Molekylär grund för målinriktad cancerbehandling

Sammanfattning

Målinriktad cancerbehandling bygger på att många tumörer är beroende av en eller ett fåtal molekylära förändringar, så kallade drivermutationer, för sin tillväxt och överlevnad. Fenomenet kallas onkogent beroende (oncogene addiction) och förklarar varför hämning av ett enda förändrat protein kan ge kraftig tumörregress, vilket först visades med imatinib mot BCR-ABL vid kronisk myeloisk leukemi [1,2]. Behandlingsprinciperna omfattar små molekyler som hämmar kinasaktivitet (exempelvis mot BCR-ABL, EGFR, ALK och BRAF V600E), monoklonala antikroppar som blockerar receptorer som HER2 och EGFR, antikropp-läkemedelskonjugat som levererar cytotoxisk last till celler som uttrycker målantigenet, PARP-hämmare som utnyttjar syntetisk letalitet vid defekt homolog rekombination samt CDK4/6-hämmare som bromsar cellcykeln vid hormonreceptorpositiv bröstcancer. Effekten förutsätter att målet påvisas med en validerad biomarköranalys, i allt högre grad med bred sekvensering (NGS) av tumörvävnad eller cirkulerande tumör-DNA [3,4]. Förvärvad resistens är regel vid avancerad sjukdom och uppstår genom sekundära mutationer i målet, aktivering av alternativa signalvägar eller histologisk transformation [5,6]. Flera målinriktade läkemedel påverkar hjärta och kärl: HER2-hämning kan ge vänsterkammardysfunktion, VEGF-hämmare hypertoni och hjärtsvikt, och flera kinashämmare samt ribociklib förlänger QTc-tiden, vilket motiverar riskbedömning, EKG och hjärtövervakning [7,8].

Grundprinciper

Drivermutationer och passagerarmutationer

Storskalig sekvensering av tumörgenom har identifierat omkring 140 gener som genom intrageniska mutationer kan driva tumörutveckling. En typisk tumör bär två till åtta sådana drivermutationer, medan övriga somatiska mutationer är passagerarmutationer utan selektiv tillväxtfördel [9]. Drivergenerna kan grupperas i tolv signalvägar som reglerar tre grundläggande cellulära processer: cellöde (differentiering), cellöverlevnad och genomunderhåll [9]. Det är drivermutationerna som utgör meningsfulla behandlingsmål.

Onkogent beroende

Onkogent beroende innebär att en tumör, trots många genetiska avvikelser, kan vara fortsatt beroende av ett enskilt aktiverat onkogen för proliferation och överlevnad [1]. Hämning av onkogenet ger då en betydligt större effekt i tumörcellen än i normala celler, vilket skapar ett terapeutiskt fönster. Att även genetiskt komplexa tumörer behåller beroendet av den ursprungliga onkogena händelsen illustreras av att resistens mot imatinib vid kronisk myeloisk leukemi i samtliga undersökta fall var förenad med återaktiverad BCR-ABL-signalering [10].

Behandlingsbara typer av molekylära förändringar

Kinashämmare: små molekyler mot signalvägar

Tyrosinkinaser överför en fosfatgrupp till tyrosinrester i målproteiner och styr därigenom signalvägar för celltillväxt, proliferation och överlevnad [7]. De flesta kinashämmare är perorala små molekyler som verkar på signaleringen inne i cellen. De skiljer sig i selektivitet: vissa riktar sig mot ett enda förändrat kinas, medan multikinashämmare som sunitinib hämmar flera receptortyrosinkinaser, bland annat VEGF- och PDGF-receptorer [7].

BCR-ABL och imatinib

Vid kronisk myeloisk leukemi (KML) ger translokationen mellan kromosom 9 och 22 (Philadelphiakromosomen) fusionsgenen BCR-ABL, som kodar ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas. Philadelphiakromosomen finns hos cirka 90 % av patienterna med KML [7]. Eftersom kinasaktiviteten är nödvändig för den maligna transformationen blev BCR-ABL det första kliniskt validerade målet för en specifik kinashämmare. I fas 1-studien av imatinib fick 53 av 54 patienter som behandlades med minst 300 mg dagligen komplett hematologisk respons, vilket visade att BCR-ABL-aktiviteten är avgörande för sjukdomen [2]. I IRIS-studien var den beräknade totala överlevnaden efter tio år 83,3 % bland patienter som randomiserats till imatinib, utan oacceptabla kumulativa eller sena toxiska effekter [21].

Imatinib hämmar även KIT. Vid gastrointestinal stromacellstumör (GIST), där konstitutiv aktivering av KIT är central i patogenesen, gav imatinib partiell respons hos 53,7 % av patienterna med avancerad sjukdom [16].

Resistens mot imatinib uppstod tidigt vid avancerad KML. I de första analyserna berodde den hos sex av nio patienter på en enda aminosyrasubstitution i ABL-kinasdomänen, treonin till isoleucin i position 315 (T315I), och hos tre patienter på amplifiering av BCR-ABL [10]. Ponatinib hämmar både omuterat BCR-ABL och T315I-varianten. I fas 2-studien PACE fick 70 % av patienterna med KML i kronisk fas och T315I en större cytogenetisk respons, men allvarliga arteriella trombotiska händelser inträffade hos 9 % av samtliga patienter [22].

EGFR vid icke-småcellig lungcancer

EGFR (HER1) är ett receptortyrosinkinas i ErbB-familjen. Endast omkring 10 % av patienterna med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) fick snabb och ofta dramatisk respons på gefitinib i tidiga studier. Förklaringen var somatiska mutationer i EGFR:s tyrosinkinasdomän, som påvisades hos åtta av nio patienter med respons men hos ingen av sju utan respons. Mutationerna, små deletioner i ramen eller aminosyrasubstitutioner kring ATP-bindningsfickan, gav ökad kinasaktivitet och ökad känslighet för gefitinib [13].

IPASS-studien, som omfattade östasiatiska patienter med adenokarcinom som aldrig eller lite hade rökt, visade att EGFR-mutation är en prediktiv biomarkör. Bland patienter med EGFR-mutation var progressionsfri överlevnad längre med gefitinib än med karboplatin och paklitaxel (HR 0,48), medan patienter utan mutation hade längre progressionsfri överlevnad med kemoterapi (HR för gefitinib 2,85) [23]. Samma läkemedel kan alltså vara överlägset eller underlägset beroende på tumörens genotyp.

Förvärvad resistens mot första generationens EGFR-hämmare orsakas ofta av en andra mutation, T790M, där treonin byts mot metionin i position 790 [24]. Osimertinib är en irreversibel tredje generationens hämmare som verkar på både sensitiserande mutationer och T790M. Vid T790M-positiv sjukdom efter progression på tidigare EGFR-hämmare var median progressionsfri överlevnad 10,1 månader med osimertinib mot 4,4 månader med platinumbaserad kemoterapi och pemetrexed [25]. I första linjen var median progressionsfri överlevnad 18,9 månader med osimertinib jämfört med 10,2 månader med gefitinib eller erlotinib (HR 0,46) [14].

ALK-fusioner

En liten inversion i kromosom 2p ger fusionsgenen EML4-ALK. Fusionsproteinet är transformerande och påvisades hos 6,7 % av patienterna i en NSCLC-kohort, och bärarna var andra än de som hade EGFR-mutation [11]. ALK-rearrangemang förekommer i 2–7 % av NSCLC och ses oftare hos yngre patienter med adenokarcinom och liten eller ingen tobaksexponering [26]. Krizotinib gav objektiv respons hos 57 % av huvudsakligen förbehandlade patienter med ALK-positiv sjukdom [26]. Den mer selektiva ALK-hämmaren alektinib minskade risken för progression eller död jämfört med krizotinib (HR 0,47) och gav färre fall av progression i centrala nervsystemet (12 % mot 45 %) [27].

BRAF V600E och MAPK-vägen

BRAF är ett serin/treoninkinas i MAPK-vägen (RAS, RAF, MEK, ERK), och mutationen V600E ger konstitutiv aktivering. Hos patienter med metastaserande melanom och BRAF V600E var responsfrekvensen 48 % med vemurafenib mot 5 % med dakarbazin, och den relativa risken för död minskade med 63 %. Keratoakantom och skivepitelcancer i huden hörde till de vanliga biverkningarna [15]. Kombinerad hämning av BRAF och MEK med dabrafenib och trametinib gav högre responsfrekvens än dabrafenib ensamt (67 % mot 51 %) och mindre kutan skivepitelcancer (2 % mot 9 %), men mer feber (51 % mot 28 %) [28].

Vävnadssammanhanget avgör effekten. BRAF V600E finns i cirka 8–10 % av koloncancrar, men BRAF-hämning ensam har där begränsad effekt eftersom den utlöser snabb återkopplingsaktivering av EGFR, som upprätthåller proliferationen. Melanomceller uttrycker lite EGFR och saknar denna återkoppling [29]. Vid BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer gav kombinationen enkorafenib, binimetinib och cetuximab median total överlevnad 9,0 månader mot 5,4 månader med standardbehandling (HR 0,52), och dubbelkombinationen enkorafenib och cetuximab gav 8,4 månader (HR 0,60) [30]. I EU är det enkorafenib tillsammans med cetuximab, utan binimetinib, som är godkänt vid BRAF V600E-muterad metastaserande kolorektalcancer efter tidigare systemisk behandling, och i första linjen tillsammans med cetuximab och FOLFOX [50].

Andra exempel

Sotorasib binder KRAS med mutationen G12C och gav objektiv respons hos 37,1 % av förbehandlade patienter med NSCLC och denna mutation [31]. NTRK-fusioner förekommer i många olika tumörformer hos både barn och vuxna. Den selektiva TRK-hämmaren larotrektinib gav objektiv respons hos 75 % i en population med 17 olika tumörtyper, oberoende av tumörtyp och ålder [12]. Detta är ett exempel på tumöragnostisk behandling, där indikationen styrs av den molekylära förändringen snarare än av ursprungsorganet.

Monoklonala antikroppar och antikropp-läkemedelskonjugat

Receptorblockad

Monoklonala antikroppar ges parenteralt och binder extracellulära strukturer, antingen receptorer på tumörcellens yta eller lösliga tillväxtfaktorer. Därmed hindras signalen från att initieras vid cellytan, medan kinashämmare angriper samma signalväg inne i cellen. Erlotinib och cetuximab är exempel på intracellulär respektive extracellulär hämning av EGFR-systemet.

HER2 är ett receptortyrosinkinas i samma familj som EGFR och är överuttryckt i 15–20 % av bröstcancrar [7]. Amplifiering och överuttryck av HER2 ger en mer aggressiv tumör [17]. När trastuzumab lades till kemoterapi vid HER2-överuttryckande metastaserande bröstcancer ökade responsfrekvensen från 32 % till 50 % och median total överlevnad från 20,3 till 25,1 månader. Den viktigaste biverkningen var hjärtdysfunktion [17]. HER2 kan även hämmas intracellulärt med kinashämmaren lapatinib [7], som dessutom hämmar EGFR.

Cetuximab är en antikropp mot EGFR. Vid kolorektalcancer avgör mutationsstatus nedströms i signalvägen nyttan. Hos patienter med KRAS-vildtyp förlängde cetuximab median total överlevnad från 4,8 till 9,5 månader (HR 0,55) jämfört med enbart understödjande behandling, medan patienter med KRAS-mutation i exon 2, som förekom i 42,3 % av tumörerna, inte hade någon nytta (HR 0,98) [32]. En aktiverande mutation nedströms om receptorn gör alltså receptorblockaden verkningslös, vilket är ett exempel på primär resistens.

Bevacizumab binder VEGF och verkar antiangiogent snarare än direkt mot tumörcellens drivermutation. VEGF-hämning har en egen kardiovaskulär biverkningsprofil [7].

Antikropp-läkemedelskonjugat

Ett antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) består av en antikropp, en länkare och en cytotoxisk last. Syftet är att förbättra det terapeutiska indexet genom att begränsa exponeringen för cellgiftet till celler som uttrycker målantigenet. Effekten beror på hur antikropp, länkare och last samverkar med tumören och dess mikromiljö, och systemisk toxicitet och förvärvad resistens förekommer även med denna läkemedelsklass [33].

Trastuzumab emtansin (T-DM1) består av trastuzumab kopplat till mikrotubulihämmaren DM1 via en stabil länkare. Vid förbehandlad HER2-positiv bröstcancer var median progressionsfri överlevnad 9,6 månader mot 6,4 månader med lapatinib och kapecitabin, och median total överlevnad 30,9 mot 25,1 månader [34]. Trastuzumab deruxtekan är verksamt även vid HER2-låg bröstcancer, det vill säga IHC 1+ eller IHC 2+ utan amplifiering vid in situ-hybridisering, där tidigare HER2-riktade läkemedel saknade effekt. Median total överlevnad var 23,4 mot 16,8 månader jämfört med kemoterapi, men läkemedelsrelaterad interstitiell lungsjukdom eller pneumonit inträffade hos 12,1 %, varav 0,8 % med dödlig utgång [35]. Indikationen har gjort gränsen mellan IHC 0 och 1+ kliniskt betydelsefull, och ASCO och CAP betonar noggrann bedömning vid denna gräns [36]. Vid hormonreceptorpositiv metastaserande sjukdom efter endokrin behandling förlängde trastuzumab deruxtekan progressionsfri överlevnad även hos patienter utan tidigare kemoterapi, med samstämmiga resultat i den mindre gruppen med HER2-ultralåg tumör, det vill säga IHC 0 med svag och ofullständig membranfärgning [51]. I EU omfattar indikationen därför numera även HER2-ultralåg tumör i denna situation, vilket gör även skillnaden mellan IHC 0 utan färgning och ultralåg kliniskt relevant [52].

Syntetisk letalitet och PARP-hämmare

Syntetisk letalitet innebär att en defekt i endera av två gener har liten effekt på cellen, medan kombinationen av båda defekterna är dödlig [37]. BRCA1 och BRCA2 behövs för reparation av DNA-dubbelsträngsbrott genom homolog rekombination, medan PARP deltar i reparation av enkelsträngsbrott genom basexcisionsreparation [18]. År 2005 visade två forskargrupper att celler med defekt BRCA1 eller BRCA2 är mycket känsliga för PARP-hämning, som leder till kromosomal instabilitet, cellcykelstopp och apoptos [18,19]. BRCA-muterade celler var upp till 1 000 gånger känsligare för PARP-hämmare än celler med normal BRCA-funktion [37]. Selektiviteten uppstår eftersom en bärare av en heterozygot BRCA-mutation har en fungerande allel i normala celler, medan tumören har förlorat den [19,37].

Utöver att hämma enzymets katalytiska aktivitet fångar PARP-hämmare PARP1 och PARP2 på skadat DNA. Dessa PARP-DNA-komplex är mer cytotoxiska än oreparerade enkelsträngsbrott, och förmågan att fånga PARP skiljer sig mellan läkemedlen: niraparib är starkare än olaparib, som i sin tur är betydligt starkare än veliparib [38].

Vid HER2-negativ metastaserande bröstcancer och BRCA-mutation i könscellslinjen gav olaparib median progressionsfri överlevnad 7,0 mot 4,2 månader jämfört med kemoterapi (HR 0,58) [39]. Som underhållsbehandling efter platinumbaserad kemoterapi vid nydiagnostiserad avancerad ovarialcancer med BRCA1/2-mutation var andelen utan progression eller död efter tre år 60 % mot 27 % med placebo (HR 0,30) [40]. Även tumörer utan ärftlig BRCA-mutation men med defekt homolog rekombination (BRCAness), exempelvis genom somatisk BRCA-mutation eller defekter i ATM eller PALB2, kan vara känsliga för PARP-hämning [37].

Resistens mot PARP-hämmare utvecklas hos de flesta patienter med avancerad sjukdom. Sekundära reversionsmutationer i BRCA1 eller BRCA2, som återställer läsramen och därmed den homologa rekombinationen, är hittills den enda kliniskt fullt validerade mekanismen och ger även korsresistens mot platinumpreparat [37].

CDK4/6-hämmare

Cyklinberoende kinaser driver cellcykeln. Vid östrogenreceptorpositiv bröstcancer har CDK4 och CDK6 en nyckelroll i övergången från G1- till S-fas, och de selektiva hämmarna palbociklib, ribociklib och abemaciklib har därför bättre effekt och färre biverkningar än tidigare icke-selektiva CDK-hämmare [20]. Hämningen ges tillsammans med endokrin behandling för att fördröja eller övervinna endokrin resistens [41].

I PALOMA-2 gav palbociklib och letrozol median progressionsfri överlevnad 24,8 månader mot 14,5 månader med letrozol och placebo (HR 0,58). Neutropeni grad 3–4 förekom hos 66,4 % [42]. I MONALEESA-2 gav ribociklib och letrozol en hazardkvot för progression eller död på 0,56, och neutropeni grad 3–4 förekom hos 59,3 % [41]. Ribociklib är den CDK4/6-hämmare som tydligast förlänger QTc-tiden (se Kardiotoxicitet) [7].

Läkemedel, mål och dosering i pivotala studier

Tabellen anger de doser som användes i de studier som citeras ovan. De motsvarar rekommenderad startdos för vuxna i EU:s produktresuméer, med de tillägg som anges i tabellen [53,54,55,56,57]. Klinisk dosering, dosreduktion och hantering av interaktioner följer produktresumé och nationella vårdprogram.

Resistensmekanismer

Resistens kan vara primär, när tumören inte svarar från början, eller förvärvad, när tumören först svarar men sedan progredierar. Mekanismerna mot målinriktade läkemedel liknar i stor utsträckning dem mot konventionell kemoterapi: förändringar i läkemedlets mål, aktivering av överlevnadsfrämjande signalvägar och otillräcklig induktion av celldöd [5].

Resistensbilden är ofta heterogen. Bland 15 patienter med EGFR-muterad NSCLC som utvecklade resistens mot osimertinib förvärvade sex C797S, fem behöll T790M utan C797S och fyra förlorade T790M trots kvarstående aktiverande EGFR-mutation [43]. MET-amplifiering påvisades i 4 av 18 (22 %) lungcancerprover med resistens mot gefitinib eller erlotinib [44]. I en serie med upprepade biopsier från 37 patienter med resistent EGFR-muterad NSCLC behöll samtliga tumörer den ursprungliga EGFR-mutationen, 14 % hade transformerats till småcellig lungcancer, och vissa genetiska resistensmekanismer försvann när selektionstrycket upphörde så att tumören åter blev känslig för EGFR-hämning [6]. Det talar för upprepad molekylär och histologisk bedömning under sjukdomsförloppet.

Biomarkörtestning

Prediktiva och prognostiska biomarkörer

En prediktiv biomarkör anger sannolikheten för nytta av en viss behandling, medan en prognostisk biomarkör beskriver sjukdomens förlopp oberoende av behandling. En och samma markör kan ha båda egenskaperna. EGFR-mutation i IPASS är ett tydligt exempel på en prediktiv markör eftersom den vände riktningen på behandlingseffekten [23]. KRAS-mutation vid kolorektalcancer var i en randomiserad studie prediktiv för utebliven nytta av cetuximab men inte associerad med överlevnad hos patienter som enbart fick understödjande behandling [32].

Biomarköranalysen ska besvara en definierad klinisk fråga, och resultatet ska finnas tillgängligt när behandlingen diskuteras vid multidisciplinär konferens.

Analysmetoder

Molekylära fynd behöver graderas efter hur starkt evidensläget är för att de är behandlingsbara. ESMO:s ESCAT-skala delar in förändringar i nivå I (redo för rutinmässiga behandlingsbeslut) till och med nivå V samt nivå X (inget stöd för behandlingsbarhet) [45]. Användning av läkemedel utanför godkänd indikation baserat på genomiska fynd bör enligt ESMO ske endast inom nationellt eller regionalt organiserade program med beslutsrutiner [3].

Komplexa genomiska fynd diskuteras med fördel vid molekylär tumörkonferens, med onkologer med genomisk kompetens, molekylärpatologer och kliniska genetiker. Rekommendationerna bör dokumenteras strukturerat och omfatta handläggning av misstänkta könscellsvarianter som upptäcks vid tumöranalys, exempelvis BRCA-mutationer [46]. I Sverige samordnar Genomic Medicine Sweden, etablerat 2017, sju Genomic Medicine Centres vid universitetssjukhusen, som bland annat erbjuder bred genomisk profilering av hematologiska maligniteter och solida tumörer. Arbetet har bidragit till att mer än 500 000 genomiska analyser utfördes inom svensk hälso- och sjukvård mellan 2017 och 2025 [47].

Kardiotoxicitet i korthet

Målinriktade läkemedel var avsedda att vara mer selektiva än cytostatika, men flera har kliniskt viktiga kardiovaskulära effekter eftersom målstrukturerna, till exempel HER2 och VEGF-signalering, även har funktioner i hjärta och kärl [7]. ESC:s riktlinjer för kardioonkologi från 2022 omfattar riskbedömning före behandling och övervakning under behandling [8], och International Cardio-Oncology Society har publicerat gemensamma definitioner av bland annat kardiomyopati, hypertoni, arytmier och QTc-förlängning [48].

HER2-relaterad hjärtdysfunktion skiljer sig från antracyklinskada. HER2-signalering ingår i kardiomyocyternas stress- och reparationssvar, och hämningen blir därför mest skadlig efter antracyklin eller vid annan belastning som ischemi eller högt afterload. Funktionen återhämtar sig ofta efter utsättning, men inte hos alla, och mycket högt systoliskt blodtryck (över 180 mmHg) bör undvikas under HER2-hämning [7].

EKG och QTc

Kinashämmare förlänger QTc i genomsnitt med cirka 15 ms, men mer för sunitinib, lapatinib, nilotinib och vandetanib. QTc-förlängning till 500 ms ses hos färre än 5 % och ventrikulär arytmi eller plötslig hjärtdöd hos färre än 1 % av patienterna med kinashämmare som dasatinib, nilotinib, pazopanib och sunitinib [7]. Praktiska principer:

• Korrigera QT-tiden med Fridericias formel (QTcF), som ESC rekommenderar och som överkorrigerar mindre vid hög hjärtfrekvens än Bazetts formel och leder till färre onödiga behandlingsavbrott [7,8].
• Vid QTcF 480–500 ms korrigeras reversibla orsaker, andra QT-förlängande läkemedel minimeras och QTcF följs tätt [8]. Gränserna för uppehåll och återinsättning skiljer sig mellan läkemedlen och följer respektive produktresumé.
• Krizotinib, dasatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, vandetanib och vemurafenib ges med försiktighet vid förlängd QTc före start, andra riskfaktorer eller interagerande läkemedel [7].
• Korrigera elektrolyter före start: kalium till minst 4 mmol/l och magnesium och kalcium inom normalområdet [7].
• Vandetanib får inte sättas in om QTc överstiger 480 ms. EKG samt kalium, kalcium, magnesium och TSH kontrolleras före start, 1, 3, 6 och 12 veckor efter start och därefter var tredje månad i minst ett år, och samma schema gäller efter dosreduktion på grund av QTc-förlängning och efter uppehåll längre än två veckor. Vid ett enstaka QTc på 500 ms eller mer sätts vandetanib ut och kan återinsättas i lägre dos när QTc har återgått till utgångsvärdet och elektrolyterna är korrigerade [59]. Halveringstiden är omkring 19 dagar, så QTc-förlängningen kan gå långsamt tillbaka [7].
• För nilotinib rekommenderar den europeiska produktresumén EKG före start och därefter vid klinisk indikation, och hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före start och kontrolleras regelbundet [60]. En översikt rekommenderar dessutom, i linje med amerikansk produktinformation, EKG sju dagar efter start eller dosändring och tillfälligt uppehåll vid QTc över 480 ms [7].

Ventrikulära arytmier har även rapporterats med BTK-hämmaren ibrutinib, i vissa fall trots normal QTc [7].

Källor

1. Weinstein IB. Cancer. Addiction to oncogenes: the Achilles heal of cancer. Science 2002. PMID: 12098689
2. Druker BJ m.fl. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001. PMID: 11287972
3. Mosele F m.fl. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020. PMID: 32853681
4. Pascual J m.fl. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2022. PMID: 35809752
5. Holohan C m.fl. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nat Rev Cancer 2013. PMID: 24060863
6. Sequist LV m.fl. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011. PMID: 21430269
7. Herrmann J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nat Rev Cardiol 2020. PMID: 32231332
8. Lyon AR m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022. PMID: 36017568
9. Vogelstein B m.fl. Cancer genome landscapes. Science 2013. PMID: 23539594
10. Gorre ME m.fl. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001. PMID: 11423618
11. Soda M m.fl. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007. PMID: 17625570
12. Drilon A m.fl. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018. PMID: 29466156
13. Lynch TJ m.fl. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004. PMID: 15118073
14. Soria JC m.fl. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018. PMID: 29151359
15. Chapman PB m.fl. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011. PMID: 21639808
16. Demetri GD m.fl. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002. PMID: 12181401
17. Slamon DJ m.fl. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001. PMID: 11248153
18. Farmer H m.fl. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005. PMID: 15829967
19. Bryant HE m.fl. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005. PMID: 15829966
20. O'Leary B m.fl. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 2016. PMID: 27030077
21. Hochhaus A m.fl. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2017. PMID: 28273028
22. Cortes JE m.fl. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2013. PMID: 24180494
23. Mok TS m.fl. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009. PMID: 19692680
24. Kobayashi S m.fl. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005. PMID: 15728811
25. Mok TS m.fl. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017. PMID: 27959700
26. Kwak EL m.fl. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010. PMID: 20979469
27. Peters S m.fl. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017. PMID: 28586279
28. Long GV m.fl. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014. PMID: 25265492
29. Prahallad A m.fl. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 2012. PMID: 22281684
30. Kopetz S m.fl. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2019. PMID: 31566309
31. Skoulidis F m.fl. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021. PMID: 34096690
32. Karapetis CS m.fl. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008. PMID: 18946061
33. Drago JZ m.fl. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021. PMID: 33558752
34. Verma S m.fl. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012. PMID: 23020162
35. Modi S m.fl. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022. PMID: 35665782
36. Wolff AC m.fl. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37284804
37. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science 2017. PMID: 28302823
38. Murai J m.fl. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Res 2012. PMID: 23118055
39. Robson M m.fl. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017. PMID: 28578601
40. Moore K m.fl. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018. PMID: 30345884
41. Hortobagyi GN m.fl. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27717303
42. Finn RS m.fl. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27959613
43. Thress KS m.fl. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med 2015. PMID: 25939061
44. Engelman JA m.fl. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007. PMID: 17463250
45. Mateo J m.fl. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018. PMID: 30137196
46. Westphalen CB m.fl. ESMO Precision Oncology Working Group recommendations on the structure and quality indicators for molecular tumour boards in clinical practice. Ann Oncol 2025. PMID: 40194904
47. Edsjö A m.fl. Genomic Medicine Sweden: Advancing precision medicine at the national level. J Intern Med 2026. PMID: 42410492
48. Herrmann J m.fl. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
49. Seidman A m.fl. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002. PMID: 11870163
50. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Braftovi (enkorafenib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
51. Bardia A m.fl. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2024. PMID: 39282896
52. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Enhertu (trastuzumab deruxtekan): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
53. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Glivec (imatinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
54. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Iclusig (ponatinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
55. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Tagrisso (osimertinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
56. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresuméer för Iressa (gefitinib), Xalkori (krizotinib), Alecensa (alektinib), Zelboraf (vemurafenib), Tafinlar (dabrafenib), Mekinist (trametinib), Lumykras (sotorasib) och Lynparza (olaparib). Hämtade 2026-10-13.
57. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Kisqali (ribociklib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
58. Cortes JE m.fl. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018. PMID: 29567798
59. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Caprelsa (vandetanib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
60. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Tasigna (nilotinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.