Hjärtats aktionspotentialer och automaticitet

Hjärtats rytm uppstår genom spontana, huvudsakligen Ca²⁺-beroende aktionspotentialer i pacemakervävnad och fortleds som främst Na⁺-beroende aktionspotentialer genom förmak, retledningssystem och kammarmyokard. Aktionspotentialernas form, frekvens och fortledning bestäms av samspelet mellan specifika jonkanaler, intracellulär Ca²⁺-cykling, metabola transportprocesser, autonom reglering och elektrisk koppling mellan celler.

Elektrofysiologiska grundprinciper

Membranpotentialen, (V_m), är spänningsskillnaden mellan cellens in- och utsida, vanligen definierad som intracellulär minus extracellulär potential. Ett negativt värde innebär således att cytoplasman är elektriskt negativ relativt extracellulärrummet. Depolarisation är en förskjutning mot mer positiv potential, medan repolarisation är återgång mot mer negativ potential. Hyperpolarisation innebär att potentialen blir mer negativ än utgångsläget.

En jonkanals ström kan förenklat beskrivas med:

[ I_{\text{jon}}=g_{\text{jon}}(V_m-E_{\text{jon}}) ]

Här är (g_{\text{jon}}) kanalernas samlade konduktans, det vill säga produkten av kanalantal, enskild kanalkonduktans och öppningssannolikhet. Skillnaden (V_m-E_{\text{jon}}) är den elektrokemiska drivkraften. (E_{\text{jon}}) är jonens jämviktspotential, där kemisk och elektrisk drivkraft exakt motverkar varandra och nettoströmmen är noll. Med konventionen att utåtriktad positiv ström är positiv blir en katjonström inåt negativ.

Typiska koncentrationer och jämviktspotentialer är ungefärliga och varierar med celltyp, aktivitet och mätmetod:

För en enskild jon beräknas jämviktspotentialen med Nernsts ekvation. Vid 37 °C kan den skrivas:

[ E_{\text{jon}}\approx\frac{61,5}{z}\log_{10}\left(\frac{[\text{jon}]_o}{[\text{jon}]_i}\right)\text{ mV} ]

där (z) är jonens valens. Den stora Ca²⁺-gradienten och jonens tvåvärda laddning ger en stark inåtriktad drivkraft vid fysiologiska membranpotentialer. För K⁺ är jämviktspotentialen nära kammarmyocytens vilopotential, vilket förklarar varför hög K⁺-permeabilitet stabiliserar fas 4 kring −90 mV.

Vilomembranpotentialen bestäms emellertid av flera samtidigt permeabla joner. Goldman–Hodgkin–Katz-ekvationen väger därför samman koncentrationsgradienterna efter membranets relativa permeabilitet för bland annat K⁺, Na⁺ och Cl⁻. I arbetsmyokard dominerar K⁺-permeabiliteten i vila, varför (V_m) ligger nära (E_K), men ett litet Na⁺-läckage gör potentialen något mindre negativ. Tröskelpotentialen är den nivå där regenerativa inåtströmmar överstiger de motverkande utåtströmmarna så att depolarisationen blir självgående.

Aktiva transportörer och bevarande av jongradienter

Jonkanaler formar aktionspotentialen på millisekundnivå genom passiv jontransport längs elektrokemiska gradienter. Pumpar och utbytare skapar däremot inte normalt den snabba fas 0 eller platån direkt, utan återställer nettotransporterna över många slag och bevarar förutsättningarna för fortsatt elektrisk aktivitet.

Na⁺/K⁺-ATPase motverkar det Na⁺ som kommer in genom kanaler och utbytare samt återför det K⁺ som lämnat cellen under repolarisationen. Eftersom pumpen är elektrogen bidrar den svagt till en negativ intracellulär potential. NCX arbetar vanligen framåt under relaxation, men dess riktning bestäms av (V_m) och Na⁺- och Ca²⁺-gradienterna. Vid depolarisation eller förhöjt intracellulärt Na⁺ kan den arbeta mindre effektivt eller reversera och föra in Ca²⁺.

Vid ATP-brist hämmas både Na⁺/K⁺-ATPase och SERCA. Intracellulärt Na⁺ och Ca²⁺ stiger, K⁺ förloras extracellulärt och membranet depolariseras. Ischemi förstärker detta genom acidos, öppning av ATP-känsliga K⁺-kanaler och gap-junction-uncoupling. Aktionspotentialen förkortas ofta initialt genom ökad K⁺-utströmning, samtidigt som vilopotentialen blir mindre negativ och Na⁺-kanalernas tillgänglighet minskar. Resultatet är långsammare fortledning, heterogen refraktäritet och ökad risk för block och reentry.

Extracellulärt K⁺ har särskilt stor klinisk betydelse. Hyperkalemi gör (E_K) och vilopotentialen mindre negativa. Lindrig depolarisation kan öka retbarheten, men mer uttalad hyperkalemi inaktiverar Nav1.5-kanaler, minskar fas 0-hastigheten och breddar QRS. Hypokalemi gör (E_K) mer negativ men minskar samtidigt flera repolariserande K⁺-strömmar, kan förlänga aktionspotentialen och ökar risken för efterdepolarisationer, särskilt vid samtidig I_Kr-blockad eller digitalispåverkan.

Hjärtats elektrofysiologiska celltyper

Hjärtat innehåller flera elektrofysiologiska fenotyper. Skillnader i kanaluttryck bestämmer vilopotential, fas 0, aktionspotentialduration, automaticitet och fortledningshastighet.

Nodceller har låg I_K1 och når därför inte den starkt negativa vilopotential som kännetecknar arbetsmyokard. Vid cirka −60 mV är en stor andel snabba Na⁺-kanaler inaktiverade. Fas 0 måste därför bäras av långsammare L-typ-Ca²⁺-kanaler, vilket ger lägre (dV/dt_{\max}), mindre lokala strömmar och långsammare fortledning. I arbetsmyokard och Purkinjesystem återhämtas däremot Nav1.5-kanaler vid den negativa fas 4-potentialen, så en stimulus kan utlösa en snabb regenerativ I_Na.

Förmaksaktionspotentialen är vanligen kortare och saknar ofta kammarens långa, plana platå. Förmak har bland annat större bidrag från förmaksspecifika repolariserande strömmar. Kammarmyocyter uppvisar dessutom transmural heterogenitet. Epikardiella celler har ofta större I_to och därmed tydligare fas 1-notch än endokardiella celler. Skillnader i I_to, I_Ks, I_Kr och Ca²⁺-hantering skapar regional variation i aktionspotentialduration mellan epikardium, midmyokard och endokardium samt mellan apex och bas.

Den snabba aktionspotentialens faser 0–4

Kammaraktionspotentialen varar ungefär 200–400 ms beroende på art, hjärtfrekvens, region och autonom påverkan. Faserna är en konventionell beskrivning av hur nettoströmmen över membranet förändras.

Under fas 4 är membranet huvudsakligen permeabelt för K⁺ genom Kir2.x-kanaler som bär I_K1. När lokal ström från en depolariserad granncell för potentialen till tröskeln öppnas Nav1.5. Den stora inåtriktade Na⁺-drivkraften skapar fas 0 och en positiv overshoot. Kanalerna inaktiveras inom millisekunder, varför I_Na snabbt upphör trots fortsatt depolarisation.

Fas 1 uppkommer när den depolariserande Na⁺-strömmen försvinner samtidigt som I_to för K⁺ ut ur cellen aktiveras. I fas 2 öppnas Cav1.2-kanaler och ger I_Ca,L. Denna inåtström balanseras approximativt av I_Kr, I_Ks och andra utåtströmmar, så nettoströmmen är liten och membranpotentialen förändras långsamt. En liten förskjutning i denna balans kan därför tydligt förlänga eller förkorta aktionspotentialen.

När I_Ca,L inaktiveras medan de fördröjda K⁺-strömmarna kvarstår blir nettoströmmen utåtriktad och fas 3 inleds. I_Kr bidrar betydligt under tidig och mellersta repolarisation, I_Ks får större betydelse vid hög frekvens och adrenerg stimulering, och I_K1 återkommer när potentialen blir mer negativ. Repolarisationen avslutas när nettoströmmen åter närmar sig noll vid fas 4-potentialen.

Jonkanaler som formar den snabba responsen

De centrala kanalströmmarna överlappar i tid. Deras relativa storlek, inte en isolerad kanal, bestämmer den observerade aktionspotentialen.

Nav1.5-kanalens tillgänglighet är starkt beroende av föregående membranpotential. Vid normal vilopotential har de flesta kanaler återhämtats från inaktivering. Om cellen är delvis depolariserad, exempelvis vid hyperkalemi eller ischemi, förblir fler kanaler inaktiverade. Fas 0 blir då långsammare och mindre, vilket reducerar den ström som kan depolarisera nästa cell. Klass I-antiarytmika förstärker denna effekt genom att företrädesvis binda öppna eller inaktiverade kanaler.

En liten andel Na⁺-kanaler kan kvarstå i eller återgå till ledande tillstånd efter den snabba fas 0. Denna sena I_Na är liten jämfört med toppströmmen men kan under den långa platån tillföra betydande laddning. Ökad sen I_Na förlänger aktionspotentialen, ökar Na⁺-belastningen och kan sekundärt höja intracellulärt Ca²⁺ via NCX.

Repolarisationen har normalt reserv genom att flera utåtströmmar överlappar. Om I_Kr reduceras kan I_Ks och andra strömmar delvis kompensera. Samtidig hypokalemi, bradykardi, genetiskt nedsatt I_Ks eller flera QT-förlängande läkemedel kan emellertid uttömma reserven. Då får en måttlig ytterligare kanalblockad oproportionerligt stor effekt på aktionspotentialduration och arytmirisk.

Platåfasen och excitation–kontraktionskopplingen

Depolarisationen öppnar Cav1.2-kanaler i T-tubuli, vilka ligger nära ryanodinreceptor 2, RyR2, i det junctionala sarkoplasmatiska retiklet. Det begränsade Ca²⁺-inflödet genom I_Ca,L höjer den lokala Ca²⁺-koncentrationen och utlöser Ca²⁺-inducerad Ca²⁺-frisättning från SR. SR-frisättningen förstärker därmed den cytosoliska Ca²⁺-transienten kraftigt.

Ca²⁺ binder troponin C, förskjuter troponin–tropomyosinkomplexet och gör aktins bindningsställen tillgängliga för myosin. Kraftutvecklingen bestäms bland annat av Ca²⁺-transientens amplitud, myofilamentens Ca²⁺-känslighet och sarkomerlängden. Den långa platån ger tillräcklig tid för en samordnad Ca²⁺-transient men förhindrar samtidigt, genom refraktäriteten, tetanisk kontraktion.

Det är viktigt att skilja Ca²⁺-signalens förstärkning från platåns elektriska mekanism. SR-frisättningen ger merparten av kontraktionens cytosoliska Ca²⁺, men platåpotentialen formas direkt av transmembran balans mellan främst I_Ca,L och K⁺-strömmar. Cytosoliskt Ca²⁺ påverkar ändå membranet genom Ca²⁺-beroende inaktivering av Cav1.2 och genom NCX.

Relaxationen kräver att Ca²⁺ lämnar cytosolen. SERCA återför Ca²⁺ till SR, medan NCX och i mindre omfattning sarcolemmalt Ca²⁺-ATPase extruderar Ca²⁺ ur cellen. β₁-adrenerg PKA-signalering ökar I_Ca,L och SR:s Ca²⁺-omsättning, vilket förstärker kontraktionen. Samtidigt måste relaxation och repolarisation accelereras för att den ökade Ca²⁺-belastningen inte ska ge diastolisk dysfunktion eller efterdepolarisationer.

Nodal aktionspotential och normal automaticitet

Sinusnodcellens maximala diastoliska potential är omkring −60 mV. Därifrån sker en långsam spontan fas 4-depolarisation till en tröskel kring −40 mV. När tröskeln nås öppnas framför allt L-typ-Ca²⁺-kanaler och skapar fas 0. Eftersom de snabba Na⁺-kanalerna till stor del är inaktiverade blir uppslaget långsamt jämfört med arbetsmyokard.

Efter toppen inaktiveras Ca²⁺-strömmen och K⁺-strömmar repolariserar cellen i fas 3. Sinusnodens aktionspotential saknar tydligt avgränsade faser 1 och 2. Så snart maximal diastolisk potential nåtts startar nästa fas 4, varför cellen inte har någon stabil elektrisk vilofas.

Pacemakerfrekvensen bestäms av tre huvudvariabler:

• maximal diastolisk potential efter föregående slag,
• lutningen på fas 4-depolarisationen,
• tröskelpotentialens nivå.

En brantare fas 4, mindre negativ startpotential eller mer negativ tröskel förkortar tiden till nästa aktionspotential. Motsatta förändringar sänker frekvensen.

Membranklockan och kalciumklockan

Sinusnodens automaticitet kan inte förklaras av en enda pacemakerström. Membranklockan omfattar tids- och spänningsberoende förändringar i sarkolemmala kanaler. Efter fas 3 aktiverar hyperpolarisation HCN4-kanaler och ger I_f. Samtidigt avtar den repolariserande K⁺-konduktansen. Nettoeffekten är långsam depolarisation.

I_f leder både Na⁺ och K⁺. Dess reverseringspotential ligger omkring −10 till −20 mV, betydligt positivare än sinusnodens maximala diastoliska potential. Vid −60 mV är strömmen därför netto inåtriktad och depolariserande. När membranet blir mindre negativt bidrar lågvoltaktiverade T-typ-Ca²⁺-kanaler, varefter L-typ-Ca²⁺-kanaler utlöser fas 0.

Kalciumklockan utgörs av cyklisk SR-laddning och lokala spontana Ca²⁺-frisättningar under sen diastole. Lokalt cytosoliskt Ca²⁺ aktiverar NCX i framåtriktning: tre Na⁺ förs in för varje Ca²⁺ som förs ut. Nettot är en positiv laddning inåt och därmed en depolariserande I_NCX som hjälper membranet att nå tröskeln.

Klockorna är ömsesidigt kopplade. Membrandepolarisation reglerar Ca²⁺-inflöde och SR-laddning, medan SR-frisättning påverkar membranpotentialen via NCX. cAMP–PKA-signalering stimulerar båda systemen. Den låga I_K1-densiteten i nodceller är avgörande: en stark I_K1 skulle fixera potentialen nära (E_K) och motverka de små inåtströmmar som driver diastolisk depolarisation.

Impulsbildning, pacemakerhierarki och överstyrning

Sinusnoden har normalt högst spontan frekvens och når därför tröskeln före övriga latenta pacemakerområden. Varje sinusimpuls depolariserar AV-junktion och His–Purkinjesystem innan deras egen fas 4 har nått tröskel. Denna rytmiska överstyrning håller de långsammare pacemakrarna elektriskt underordnade.

Överstyrningshämning omfattar både upprepad återställning av deras pacemakercykel och ökad Na⁺/K⁺-ATPaseaktivitet efter snabb depolarisation, vilket kan ge en övergående hyperpolariserande ström. Vid sinusarrest kan därför en kort paus uppstå innan ett subsidiärt fokus tar över. AV-junktionell ersättningsrytm ligger vanligen på 40–60/min. Vid komplett AV-block kan ett distalt His- eller Purkinjefokus ge en långsammare ventrikulär ersättningsrytm, ofta 20–40/min.

Automaticitet delas mekanistiskt från triggad aktivitet:

Onormal automaticitet gynnas när vilopotentialen blir mindre negativ och stabiliserande K⁺-strömmar minskar. Triggad aktivitet är däremot inte sann spontan pacemakeraktivitet: tidiga eller sena efterdepolarisationer uppstår som följd av föregående elektriska och Ca²⁺-beroende händelser.

Retbarhet, refraktäritet och frekvensberoende

Retbarheten avgörs främst av membranpotentialen, Na⁺-kanalernas tillgänglighet och stimulusstyrkan. Under fas 0–2 är Nav1.5-kanalerna inaktiverade och kan inte öppnas av en ny stimulus. Återhämtningen börjar när repolarisationen gjort membranet tillräckligt negativt.

I kammarmyokard ligger ERP typiskt nära aktionspotentialens duration och är ofta omkring 200–250 ms. Den långa refraktäriteten förhindrar summation och tetanus. En impuls under relativ refraktärperiod får lägre fas 0-amplitud och (dV/dt_{\max}), eftersom bara en del av Na⁺-kanalerna återhämtats. Fortledningen blir därför långsam och kan blockeras.

Restitution beskriver hur aktionspotentialduration och ledningsförmåga beror på föregående diastoliska intervall. Efter ett kort intervall är kanaler och Ca²⁺-hantering ofullständigt återhämtade, vilket vanligen ger kortare aktionspotential och sämre ledning. Brant restitution kan ge alternerande lång och kort aktionspotential, elektrisk alternans och ökad repolarisationsdispersion.

Refraktäriteten behöver inte avslutas samtidigt som membranet repolariserats. Vid exempelvis ischemi, Na⁺-kanalblockad eller kvarstående depolarisation kan postrepolarisatorisk refraktäritet föreligga. Ett kort kopplingsintervall kan då möta vävnad som är exciterbar i en riktning men refraktär i en annan, vilket skapar förutsättningar för unidirektionellt block och reentry.

Fortledning mellan celler och genom retledningssystemet

En aktionspotential fortleds genom lokala strömkretsar. Positiv laddning strömmar intracellulärt från en depolariserad cell genom gap junctions till vilande grannceller. Om mottagarcellen förs till tröskeln öppnas dess spänningsstyrda kanaler och en ny regenerativ aktionspotential bildas.

Fortledningen beror på förhållandet mellan elektrisk källa och sänka. Källan är strömmen från aktiverad vävnad; sänkan är den vävnadsmassa som måste laddas till tröskel. Fortledning försvåras när en liten fiber mynnar i en stor vävnadsmassa, vid fibros eller när Na⁺-kanaltillgängligheten är låg. Större celler, hög I_Na och god intercellulär koppling gynnar snabb fortledning.

Gap junctions består av två dockade connexoner, vardera byggd av sex connexiner. Cx43 dominerar i kammarmyokard, Cx40 är rikligt i förmak och snabbledande vävnad, medan Cx45 förekommer i långsammare nodala områden. Fördelningen vid intercalated discs bidrar till anisotropi: impulsen leds snabbare längs muskelfibrernas längdriktning än tvärs över dem. Ischemi, acidos och connexindefosforylering kan minska kopplingen och skapa heterogen långsamledning.

Impulsen går från sinusnoden genom förmaken till AV-noden, där Ca²⁺-beroende uppslag, små celler och relativt svag koppling ger fysiologisk fördröjning. Därefter fortleds den genom His-bunten, höger och vänster skänkel samt Purkinjenätet. Den snabba Purkinjeledningen aktiverar kammaren nära simultant från endokardium och apex mot epikardium och bas. AV-fördröjningen möjliggör förmakskontraktion och kammarfyllnad innan kammarsystole.

Autonom, metabol och elektrolytberoende reglering

Sympatisk stimulering aktiverar β₁-receptorer kopplade till Gs. Adenylylcyklas ökar cAMP, som dels binder direkt till HCN-kanalernas cykliska nukleotidbindande domän, dels aktiverar PKA. I_f aktiveras då vid mindre negativa potentialer och fas 4 blir brantare. PKA ökar även I_Ca,L, SR:s Ca²⁺-upptag och frisättning samt I_Ks.

Konsekvenserna är positiv kronotropi, dromotropi och inotropi. Ökad I_Ks och accelererad Ca²⁺-återhämtning motverkar överdriven förlängning av aktionspotential och kontraktion vid hög frekvens. Denna frekvensanpassade repolarisation är särskilt viktig när I_Ca,L och Ca²⁺-belastningen samtidigt ökar.

Parasympatisk stimulering verkar främst i sinus- och AV-nod. Acetylkolin binder M₂-receptorer kopplade till Gi, hämmar adenylylcyklas och minskar cAMP. Gβγ-subenheter öppnar GIRK-kanaler och ger I_K,ACh. K⁺-utströmningen hyperpolariserar nodcellen, minskar fas 4-lutningen och hämmar AV-nodal fortledning. Uttalat vaguspåslag kan ge sinuspaus eller AV-block.

Metabola och elektrolytberoende effekter är ofta icke-linjära. Måttliga förändringar kan öka retbarheten, medan uttalade förändringar ger inaktivation, block eller elektrisk tystnad. Klinisk risk avgörs därför av både koncentration, förändringshastighet, pH, njurfunktion och samtidig läkemedelsexponering.

Från cellulär aktionspotential till EKG

Yt-EKG registrerar inte membranpotentialen i en enskild myocyt. Det registrerar tids- och riktningsberoende extracellulära potentialskillnader som uppstår när depolarisations- och repolarisationsfronter rör sig genom hjärtat. En elektriskt homogen, helt depolariserad vävnad ger liten potentialskillnad trots att varje cell har positiv platåpotential.

QT påverkas av hjärtfrekvensen och behöver därför ofta frekvenskorrigeras, exempelvis till QTc. Korrektionsformler är approximationer och kan över- eller underkorrigera vid mycket hög eller låg frekvens. Mätningen påverkas dessutom av QRS-duration, T-vågens morfologi, U-vågor, avledning och val av T-vågsslut.

QT är inte identiskt med en enskild kammaraktionspotentials duration. Det omfattar både depolarisation och repolarisation samt påverkas av regional variation mellan apex och bas, höger och vänster kammare samt olika lager i kammarväggen. Ökad spatial dispersion kan vara arytmogen även om globalt QT är måttligt påverkat.

ST-sträckans nivå kan inte heller direkt jämställas med platåns absoluta membranpotential. ST-förskjutning uppkommer när regioner har olika vilopotential eller aktionspotentialmorfologi, exempelvis vid transmural ischemi. Det är potentialskillnaden mellan regioner och dess projektion mot EKG-avledningen som skapar avvikelsen.

Arytmimekanismer och farmakologisk påverkan

Reentry kräver en anatomisk eller funktionell krets, unidirektionellt block och tillräckligt långsam fortledning för att tidigare aktiverad vävnad ska hinna återfå retbarhet. Minskad I_Na, depolariserad vilopotential, fibros eller gap-junction-uncoupling kan skapa långsam och heterogen ledning. Kort refraktäritet ökar samtidigt den exciterbara luckan.

Minskad I_Kr eller I_Ks, alternativt ökad sen I_Na, förlänger fas 2–3. Under lång platå kan L-typ-Ca²⁺-kanaler återaktiveras och ge tidiga efterdepolarisationer, EAD. Risken är störst vid bradykardi och reducerad repolarisationsreserv. Långt QT-syndrom kan orsakas av nedsatta K⁺-strömmar eller ökad sen Na⁺-ström och predisponerar för torsades de pointes.

Sena efterdepolarisationer, DAD, uppkommer efter avslutad repolarisation och drivs vanligen av Ca²⁺-överbelastning. Spontan SR-frisättning aktiverar framåtriktad NCX och ger en övergående depolariserande inåtström. Digitalisintoxikation, katekolaminöverskott, snabb rytm och vissa genetiska störningar i RyR2 är typiska sammanhang.

Kort QT-syndrom innebär accelererad repolarisation och kort refraktäritet, vilket underlättar reentry. Vid Brugada-syndrom ger ofta minskad Nav1.5-funktion en obalans mellan inåtgående I_Na och epikardiell I_to, särskilt i höger kammares utflödestrakt. Ischemi kombinerar depolarisation, ATP-brist, acidos, K⁺-ansamling, förkortad aktionspotential i vissa områden och långsamledning i andra, vilket samtidigt skapar trigger och substrat.

Klass I-medel uppvisar tillstånds- och frekvensberoende blockad eftersom de binder olika starkt till öppna och inaktiverade Na⁺-kanaler. Effekten blir därför större vid takykardi, korta diastoliska intervall eller depolariserad ischemisk vävnad. Klass Ic-medel dissocierar långsamt och kan ge uttalad ledningshämning, medan klass Ib-medel dissocierar snabbare och företrädesvis påverkar depolariserad eller snabbt aktiverad vävnad.

Klass III-medel kan bryta reentry genom förlängd refraktäritet men medför risk för EAD och torsades, särskilt vid I_Kr-blockad, bradykardi, hypokalemi eller samtidig behandling med flera QT-förlängande substanser. Antiarytmisk behandling måste därför bedömas utifrån bakomliggande substrat, hjärtfrekvens, elektrolyter, njur- och leverfunktion samt patientens repolarisationsreserv—not enbart läkemedlets nominella kanalprofil.

Källor

• Cardiac action potential
• Hjärtmuskelcellernas aktionspotential
• Cardiac action potential
• Bild: File:Action potential ventr myocyte.gif — Quasar, Mnokel och Silvia3, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:Sinoatrial action potential.jpg — JIvory96, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Currents responsible for the cardiac action potential.png — PeaBrainC, CC BY-SA 4.0