Lipoprotein(a): analys och klinisk betydelse

Sammanfattning

Lipoprotein(a), Lp(a), är en LDL-liknande, apoB-innehållande partikel där apolipoprotein(a) är kovalent bundet till apolipoprotein B-100. Koncentrationen är till mer än 90 procent genetiskt bestämd, stabil under större delen av livet och föga påverkbar med levnadsvanor. Förhöjt Lp(a) är en oberoende och sannolikt kausal riskfaktor för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och kalcifierad aortaklaffsjukdom. Sambandet är kontinuerligt, utan en skarp biologisk tröskel, och kvarstår även vid lågt LDL-kolesterol [1].

Lp(a) bör analyseras minst en gång hos varje vuxen, lämpligen tillsammans med ett ordinarie lipidstatus. Analysen behöver inte tas fastande. Resultat bör helst rapporteras som partikelkoncentration i nmol/L med en apo(a)-isoformoberoende metod. Masskoncentration i mg/dL och molär koncentration i nmol/L kan inte omvandlas till varandra med en generellt giltig faktor. Som kliniska hållpunkter talar mindre än 75 nmol/L eller mindre än 30 mg/dL emot en betydande Lp(a)-relaterad riskökning, 75 till 125 nmol/L eller 30 till 50 mg/dL utgör en gråzon och minst 125 nmol/L eller minst 50 mg/dL betraktas som tydligt förhöjt [1].

Ett högt värde ska inte tolkas isolerat. Det ska användas för att skärpa den globala riskbedömningen, motivera tidigare och intensivare kontroll av LDL-kolesterol, blodtryck, rökning och diabetes samt föranleda erbjudande om analys till förstagradssläktingar. Extremt höga nivåer, över cirka 430 nmol/L eller 180 mg/dL, kan medföra en livstidsrisk jämförbar med obehandlad heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Det finns ännu ingen allmänt etablerad läkemedelsbehandling vars kliniska nytta specifikt kan tillskrivas Lp(a)-sänkning. PCSK9-hämmare sänker Lp(a) måttligt, men ordineras i första hand utifrån indikation för LDL-sänkning. RNA-baserade behandlingar kan sänka Lp(a) med omkring 80 till mer än 95 procent, men kardiovaskulär utfallsnytta måste bekräftas innan de kan införas som rutinbehandling [2].

Biologisk bakgrund

Partikelns struktur

Lp(a) består av en LDL-liknande partikel med apolipoprotein B-100, till vilken apolipoprotein(a), apo(a), är kovalent bundet via en disulfidbrygga. Partikeln innehåller kolesterol, kolesterolestrar, fosfolipider och triglycerider. Dessutom transporterar den en betydande andel av plasmans oxiderade fosfolipider.

Apo(a) kodas av LPA-genen på kromosom 6 och har strukturell homologi med plasminogen. Proteinet innehåller upprepade kringle IV-domäner, framför allt ett varierande antal kringle IV typ 2-repetitioner. Ett litet antal repetitioner ger vanligen en mindre apo(a)-isoform, högre hepatisk produktion och högre Lp(a)-koncentration. Stora isoformer är oftare förenade med låga koncentrationer.

Två välstuderade LPA-varianter, rs10455872 och rs3798220, är associerade med små apo(a)-isoformer, högt Lp(a) och ökad risk för kranskärlssjukdom. I en stor genetisk studie var oddskvoten för kranskärlssjukdom 1,70 för rs10455872 och 1,92 för rs3798220. Sambandet mellan genvarianterna och sjukdom försvann efter statistisk justering för Lp(a)-koncentrationen, vilket stöder att det är den förhöjda Lp(a)-nivån som förmedlar risken [3].

Genotypning eller bestämning av apo(a)-isoform tillför i regel inte kliniskt användbar riskinformation utöver en korrekt uppmätt Lp(a)-koncentration. Analys av Lp(a) är därför förstahandsmetoden i klinisk praxis.

Patogena mekanismer

Lp(a) kan bidra till hjärt-kärlsjukdom genom flera samverkande mekanismer:

• Den LDL-liknande delen transporterar kolesterol in i kärlväggen.
• Apo(a) och oxiderade fosfolipider stimulerar endotelaktivering, monocytmigration och kärlväggsinflammation.
• Lp(a) och dess lipidkomponenter återfinns i aterosklerotiska plack, särskilt i avancerade och rupturbenägna lesioner.
• Oxiderade fosfolipider kan inducera osteoblastliknande omvandling av klaffinterstitiella celler och bidra till aortaklaffens förkalkning.
• Apo(a) liknar plasminogen strukturellt, men någon kliniskt viktig hämning av fibrinolysen har inte kunnat fastställas.

Per partikel förefaller Lp(a) vara mer aterogent än LDL. Det innebär inte att Lp(a) generellt orsakar större total risk än LDL, eftersom antalet LDL-partiklar vanligen är betydligt högre. Det innebär däremot att ett högt Lp(a) kan ge betydande kvarvarande risk även när LDL-kolesterol har sänkts effektivt [4].

Trots den strukturella likheten med plasminogen finns inget övertygande genetiskt stöd för att högt Lp(a) orsakar venös tromboembolism. Ett förhöjt Lp(a) ska därför inte betraktas som trombofili och är inte i sig en indikation för antikoagulantia eller trombofiliutredning [1].

Epidemiologi

Lp(a)-koncentrationen varierar från nästan omätbar till över 750 nmol/L. Fördelningen är starkt högerskev, vilket innebär att de flesta har låga värden medan en mindre grupp har mycket höga nivåer. Omkring 20 till 25 procent av världens befolkning beräknas ha minst 125 nmol/L eller cirka 50 mg/dL [2].

Mer än 90 procent av variationen mellan individer förklaras genetiskt. Lp(a) är därmed mer ärftligt än LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider. LPA-genen är i praktiken fullt uttryckt från cirka 2 års ålder. Nivåerna närmar sig vuxennivåer vid omkring 5 års ålder men kan fortsätta att förändras under uppväxten.

Koncentrationen varierar mellan populationer. I UK Biobank var medianvärdet cirka 16 nmol/L hos personer med kinesisk härkomst, 19 nmol/L hos personer med europeisk härkomst, 31 nmol/L hos personer med sydasiatisk härkomst och 75 nmol/L hos personer med afrikansk härkomst. Trots skillnaderna i fördelning ökar den relativa kardiovaskulära risken med stigande Lp(a) i samtliga studerade grupper [1].

Kvinnor har i genomsnitt 5 till 10 procent högre nivåer än män. Hos kvinnor kan Lp(a) öka efter menopaus. Graviditet kan också ge en övergående ökning. Dessa skillnader är i regel små i förhållande till den genetiska variationen och motiverar inte könsspecifika beslutsgränser.

Kliniska tillstånd som kan påverka Lp(a)

Även om nivån huvudsakligen är genetiskt bestämd kan följande tillstånd förändra den:

Ett avvikande värde vid nefrotiskt syndrom, graviditet, svår inflammation eller uttalad leverpåverkan bör vid behov kontrolleras när tillståndet stabiliserats.

Klinisk betydelse

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

Epidemiologiska studier, genomvida associationsstudier och mendelsk randomisering ger samstämmigt stöd för att Lp(a) är kausalt relaterat till aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Sambandet är tydligast för hjärtinfarkt, perifer artärsjukdom och kalcifierad aortastenos. Vid mycket höga nivåer har två till tre gånger högre risk rapporterats jämfört med låga nivåer [5].

Riskökningen är kontinuerlig. Beslutsgränserna 75 och 125 nmol/L är praktiska kategorier, inte biologiska trösklar. Ett värde strax under 125 nmol/L innebär således inte frånvaro av risk, och ett värde strax över innebär inte automatiskt hög absolut risk.

Lp(a) är associerat med:

• kranskärlssjukdom och hjärtinfarkt
• perifer artärsjukdom
• ischemisk stroke, främst storkärlsrelaterad och icke-kardioembolisk stroke
• återkommande aterosklerotiska händelser efter etablerad hjärt-kärlsjukdom
• tidigare insjuknande och mer utbredd ateroskleros
• kalcifierad aortaklaffsjukdom och aortastenos

Sambandet med ischemisk stroke är svagare än sambandet med hjärtinfarkt och tycks kräva högre Lp(a)-nivåer. Lp(a) är inte en etablerad riskfaktor för kardioembolisk stroke.

Genetiska analyser stödjer också ett oberoende samband med perifer artärsjukdom. I en mendelsk randomiseringsanalys var Lp(a) associerat med perifer artärsjukdom även efter hänsyn till övriga apoB-innehållande partiklar [7].

Kalcifierad aortaklaffsjukdom

Lp(a) är den bäst etablerade genetiska lipoproteinrelaterade riskfaktorn för kalcifierad aortastenos. Oxiderade fosfolipider och autotaxin som transporteras med Lp(a) kan initiera inflammation och osteogen signalering i aortaklaffen. Högt Lp(a) är associerat med både tidig mikroförkalkning och makroskopiskt klaffkalk [1].

Hos relativt unga personer, 45 till 54 år, har Lp(a) över den 80:e percentilen varit associerat med ungefär tre gånger högre förekomst av aortaklaffkalk. Högt Lp(a) har också kopplats till snabbare progress av etablerad aortastenos och tidigare behov av klaffintervention, men det är ännu inte visat att farmakologisk Lp(a)-sänkning bromsar sjukdomsförloppet. Ingen medicinsk behandling har hittills säkert visats förebygga progress av kalcifierad aortaklaffsjukdom [6].

Ett högt Lp(a) hos en asymtomatisk person motiverar inte rutinmässig ekokardiografi. Auskultationsfynd, ansträngningsdyspné, angina, synkope eller annan klinisk misstanke om klaffsjukdom ska handläggas enligt ordinarie riktlinjer.

Diabetes och venös tromboembolism

Mycket lågt Lp(a), ofta under 5 till 7 mg/dL, har i observationsstudier varit associerat med högre risk att utveckla typ 2-diabetes. En metaanalys av fyra prospektiva kohorter omfattande 74 575 personer visade en hazardkvot på 1,28 för den lägsta jämfört med den högsta kvintilen [8]. Det är oklart om sambandet är kausalt. Ett lågt Lp(a) kräver därför ingen särskild diabetesutredning utöver sedvanlig riskbaserad screening.

Lp(a) ska inte användas för att bedöma risk för djup ventrombos eller lungemboli. Höga nivåer utgör inte indikation för trombocythämmare eller antikoagulation i frånvaro av annan indikation.

Indikationer för analys

Vuxna

EAS rekommenderar att Lp(a) analyseras minst en gång hos alla vuxna, helst i samband med den första kompletta kardiovaskulära riskbedömningen [1]. Ett generellt engångsprov är rationellt eftersom tillståndet är vanligt, starkt ärftligt, kliniskt tyst och inte kan identifieras genom vanligt lipidstatus.

Analysen är särskilt angelägen vid:

• prematur aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, vanligen före 55 års ålder hos män eller 65 års ålder hos kvinnor
• återkommande kardiovaskulära händelser trots välbehandlade traditionella riskfaktorer
• familjeanamnes på prematur hjärt-kärlsjukdom
• känd familjär hyperkolesterolemi
• misstänkt familjär hyperkolesterolemi där LDL-kolesterolet och den kliniska fenotypen inte stämmer överens
• familjeanamnes på mycket högt Lp(a)
• kalcifierad aortastenos, särskilt vid tidigt insjuknande
• intermediär primärpreventiv risk där resultatet kan påverka beslut om lipidsänkande behandling
• oväntat hög aterosklerosbörda vid koronar datortomografi eller annan kärlavbildning
• ischemisk stroke eller perifer artärsjukdom utan tillräcklig förklaring

Barn och ungdomar

Generell screening av alla barn är inte lika väl etablerad som screening av vuxna. Analys bör övervägas vid:

• ischemisk stroke
• familjär hyperkolesterolemi
• förstagradssläkting med mycket högt Lp(a)
• förälder eller syskon med prematur aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom utan annan tydlig förklaring

Hos barn har Lp(a) över 30 mg/dL, ungefär 75 nmol/L, associerats med ökad risk för arteriell ischemisk stroke, men den absoluta risken är mycket låg och underlaget bygger på små studier [1]. Ett gränsnära värde kan behöva kontrolleras efter avslutad tillväxt.

Familjeundersökning

Eftersom Lp(a) är starkt ärftligt bör förstagradssläktingar erbjudas analys när en patient har minst 125 nmol/L eller 50 mg/dL, och särskilt vid mycket höga nivåer eller prematur hjärt-kärlsjukdom. Familjeundersökningen kan integreras med kaskadtestning för familjär hyperkolesterolemi.

Genetisk analys av LPA behövs normalt inte. Fenotypen, det vill säga den uppmätta Lp(a)-koncentrationen, är mer direkt kopplad till klinisk risk och fångar fler relevanta genetiska varianter än riktad genotypning.

Provtagning och analys

Provtagning

Lp(a) kan analyseras i serum eller plasma. Fasta behövs inte eftersom födointag inte har någon kliniskt relevant påverkan på koncentrationen [9]. Provet kan därför tas tillsammans med ett icke-fastande lipidstatus.

Undvik om möjligt definitiv riskklassificering under:

• akut svår sjukdom
• pågående uttalad inflammation
• graviditet
• aktivt nefrotiskt syndrom
• instabil lever- eller njursjukdom

Om analysen ändå tas i dessa situationer ska resultatet dokumenteras som potentiellt påverkat och vid behov upprepas under stabila förhållanden.

Analytiska utmaningar

Apo(a) varierar kraftigt i molekylstorlek mellan individer. Immunokemiska metoder som använder antikroppar mot upprepade kringle IV typ 2-epitoper kan därför reagera olika beroende på isoform:

• stora isoformer kan ge övervärdering
• små isoformer kan ge undervärdering
• metodskillnaden blir särskilt relevant nära kliniska beslutsgränser

Laboratoriet bör helst använda en apo(a)-isoformoberoende metod, kalibrerad mot internationellt referensmaterial, och rapportera molär partikelkoncentration i nmol/L [10]. Vid uppföljning är det en fördel att använda samma laboratorium och metod.

Enheter

Lp(a) rapporteras på två principiellt olika sätt:

• nmol/L, molär partikelkoncentration
• mg/dL, masskoncentration av hela partikeln

Enheterna mäter inte samma fysikaliska storhet. Partikelmassan varierar med apo(a)-isoformens storlek. Det finns därför ingen exakt eller universell omräkningsfaktor. En faktor omkring 2 till 2,5 från mg/dL till nmol/L används ibland som grov approximation, men bör inte användas för kliniska beslut eller för att översätta ett enskilt patientresultat [1].

Om olika laboratorier rapporterar olika enheter ska respektive enhets egna beslutsgränser användas.

Tolkning av koncentrationen

Gränserna ska inte användas som diagnoskriterier för en separat sjukdom. Lp(a) är en kontinuerlig riskfaktor. Den absoluta betydelsen av samma värde blir större hos en person med diabetes, rökning, hypertoni, kronisk njursjukdom eller redan etablerad aterosklerotisk sjukdom.

Lp(a) och uppmätt LDL-kolesterol

Kolesterolet i Lp(a)-partikeln ingår i laboratoriets LDL-kolesterol, oavsett om LDL-kolesterol är beräknat eller direkt uppmätt. Vid mycket högt Lp(a) kan en betydande del av rapporterat LDL-kolesterol därför ligga i Lp(a), vilket kan:

• bidra till en klinisk fenotyp som liknar familjär hyperkolesterolemi
• påverka diagnostiska poängsystem för familjär hyperkolesterolemi
• göra att LDL-kolesterol förefaller mindre behandlingsbart än det egentligen är

Förhöjt Lp(a) förekommer hos uppskattningsvis 30 till 50 procent av patienter med familjär hyperkolesterolemi och förstärker deras risk ytterligare [11].

Äldre korrigeringsformler har antagit att cirka 30 procent av Lp(a)-massan är kolesterol. Detta är en osäker approximation. I en stor laboratoriestudie ökade felet kraftigt vid höga Lp(a)-värden, och användning av en fast korrigeringsfaktor riskerade att underskatta sant LDL-kolesterol och därmed leda till underbehandling [12]. Rutinmässig matematisk korrigering av LDL-kolesterol rekommenderas därför inte. Rapportera och behandla LDL-kolesterol enligt etablerade mål, men beakta att högt Lp(a) bidrar till det uppmätta värdet.

Klinisk riskbedömning

Primärprevention

Lp(a) ska integreras i en global riskbedömning, inte ersätta den. Utgå från sedvanliga variabler såsom ålder, kön, blodtryck, rökning, diabetes, njurfunktion, LDL-kolesterol, non-HDL-kolesterol och familjeanamnes.

Vid minst 125 nmol/L eller 50 mg/dL bör Lp(a) betraktas som en riskförstärkare. Resultatet kan påverka handläggningen genom att:

• stödja insättning av statin vid intermediär risk
• motivera ett lägre individuellt LDL-mål
• motivera tidigare tillägg av icke-statinbehandling
• skärpa behandlingen av hypertoni och diabetes
• stärka indikationen för rökstopp
• motivera bedömning av subklinisk ateroskleros när behandlingsbeslutet fortfarande är osäkert

Vid cirka 250 nmol/L eller 100 mg/dL har den relativa aterosklerotiska risken uppskattats vara ungefär fördubblad jämfört med mycket lågt Lp(a), men den absoluta riskökningen beror på grundrisken. En fördubbling från 3 till 6 procent är kliniskt annorlunda än en fördubbling från 15 till 30 procent [1].

Sekundärprevention

Hos personer med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom markerar högt Lp(a) en förhöjd risk för återkommande händelser trots statinbehandling. I en individbaserad metaanalys av sju statinstudier var Lp(a) minst 50 mg/dL under behandling associerat med en justerad hazardkvot på 1,43 jämfört med mindre än 15 mg/dL [13].

Ett högt värde ska föranleda kontroll av att all evidensbaserad sekundärprevention verkligen är optimerad. Detta omfattar lipidsänkande behandling, blodtryck, diabetesbehandling, rökstopp, fysisk aktivitet, kost och antitrombotisk behandling när sådan har separat indikation.

Koronar kalciumskattning

Hos asymtomatiska personer med intermediär risk kan koronar kalciumskattning ge kompletterande information. Lp(a) och koronar kalk är oberoende riskmarkörer. I MESA hade personer med både högt Lp(a) och kalciumpoäng minst 100 en hazardkvot på 4,71 jämfört med personer med lågt Lp(a) och kalciumpoäng 0. Högt Lp(a) men kalciumpoäng 0 var däremot inte förenat med signifikant högre korttidsrisk i denna studie [14].

Ett kalciumpoäng på 0 eliminerar inte den genetiska livstidsrisken från Lp(a), särskilt inte hos yngre personer. Det kan däremot tala för låg risk under de närmaste åren. Undersökningen bör endast användas när resultatet kan förändra ett preventivt behandlingsbeslut.

flowchart TD
A["Analysera Lp(a)<br>minst en gång hos vuxna"] --> B["Tolka i rapporterad enhet<br>utan generell omräkning"]
B --> C["Lp(a) under 75 nmol/L<br>eller under 30 mg/dL"]
B --> D["Lp(a) 75 till 125 nmol/L<br>eller 30 till 50 mg/dL"]
B --> E["Lp(a) minst 125 nmol/L<br>eller minst 50 mg/dL"]
C --> F["Fortsätt ordinarie<br>global riskbedömning"]
D --> G["Värdera total risk<br>och överväg omprov"]
E --> H["Intensifiera kontroll av<br>alla modifierbara riskfaktorer"]
H --> I["Erbjud analys till<br>förstagradssläktingar"]
H --> J["Etablerad eller progressiv<br>hjärt-kärlsjukdom"]
J -->|"Ja"| K["Optimera sekundärprevention<br>och överväg lipidmottagning"]
J -->|"Nej"| L["Individualisera primärprevention<br>utifrån absolut risk"]

Handläggning vid förhöjt Lp(a)

Kommunikation med patienten

Förklara att:

• nivån huvudsakligen är medfödd och inte ett resultat av patientens levnadsvanor
• levnadsvanor vanligtvis inte sänker själva Lp(a)-värdet
• levnadsvanor och behandling av andra riskfaktorer ändå kan minska den totala risken betydligt
• värdet normalt inte behöver följas upp årligen
• nära släktingar kan ha samma riskmarkör och bör erbjudas provtagning

Undvik att beskriva ett högt Lp(a) som en akut fara. Det är främst en markör för kumulativ livstidsrisk.

Behandling av övriga riskfaktorer

Det viktigaste tillgängliga sättet att minska risk är att reducera exponeringen för andra aterogena lipoproteiner och övriga modifierbara riskfaktorer. Behandla LDL-kolesterol enligt patientens totala riskkategori. Högt Lp(a) kan motivera att välja den mer intensiva delen av rekommenderat behandlingsintervall.

Statiner ska inte sättas ut på grund av att Lp(a) är högt eller stiger under behandling. En metaanalys har visat ökningar på omkring 8,5 till 24 procent i vissa statinstudier [15], medan en annan systematisk översikt fann att den genomsnittliga skillnaden mot placebo var liten och inte kliniskt betydelsefull [16]. Den väldokumenterade nyttan av LDL-sänkning överväger klart denna osäkerhet.

Ezetimib har liten eller ingen relevant effekt på Lp(a), men är användbart för ytterligare LDL-sänkning. Valet av statin, ezetimib, PCSK9-hämmare eller annan lipidsänkande behandling ska följa aktuell svensk läkemedelsrekommendation och förmånsbegränsning. Svensk tillgång och subvention kan avvika från internationella riktlinjer.

PCSK9-hämning

Monoklonala PCSK9-hämmare sänker vanligen Lp(a) med omkring 15 till 30 procent, samtidigt som LDL-kolesterol sänks kraftigt. I FOURIER minskade evolokumab Lp(a) med median 26,9 procent. Patienter med Lp(a) över medianen hade större absolut riskreduktion än patienter med lägre värden, men studien kan inte avgöra hur stor del av nyttan som berodde på LDL-sänkning respektive Lp(a)-sänkning [17].

I ODYSSEY OUTCOMES var både sänkningen av LDL-kolesterol och sänkningen av Lp(a) med alirokumab oberoende associerade med färre kardiovaskulära händelser i en efteranalys [18]. Dessa fynd är hypotesstödjande men gör inte isolerat högt Lp(a) till en etablerad indikation för PCSK9-hämmare. Behandlingen bör i nuläget ordineras utifrån samlad kardiovaskulär risk och behov av LDL-sänkning.

Nikotinsyra

Nikotinsyra kan sänka Lp(a) med omkring 20 procent, men har inte visat kardiovaskulär tilläggsnytta hos välbehandlade statinpatienter och medför bland annat flush, leverpåverkan, hyperurikemi och försämrad glukoskontroll. I AIM-HIGH minskade nikotinsyra Lp(a) med 21 procent utan att minska kardiovaskulära händelser [19]. Nikotinsyra rekommenderas därför inte som Lp(a)-behandling.

Lipoproteinaferes

Lipoproteinaferes avlägsnar apoB-innehållande lipoproteiner och kan sänka Lp(a) med omkring 60 till 75 procent per behandling. Nivån stiger därefter på nytt, vilket kräver regelbundna behandlingar.

Observationsstudier av patienter med mycket högt Lp(a) och progressiv hjärt-kärlsjukdom har rapporterat kraftigt lägre händelsefrekvens efter insatt aferes. I Pro(a)LiFe minskade den årliga frekvensen av större koronara händelser från 0,41 före aferes till 0,09 under de första två behandlingsåren [20]. Vid fem års uppföljning minskade den genomsnittliga totala kardiovaskulära händelsefrekvensen från 0,58 till 0,11 per år [21].

Studierna saknade randomiserad kontrollgrupp och jämförde tiden före och efter behandling, vilket medför risk för regression mot medelvärdet och andra systematiska fel. Aferes bör därför reserveras för selekterade patienter med mycket högt Lp(a), dokumenterat progressiv aterosklerotisk sjukdom och fortsatt hög risk trots maximalt tolererad behandling. Tillgång och svenska indikationer är mer begränsade än i exempelvis Tyskland och ska bedömas vid specialiserad lipidmottagning.

Specifika RNA-baserade behandlingar

RNA-riktade läkemedel hämmar leverns syntes av apo(a):

• Pelacarsen är en antisensoligonukleotid.
• Olpasiran, lepodisiran och zerlasiran är små interfererande RNA-molekyler.

I en fas 2-studie sänkte pelacarsens föregångare Lp(a) dosberoende med upp till 80 procent. Injektionsreaktioner var vanligast, utan tydliga skillnader mot placebo i trombocytantal, lever- eller njurprover [22].

Olpasiran sänkte i OCEAN(a)-DOSE Lp(a) med cirka 70 till mer än 95 procent beroende på dos och intervall. Studien omfattade 281 patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom och Lp(a) över 150 nmol/L, men var inte dimensionerad för kliniska utfall [23]. Enstaka doser lepodisiran gav upp till 97 procents maximal sänkning, med kvarstående 94 procents sänkning efter nästan ett år i den högsta dosgruppen [24]. Zerlasiran har i tidiga studier gett maximala sänkningar på 97 till 99 procent efter upprepade doser [25].

Dessa preparat ska betraktas som prövningsläkemedel tills randomiserade utfallsstudier har visat att Lp(a)-sänkning minskar hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär död eller klaffsjukdom. Lp(a)HORIZON prövar pelacarsen mot placebo hos 8 323 patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och Lp(a) minst 70 mg/dL. Primärt utfall omfattar kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och akut koronar revaskularisering [26].

Uppföljning

Eftersom Lp(a) är genetiskt bestämt och vanligen stabilt behövs ingen rutinmässig årlig analys. Dokumentera värdet tydligt i journalens riskfaktoröversikt så att provet inte upprepas i onödan.

Ny analys är rimlig när:

• första provet togs under graviditet, nefrotiskt syndrom, svår akut sjukdom eller uttalad inflammation
• det tidigare värdet låg i gråzonen och ett säkrare värde kan påverka behandling
• patienten var barn vid första provtagningen
• laboratoriet har bytt till en mer isoformoberoende metod och tidigare resultat är svårtolkat
• behandling som specifikt påverkar Lp(a) inleds inom klinisk studie eller specialistvård
• ett oväntat resultat inte stämmer med familjeanamnes eller tidigare mätning

Uppföljningen bör i första hand inriktas på behandlingsbara riskfaktorer:

• LDL-kolesterol eller non-HDL-kolesterol
• blodtryck
• rökstatus
• glukoskontroll
• njurfunktion
• vikt, fysisk aktivitet och kost
• följsamhet till ordinerad prevention

Vid mycket högt Lp(a), prematur sjukdom, upprepade händelser eller svårtolkad samtidig familjär hyperkolesterolemi bör patienten bedömas av lipidkunnig specialist. Ett högt Lp(a) utan symtom är däremot inte i sig skäl för upprepad kärlavbildning, arbetsprov eller ekokardiografi. Sådana undersökningar ska styras av total risk, kliniska fynd och om resultatet förväntas ändra handläggningen.

Källor

1. Kronenberg F m.fl. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. European Heart Journal 2022. PMID: 36036785
2. Duarte Lau F, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiology 2022. PMID: 35583875
3. Clarke R m.fl. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. New England Journal of Medicine 2009. PMID: 20032323
4. Reyes-Soffer G m.fl. High lipoprotein(a): Actionable strategies for risk assessment and mitigation. American Journal of Preventive Cardiology 2024. PMID: 38646021
5. Kamstrup PR. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease. Clinical Chemistry 2021. PMID: 33236085
6. Moncla LM m.fl. Calcific aortic valve disease: mechanisms, prevention and treatment. Nature Reviews Cardiology 2023. PMID: 36829083
7. Levin MG m.fl. Prioritizing the Role of Major Lipoproteins and Subfractions as Risk Factors for Peripheral Artery Disease. Circulation 2021. PMID: 34139859
8. Paige E m.fl. Lipoprotein(a) and incident type-2 diabetes: results from the prospective Bruneck study and a meta-analysis of published literature. Cardiovascular Diabetology 2017. PMID: 28320383
9. Nordestgaard BG m.fl. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points. European Heart Journal 2016. PMID: 27122601
10. Ruscica M m.fl. Lipoprotein(a): Knowns, unknowns and uncertainties. Pharmacological Research 2021. PMID: 34450317
11. Yeang C, Willeit P, Tsimikas S. The interconnection between lipoprotein(a), lipoprotein(a) cholesterol and true LDL-cholesterol in the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Current Opinion in Lipidology 2020. PMID: 33027223
12. Zheng W m.fl. Assessing the Accuracy of Estimated Lipoprotein(a) Cholesterol and Lipoprotein(a)-Free Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Journal of the American Heart Association 2022. PMID: 35023348
13. Willeit P m.fl. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. Lancet 2018. PMID: 30293769
14. Mehta A m.fl. Independent Association of Lipoprotein(a) and Coronary Artery Calcification With Atherosclerotic Cardiovascular Risk. Journal of the American College of Cardiology 2022. PMID: 35210030
15. Tsimikas S m.fl. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. European Heart Journal 2020. PMID: 31111151
16. de Boer LM m.fl. Statin therapy and lipoprotein(a) levels: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Preventive Cardiology 2022. PMID: 34849724
17. O'Donoghue ML m.fl. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation 2019. PMID: 30586750
18. Bittner VA m.fl. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. Journal of the American College of Cardiology 2020. PMID: 31948641
19. Albers JJ m.fl. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial. Journal of the American College of Cardiology 2013. PMID: 23973688
20. Leebmann J m.fl. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study. Circulation 2013. PMID: 24056686
21. Roeseler E m.fl. Lipoprotein Apheresis for Lipoprotein(a)-Associated Cardiovascular Disease: Prospective 5 Years of Follow-Up and Apolipoprotein(a) Characterization. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2016. PMID: 27417585
22. Tsimikas S m.fl. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 31893580
23. O'Donoghue ML m.fl. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36342163
24. Nissen SE m.fl. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37952254
25. Nissen SE m.fl. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38587822
26. Cho L m.fl. Design and Rationale of Lp(a)HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering With Pelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a). American Heart Journal 2025. PMID: 40185318