Molecular Basis of Targeted Cancer Therapy

Sammanfattning

Målriktad cancerbehandling hämmar molekylära mekanismer, exempelvis förändrade tillväxtfaktorreceptorer eller intracellulära signalvägar, som driver tumörcellens tillväxt, proliferation eller angiogenes. Behandlingsbara mål identifieras genom sammanvägning av PAD, molekylär analys, genexpressionsprofil, tumörmarkörer, sjukdomsutbredning och kliniska faktorer. Behandlingsvalet bekräftas genom en definierad biomarköranalys, exempelvis HER2, BRAF, CD19 eller Oncotype DX, och bedöms vanligen vid multidisciplinär konferens. Behandlingen kan bestå av intravenösa monoklonala antikroppar mot extracellulära mål, perorala små molekyler som hämmar intracellulär signalering eller genetiskt modifierade T-celler riktade mot ett målantigen. Vid avancerad cancer ges behandlingen ofta fram till progression eller oacceptabel toxicitet, med fortlöpande utvärdering av behandlingssvar, biverkningar, följsamhet och läkemedelsexponering.

Molekylära förändringar som behandlingsmål

Målriktad cancerbehandling riktas mot molekylära mekanismer som har förändrats under karcinogenesen. Behandlingsmålet kan vara ett protein eller en process som fungerar som en molekylär strömbrytare i cancercellen. När strömbrytaren aktiveras eller inaktiveras förändras signaler som styr cellens beteende. Läkemedlet utformas för att hämma den förändrade signaleringen och därmed motverka tumörens tillväxt.

Det centrala är således inte enbart i vilket organ tumören har uppstått, utan vilken molekylär process som upprätthåller cancercellens aktivitet. Samma övergripande behandlingsprincip kan användas mot olika typer av molekylära mål, även om det aktuella målproteinet och läkemedlets angreppspunkt varierar.

Tillväxtfaktorreceptorer som mål

En viktig grupp behandlingsmål är tillväxtfaktorreceptorer. Det finns flera olika receptorer, men deras grundläggande funktion är likartad. En ligand binder till receptorns extracellulära domän. Bindningen förmedlar därefter ett budskap till cellens insida, där signaleringen påverkar intracellulära processer.

Denna signalöverföring kan schematiskt beskrivas i tre led:

1. En ligand binder till receptorns yttre domän.
2. Receptorn överför signalen genom cellmembranet.
3. Intracellulär signalering påverkar en process eller ett protein i cellen.

Om receptorfunktionen eller den efterföljande signaleringen har förändrats under karcinogenesen kan systemet bli ett behandlingsmål. Genom att hämma receptorn kan överföringen av tillväxtsignalen begränsas. Målet är att påverka den molekylära mekanism som bidrar till cancercellens fortsatta aktivitet, snarare än att generellt angripa alla snabbt delande celler.

Extracellulär och intracellulär hämning

Målriktade läkemedel kan angripa signaleringen på olika nivåer. Vissa medel hämmar tillväxtfaktorreceptorer och påverkar därmed signaleringen vid cellens yta. En annan typ utgörs av små molekyler som verkar på signaleringen inne i cellen.

Skillnaden är kliniskt relevant eftersom angreppspunkten påverkar såväl läkemedlets verkningssätt som dess biverkningsprofil. Målriktad behandling har ofta andra biverkningar än cytostatika. Biverkningarna är också ofta lindrigare, särskilt vid peroral behandling, men detta innebär inte att behandlingen saknar kliniskt betydelsefull toxicitet.

Molekylär hämning som långtidsbehandling

Vid avancerad cancer ges målriktad behandling ofta under lång tid. Behandlingen kan fortsätta tills sjukdomen progredierar eller patienten avlider. Den molekylära signaleringen utsätts då för fortlöpande hämning, snarare än att behandlingen enbart ges under ett begränsat antal kurer.

För vissa målriktade läkemedel har ett samband observerats mellan biverkningar och behandlingssvar. Förekomst av en biverkning kan i dessa situationer sammanfalla med biologisk aktivitet mot behandlingsmålet, men sambandet gäller inte generellt för alla läkemedel och bör inte ensamt användas för att bedöma behandlingseffekt.

Det finns även situationer där målriktade läkemedel har uppvisat synergistisk effekt i kombination med strålbehandling. Kombinationen kan därmed ge en större effekt än respektive behandling för sig. En sådan kombination måste bedömas utifrån det aktuella läkemedlet och behandlingsupplägget, eftersom både effekt och toxicitet kan påverkas.

Biomarkörer och genetisk diagnostik inför behandlingsval

Biomarkördiagnostiken ska besvara en definierad klinisk fråga och vara tillgänglig när behandlingen diskuteras. Underlaget inför beslut kan omfatta PAD, molekylär analys, genexpressionsprofil, tumörmarkörer, sjukdomsutbredning och kliniska faktorer. Resultaten ska därför inte tolkas isolerat, utan vägas samman vid multidisciplinär behandlingskonferens.

Prediktiva och prognostiska analyser

En biomarkör kan användas för att identifiera patienter för en viss behandling eller för att beskriva tumörens prognostiska profil. En och samma analys kan bidra med båda typerna av information.

Genexpressionsanalys visar vilka gener som är aktiva i tumörcellerna. Vid bröstcancer används Oncotype DX 21-gensanalys för att kategorisera patienter i molekylärt baserade prognostiska profiler med prediktivt syfte inför ställningstagande till cytostatikabehandling. Analysen omfattar uttrycket av 21 gener och ger ett Recurrence Score, RS, mellan 0 och 100. Riskbedömningen och den kliniska tolkningen av RS ska göras enligt gällande rutin och nationella riktlinjer.

För att minska tidsfördröjningen kan analysen beställas som reflexanalys. Det innebär att patologen initierar en kriteriebaserad analys utan föregående konferensbeslut. Följande kriterier ska då vara uppfyllda:

När analyssvaret föreligger anmäler patologen patienten till postoperativ bröst-MDK. Genexpressionsanalys kan även beställas efter individuell bedömning vid MDK när kriterierna för reflexanalys inte är uppfyllda. Beslutet och beställningen dokumenteras då enligt ordinarie arbetssätt.

Analys av enskilda behandlingsrelevanta markörer

Vid malignt melanom ska BRAF-status finnas inför MDK när frågeställningen gäller onkologisk behandling. Resultatet bedöms tillsammans med PAD eller cytologi, metastaslokaler, radiologisk kartläggning, LD, S-100 och WHO/ECOG-funktionsstatus. DT av hjärna, thorax och buk, alternativt PET i kombination med DT eller MR av hjärnan, får i detta sammanhang vara högst 2 månader gammal. Relevant hjärt-kärlsjukdom och autoimmun sjukdom ska också framgå av underlaget.

Inför CAR-T-behandling är målantigenet centralt. Tisagenlecleucel består av patientens egna genetiskt modifierade T-celler och är riktat mot CD19-uttryckande celler. CD19 förekommer hos merparten av B-cellsleukemier och B-cellslymfom. Behandlingen ges till barn på strikta indikationer. Eftersom cellprodukten är patientspecifik krävs en obruten identitetskedja från leukaferes, genom tillverkning och transport, till infusion. Patienten ska samtycka till att cellprodukten kan identifieras under hela processen.

Tumörmaterial, jämförelseprov och helgenomsekvensering

Vid genetisk diagnostik av leukemi kan helgenomsekvensering utföras på tumörmaterial från benmärg tillsammans med DNA från odlade fibroblaster från hudbiopsi. Flödescytometrisektionen meddelar diagnosen till genetiklaboratoriet så snart den är klar, eftersom diagnosen styr den fortsatta provhanteringen. Fibroblaster odlas fram före DNA-extraktion och materialet hanteras via genetiklaboratoriets biobank.

Svar från den ordinarie leukemiutredningen lämnas enligt rutin. Svaret från helgenomsekvenseringen rapporteras separat i laboratorielistan i Melior. Hudbiopsin ska journalföras av läkare. När samtycke till genomisk analys har inhämtats dokumenteras detta i en särskild forskningsanteckning.

Remiss och beslutsunderlag

Remissen ska innehålla en tydlig klinisk frågeställning, eftersom den avgör metodvalet. Ange tumörlokalisation och utbredning, PAD, relevanta tumörmarkörer, tidigare kirurgi och strålbehandling samt aktuell farmakologisk tumörbehandling. Ett komplett underlag minskar risken för fördröjd analys och för att patienten måste återanmälas till MDK på grund av ofullständig utredning.

Verkningsmekanismer för målinriktade cancerläkemedel

Målinriktade cancerläkemedel verkar genom att hämma receptorer eller intracellulära signaleringsproteiner som driver tumörcellens tillväxt, proliferation eller angiogenes. Läkemedlen kan principiellt delas in efter om de angriper en struktur vid cellytan eller påverkar signaleringen inne i cellen.

Blockad av receptormedierad signalering

Tillväxtfaktorreceptorer överför signaler från cellens omgivning till dess inre. En ligand binder till receptorns extracellulära domän, varefter ett meddelande förs vidare till intracellulära signalvägar. Målinriktad behandling kan störa denna kommunikation genom att binda till receptorn eller genom att hämma den intracellulära delen av receptorsignaleringen.

Monoklonala antikroppar administreras intravenöst och riktas mot definierade receptorer eller tillväxtfaktorsystem. Receptorblockad förhindrar eller minskar den signalöverföring som annars stimulerar tumörcellen.

Exempel är:

• Trastuzumab, en antikropp riktad mot HER2-receptorn, vid bröstcancer.
• Cetuximab, en antikropp riktad mot EGFR, vid kolorektalcancer samt huvud- och halscancer.
• Bevacizumab, en antikroppsbehandling riktad mot VEGF, vid bland annat kolorektalcancer, bröstcancer, lungcancer, njurcancer, äggstockscancer och livmoderhalscancer.

Trots att olika tillväxtfaktorreceptorer är inblandade är den övergripande principen likartad: den signal som normalt initieras utanför cellen hindras från att driva en förändrad process i cancercellen.

Intracellulär hämning med små molekyler

Små molekyler kan påverka signaleringen på cellens insida. Flera sådana läkemedel är tyrosinkinashämmare och ges peroralt. De kan vara selektiva för en viss receptor eller hämma flera kinaser samtidigt.

Erlotinib hämmar alltså EGFR-systemet intracellulärt, medan cetuximab påverkar samma receptorsystem genom antikroppsmedierad blockad vid cellytan. Lapatinib hämmar både EGFR och ErbB2. Sunitinib och regorafenib påverkar flera mål samtidigt och kan därmed ingripa i mer än en signaleringsmekanism.

Hämning av angiogenes och proliferation

Angiogeneshämning är en central verkningsprincip för flera målinriktade läkemedel. Behandling riktad mot VEGF och VEGFR hämmar signaler som medverkar till angiogenes. Bevacizumab verkar genom VEGF-systemet, medan sunitinib bland annat hämmar VEGFR. Sunitinib påverkar samtidigt PDGFR och KIT, vilket innebär att läkemedlets effekt inte är begränsad till angiogenes.

Även mTOR kan hämmas. Temsirolimus är en intracellulär mTOR-hämmare som hämmar både angiogenes och proliferation och används vid njurcancer. Everolimus är en proteinkinashämmare riktad mot mTOR och används vid metastaserande njurcancer, bröstcancer och neuroendokrina tumörer.

Kombination med strålbehandling

För vissa målinriktade läkemedel har en synergistisk effekt observerats vid kombination med strålbehandling. Det innebär att behandlingarnas samlade effekt kan vara större än effekten av respektive behandling för sig. Denna princip gäller dock inte generellt för alla preparat eller tumörformer, utan måste bedömas utifrån den aktuella behandlingssituationen.

Principer för val och justering av dos

Doseringen av målinriktad cancerbehandling ska följa principerna för det aktuella läkemedlet och behandlingsprotokollet. Dosvalet kan vara fast, viktbaserat eller beräknat efter kroppsyta. Det kan dessutom styras av behandlingscykel, tumörbörda, benmärgssvar och biverkningsgrad. Samma läkemedel kan därför kräva olika dosering vid olika tidpunkter och i olika patientgrupper.

Val av startdos och doseringsmodell

Inför behandlingsstart ska ordinationen tydligt ange:

• dos och beräkningsgrund, exempelvis fast dos eller dos per m²
• administreringssätt
• behandlingsdagar och planerade uppehåll
• eventuell stegvis dosökning
• kriterier för dosreduktion, behandlingsuppehåll och permanent utsättning
• vilka kliniska fynd och laboratorievärden som ska följas
• kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner och om de kräver dosanpassning

Blinatumomab illustrerar hur doseringsmodellen kan variera med patientens vikt. Vid vikt ≥45 kg används en fast dygnsdos, medan patienter som väger ≤45 kg doseras efter kroppsyta med en angiven maximal dygnsdos. Behandlingen ges som kontinuerlig infusion under 28 dagar, följt av ett planerat uppehåll på 14 dagar. Dosen kan skilja sig mellan cykelns första vecka och återstående behandlingsdagar.

Även behandlingssvaret kan påverka doseringen. Vid sämre benmärgssvar används ett annat schema än vid gott benmärgssvar. De gränsvärden för mätbar kvarvarande sjukdom, MRD, som styr kategoriseringen kan skilja sig mellan protokoll och ska därför hämtas från patientens aktuella grundprotokoll. För patienter med Downs syndrom används ett särskilt schema vid gott benmärgssvar, definierat som MRD <5 %. Vid MRD ≥5 % används schemat för sämre benmärgssvar.

Tumörbördan kan också påverka behandlingsstarten. Vid blinatumomab definieras hög tumörbörda som >50 % blaster i benmärgen eller >15 perifert. Dessa patienter ska få förbehandling med dexametason enligt aktuellt protokoll.

Dosjustering vid biverkningar

Biverkningar ska graderas systematiskt, exempelvis enligt CTC-AE. Beslutet avgörs inte enbart av den numeriska graden. För grad 2 måste även tolererbarheten bedömas.

För dabrafenib, som monoterapi eller i kombination med trametinib, gäller följande principer för dosändring:

Vid grad 4 finns således två möjliga handlingsalternativ. Valet mellan permanent utsättning och återinsättning efter återhämtning måste göras individuellt inom ramen för läkemedlets dosändringsschema.

Praktisk omvärdering före dosändring

En dosändring ska föregås av kontroll av om den ordinerade behandlingen faktiskt har kunnat administreras som planerat. Vid kontinuerlig infusion ska bland annat infusionstid, kassett och administrerad volym kontrolleras. För blinatumomab anpassas mängden läkemedel i kassetten efter om infusionen ska pågå i 48, 72 eller 96 timmar, medan den administrerade lösningsvolymen är 240 ml.

Vid utebliven effekt eller oväntad toxicitet bör följande kontrolleras innan dosen ändras:

• följsamhet till ordinationen
• behandlingsavbrott eller administreringsproblem
• kliniskt betydelsefulla interaktioner
• laboratorievärden och blodtryck
• aktuell biverkningsgrad och om grad 2 är tolererbar
• om patienten uppfyller kriterierna för nästa dosnivå eller behandlingscykel

Efter behandlingsuppehåll ska återinsättning ske först när de protokollangivna återhämtningskriterierna är uppfyllda. Dosnivå, orsak till ändringen och planerad uppföljning ska framgå tydligt av ordinationen.

Farmakokinetik, vävnadsdistribution och P-glykoprotein

Det tillgängliga innehållet anger inga läkemedelsspecifika uppgifter om absorption, biotillgänglighet, proteinbindning, metabolism, eliminering, halveringstid eller vävnadsdistribution för målriktade cancerläkemedel. Det innehåller inte heller uppgifter om P-glykoproteinets betydelse för läkemedelstransport, resistens, interaktioner eller upptag i tumörvävnad och andra organ. Några kliniska rekommendationer, gränsvärden eller dosjusteringar inom dessa områden kan därför inte anges.

Utvärdering av behandlingssvar och läkemedelskoncentrationer

Klinisk frågeställning och jämförbart utgångsläge

Utvärderingen ska utgå från en tydligt formulerad klinisk frågeställning. Inför bilddiagnostisk bedömning behöver remissen innehålla relevanta uppgifter om tumörlokalisation och sjukdomsutbredning, PAD, aktuell farmakologisk tumörbehandling samt tidigare kirurgi och strålbehandling. För genomgången strålbehandling anges vad som behandlats, hur behandlingen genomförts och när den gavs. Relevant samsjuklighet ska också framgå.

Vid prostatacancer ingår PSA-värde och PSA-dubbleringstid. Andra tumörmarkörer anges när de är relevanta. Om diagnostisk DT önskas ska kreatininvärde samt eventuell överkänslighet och diabetes anges. Remitterande läkare och kontaktuppgifter måste finnas så att oklara fynd eller behov av komplettering kan kommuniceras.

Dessa uppgifter behövs för att undersökningen ska kunna väljas och tolkas i rätt kliniskt sammanhang. En radiologisk förändring kan annars vara svår att värdera i relation till behandlingsstart, tidigare lokala åtgärder eller förändrad läkemedelsbehandling.

Komponenter i behandlingsutvärderingen

Underlaget anger inte något standardiserat schema för när behandlingssvaret ska bedömas. Det specificerar inte heller kriterier för fullständigt eller partiellt svar, stabil sjukdom eller sjukdomsprogression. Val av tidpunkt, undersökningsmetod och beslutstillfälle måste därför följa aktuellt behandlingsprotokoll och relevant vårdprogram.

Den samlade bedömningen bör dokumentera vilken fråga undersökningen skulle besvara, vilket jämförelsematerial som använts och om resultatet medför fortsatt behandling, ny utredning eller ändrad handläggning. Några numeriska beslutsgränser för sådana åtgärder anges inte.

Samtidig värdering av toxicitet

Behandlingsnytta måste bedömas tillsammans med tolerabilitet. Kunskapsöversikten identifierar dermatologisk, renal, kardiovaskulär och okulär toxicitet vid molekylärt målinriktade behandlingar. Hudtoxicitet är särskilt beskriven för EGFR-hämmare. Underlaget anger däremot inga graderingskriterier, provtagningsintervall eller gränsvärden för behandlingsuppehåll och dosändring. Sådana beslut kan därför inte härledas generellt, utan måste baseras på det aktuella läkemedlets anvisningar och behandlingsprotokoll.

Läkemedelskoncentrationer

Det finns inga angivna terapeutiska målkoncentrationer, provtagningstidpunkter eller analysmetoder för målinriktade cancerläkemedel. Underlaget ger inte heller stöd för att rutinmässigt använda koncentrationsbestämning för att bedöma effekt, toxicitet eller följsamhet vid sådan behandling.

Koncentrationsmål som förekommer för takrolimus och dosstyrning med MPA-AUC avser immundämpande behandling i transplantationssammanhang. De ska inte överföras till målinriktad cancerbehandling. En läkemedelskoncentration bör endast påverka handläggningen när det finns ett läkemedelsspecifikt protokoll med definierad provtagningstid, validerat målområde och angivna åtgärder vid avvikande resultat.

Avsteg från fastställd rutin ska hanteras enligt verksamhetens avvikelsesystem, exempelvis MedControl Pro. Eftersom utskrivna rutiner kan vara inaktuella ska gällande elektronisk version verifieras före kliniska beslut.

Orsaker till utebliven effekt och behandlingsresistens

Utebliven tumörrespons ska inte automatiskt tolkas som molekylär behandlingsresistens. Innan resistens övervägs behöver man säkerställa att behandlingen faktiskt har kunnat utvärderas, att rätt tumörmanifestationer har följts och att patienten har exponerats för behandlingen enligt plan. Bristfälligt kliniskt underlag, förändrad behandling mellan undersökningarna, toxicitet eller nedsatt absorption kan ge en bild av utebliven effekt utan att någon specifik resistensmekanism har påvisats.

Skenbart utebliven effekt

Bedömningen förutsätter en tydlig klinisk frågeställning och jämförbara undersökningar. Remissen för bilddiagnostik behöver ange tumörlokalisation och utbredning, PAD, relevanta tumörmarkörer samt tidigare och aktuell tumörbehandling. Genomgången kirurgi och strålbehandling ska beskrivas med uppgift om vad som behandlats, hur och när. Samsjuklighet kan också vara relevant för tolkningen.

Ett avvikande tumörmarkörvärde behöver värderas tillsammans med kliniska fynd och bilddiagnostik. När PSA används ska även PSA-dubbleringstid anges om den är relevant för frågeställningen. En isolerad laboratorieförändring ger inte i sig information om orsaken till utebliven effekt.

Otillräcklig läkemedelsexponering

För perorala läkemedel kan gastrointestinal toxicitet påverka exponeringen. Diarré kan medföra nedsatt absorption i tarmen och ökad utsöndring av vätska och elektrolyter. Inflammation och skada i tarmslemhinnan kan ytterligare rubba balansen mellan absorption och utsöndring. Erlotinib och gefitinib anges bland tumörläkemedel som kan orsaka diarré.

Vid diarré under peroral målinriktad behandling bör man därför dokumentera:

• debut i förhållande till läkemedelsintaget
• varaktighet och klinisk svårighetsgrad
• om ordinerade doser kunnat tas
• kräkningar eller andra omständigheter som kan ha påverkat läkemedelsintaget
• behandlingsuppehåll eller andra förändringar i den farmakologiska tumörbehandlingen

Nedsatt absorption är en möjlig förklaring till otillräcklig exponering, men visar inte i sig att detta är orsaken till progression. Bedömningen måste kopplas till behandlingsförloppet och den samlade utvärderingen av behandlingssvaret.

När behandlingsresistens kan misstänkas

Resistens blir en kliniskt relevant förklaring när tumörsjukdomen inte svarar eller progredierar trots att behandlingen har givits enligt plan och utvärderingen är tillförlitlig. Före slutsatsen bör följande vara klarlagt:

• korrekt tumördiagnos och relevant tumörlokalisation
• aktuell sjukdomsutbredning
• fullständig tidslinje för kirurgi, strålbehandling och läkemedelsbehandling
• att behandlingsintaget inte uppenbart försvårats av diarré, kräkningar eller behandlingsavbrott
• att bedömningen av behandlingssvaret utgår från en tydlig klinisk frågeställning

Några specifika genetiska eller intracellulära resistensmekanismer, validerade resistensmarkörer eller läkemedelsspecifika algoritmer för byte av behandling kan inte anges här. Om progressionen är verifierad ska fortsatt handläggning därför utgå från den aktuella tumördiagnosen, tidigare behandlingar, patientens kliniska tillstånd och gällande behandlingsprotokoll.

Biverkningar, interaktioner och säkerhetsövervakning

Biverkningsprofil och klinisk bedömning

Målriktade cancerläkemedel har ofta en annan och ibland lindrigare biverkningsprofil än traditionella cytostatika, särskilt vid peroral behandling. Toxiciteten kan ändå vara allvarlig och omfatta hud, ögon, njurar och hjärt-kärlsystem. Eftersom behandlingen vid avancerad cancer ofta fortsätter till progression eller oacceptabel toxicitet krävs återkommande säkerhetsbedömning under hela behandlingen.

Bedöm varje nytt symtom i relation till:

• aktuellt läkemedel och kombinationsbehandling
• tid från behandlingsstart, dosändring eller infusion
• tidigare toxicitet och samsjuklighet
• samtidig strålbehandling, eftersom synergistisk effekt har observerats för vissa målriktade läkemedel
• infektion, tumörprogression och andra alternativa orsaker

För vissa läkemedel har ett samband mellan biverkningar och behandlingssvar observerats. Detta får inte tolkas som att uttalad toxicitet ska accepteras utan sedvanlig bedömning och handläggning.

Infusionsreaktioner och överkänslighet

Lokala reaktioner vid subkutan injektion är vanliga för vissa biologiska läkemedel och avtar ofta med tiden. Vid infusion kan feber förekomma. Akuta reaktioner kan utvecklas till anafylaktisk chock, och även fördröjda överkänslighetsreaktioner förekommer vid biologisk behandling. Symtom under eller efter administrering ska därför bedömas omedelbart enligt läkemedlets och verksamhetens rutin.

Dokumentera läkemedelsöverkänslighet på korrekt nivå i ATC-systemet så att möjliga korsreaktioner och kombinationspreparat omfattas. Om samma substans förekommer under flera ATC-koder behöver samtliga relevanta koder beaktas. Ett beslut att frångå en överkänslighetsvarning ska motiveras och dokumenteras.

Cytokinfrisättningssyndrom

Efter CAR-T-celler eller T-cellsaktiverande läkemedel ska cytokinfrisättningssyndrom, CRS, misstänkas vid feber ≥38 °C, särskilt under de första 1 till 3 dygnen efter behandlingsstart. Förloppet kan utvecklas över timmar.

Vanliga manifestationer är:

• feber
• hypotension
• takykardi
• hypoxi

Svårare CRS kan medföra kapillärläckage, koagulationsrubbning och organsvikt. Stor tumörbörda och kardiopulmonell samsjuklighet ökar risken för allvarligt förlopp. Infektion, sepsis, allergisk reaktion och tumörlyssyndrom är viktiga differentialdiagnoser.

CRS kan ofta hävas snabbt med IL-6-blockad med tocilizumab. Det finns inte robust stöd för att IL-6-hämning minskar behandlingens tumörhämmande effekt. Vid svåra reaktioner kan intensivvård behövas. Kontakt med IVA för kännedom bör övervägas före terapistart, även om färre än 10 procent förväntas behöva intensivvård. Även kapillärläckagesyndrom och ICANS är specifika risker vid avancerad immunterapi och kräver omedelbar handläggning enligt lokal rutin.

Interaktioner och löpande säkerhetskontroll

Interaktionsbedömningen ska vara preparatspecifik. Genomför läkemedelsavstämning före start och vid varje förändring av ordinationerna. Kontrollera kliniskt betydelsefulla interaktioner, genomförda dosanpassningar, maxdoser för vidbehovsläkemedel och eventuell inkompatibilitet när flera intravenösa läkemedel behöver ges i samma lumen.

Säkerhetsövervakningen anpassas till läkemedelsklass och kan omfatta klinisk undersökning, blodtryck, laboratorieprover, EKG, hjärtbiomarkörer och hjärtavbildning. Misstänkta allvarliga eller oväntade biverkningar ska dokumenteras och rapporteras utan dröjsmål enligt gällande rutin. Avvikelse från rutin hanteras i verksamhetens avvikelsesystem.