? Current Rheumatology Reports 2018. PMID: 30225546
19. Azar L, Khasnis A. Paraneoplastic rheumatologic syndromes. Current Opinion in Rheumatology 2013. PMID: 23026875
20. Olivieri I m.fl. RS3PE syndrome: an overview. Clinical and Experimental Rheumatology 2000. PMID: 10948764
21. Dalle Vedove C m.fl. Drug-induced lupus erythematosus with emphasis on skin manifestations and the role of anti-TNFα agents. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2012. PMID: 22937775
22. Ramos-Casals M m.fl. Sarcoidosis or Sjögren syndrome? Clues to defining mimicry or coexistence in 59 cases. Medicine 2004. PMID: 15028962
23. Combe B m.fl. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27979873