Kombinerad hyperlipidemi och hypertriglyceridemi: utredning och behandling

Sammanfattning

Kombinerad hyperlipidemi innebär samtidig stegring av kolesterol och triglycerider. Tillståndet är oftast multifaktoriellt och nära kopplat till bukfetma, insulinresistens, typ 2-diabetes, hög alkoholkonsumtion, kostfaktorer och genetisk predisposition. Familjär kombinerad hyperlipidemi är en vanlig polygen fenotyp med varierande lipidprofil inom samma individ och familj, högt apolipoprotein B och ökad risk för tidig aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom [1]. Hypertriglyceridemi klassificeras praktiskt som lindrig till måttlig vid triglycerider 1,7 till 9,9 mmol/L och svår vid minst 10 mmol/L. Den senare nivån medför kliniskt betydande risk för akut pankreatit och kräver skyndsam behandling oberoende av exakt genetisk orsak [2].

Utredningen ska bekräfta lipidavvikelsen med fastande prov vid uttalad hypertriglyceridemi, värdera den totala kardiovaskulära risken och systematiskt identifiera sekundära orsaker. Lipidstatus kompletteras vanligen med apolipoprotein B, HbA1c eller fasteglukos, TSH, leverstatus, kreatinin med eGFR, urinanalys och lipoprotein(a). Non-HDL-kolesterol och apolipoprotein B är särskilt användbara när triglyceriderna är förhöjda, eftersom beräknat LDL-kolesterol då kan vara missvisande.

Behandlingen har två delvis olika mål. Vid triglycerider minst 10 mmol/L prioriteras att förebygga pankreatit genom alkoholstopp, eliminering av sekundära faktorer, mycket fettsnål kost och vanligen fenofibrat. Vid lägre triglyceridnivåer prioriteras minskad kardiovaskulär risk genom intensiv LDL-sänkning, i första hand med statin och vid behov ezetimib eller annan LDL-sänkande behandling. Fibrat ska inte rutinmässigt läggas till statin enbart för att minska kardiovaskulära händelser. Ikosapentetyl 2 g två gånger dagligen minskade kardiovaskulära händelser hos utvalda högriskpatienter med kvarstående triglycerider 1,52 till 5,63 mmol/L trots statin, men resultatet kan inte generaliseras till vanliga fiskoljor eller kombinationer av eikosapentaensyra och dokosahexaensyra [3,4].

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Triglycerider transporteras huvudsakligen i kylomikroner efter måltid och i leverproducerade very low-density lipoprotein, VLDL. När dessa partiklar lipolyseras bildas kolesterolrika remnantpartiklar. Både VLDL, deras remnants och LDL innehåller en apolipoprotein B-molekyl per partikel. Apolipoprotein B speglar därför det sammanlagda antalet aterogena partiklar bättre än LDL-kolesterol när triglyceridrika lipoproteiner är rikligt förekommande.

Begreppet kombinerad eller blandad hyperlipidemi är fenotypiskt och innebär förhöjda triglycerider tillsammans med förhöjt total-, LDL- eller non-HDL-kolesterol. Det är inte liktydigt med familjär kombinerad hyperlipidemi. Samma fenotyp kan orsakas av metabolt syndrom, diabetes, alkohol, hypotyreos, njursjukdom, läkemedel, familjär dysbetalipoproteinemi eller flera samverkande faktorer.

Praktiskt kan triglyceridnivåerna indelas enligt följande:

Gränserna är kliniska beslutsnivåer, inte skarpa biologiska trösklar. Risken för pankreatit ökar kontinuerligt, men blir särskilt betydande vid triglycerider över cirka 10 till 11 mmol/L [5]. Ett värde under 10 mmol/L taget efter flera timmars fasta eller efter påbörjad intravenös vätska utesluter inte att nivån var betydligt högre vid symtomdebut.

Förekomst och risk

Lindrig till måttlig hypertriglyceridemi är vanlig i befolkningen och samvarierar med övervikt, typ 2-diabetes och hög alkoholkonsumtion. Familjär kombinerad hyperlipidemi har uppskattats förekomma hos 0,5 till 2 procent av befolkningen och betydligt oftare hos personer med tidig kranskärlssjukdom [1]. Diagnosen är dock svåravgränsad eftersom fenotypen överlappar med metabolt syndrom.

Svår hypertriglyceridemi är betydligt ovanligare. I en systematisk översikt uppskattades triglycerider över cirka 11 mmol/L förekomma hos 1,7 procent av vuxna, och 15 till 20 procent av personer med sådan uttalad stegring hade utvecklat hypertriglyceridemisk pankreatit [5]. Familjärt kylomikronemisyndrom är däremot mycket sällsynt.

Triglyceridrika lipoproteiner och deras remnants har ett kausalt samband med hjärtinfarkt, ischemisk stroke och sannolikt aortastenos. Den aterogena belastningen beror framför allt på partiklarnas kolesterolinnehåll och antal, inte på triglyceridmolekylen i sig [6]. Detta förklarar varför en triglyceridsänkning utan samtidig minskning av apolipoprotein B inte nödvändigtvis minskar kardiovaskulära händelser.

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

Multifaktoriell hypertriglyceridemi

De flesta patienter har en polygen känslighet som i kombination med sekundära faktorer ökar leverns VLDL-produktion eller minskar lipolysen. Insulinresistens ökar tillförseln av fria fettsyror till levern och stimulerar VLDL-produktion. Samtidigt försämras lipoproteinlipasmedierad nedbrytning. Följden blir höga triglycerider, lågt HDL-kolesterol, kolesterolrika remnants och ofta små täta LDL-partiklar.

Lipidfenotypen varierar över tid beroende på vikt, glukoskontroll, alkohol, kost och läkemedel. Detta är typiskt för familjär kombinerad hyperlipidemi och multifaktoriell kylomikronemi.

Kylomikronemi och pankreatit

När triglyceridnivån blir mycket hög mättas lipoproteinlipassystemet och kylomikroner kvarstår även efter nattfasta. I pankreas kapillärer kan hydrolys av stora mängder triglycerider frisätta lokalt toxiska fria fettsyror. Hyperviskositet och mikrocirkulatorisk påverkan kan bidra till ischemi och inflammation [7].

Pankreatitrisken påverkas inte enbart av det aktuella triglyceridvärdet. Tidigare pankreatit, fortsatt alkoholintag, dåligt reglerad diabetes, graviditet och monogen lipolysdefekt ökar risken.

Monogent familjärt kylomikronemisyndrom

Familjärt kylomikronemisyndrom orsakas vanligen av bialleliska sjukdomsorsakande varianter i LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1 eller LMF1. Lipoproteinlipasfunktionen är då kraftigt nedsatt eller saknas. Triglyceriderna är ofta över 10 mmol/L från barndom eller ungdom, och konventionella triglyceridsänkande läkemedel har liten effekt [8].

Till skillnad från multifaktoriell kylomikronemi har patienterna inte nödvändigtvis fetma, diabetes eller annan typisk metabol fenotyp. Den kardiovaskulära risken förefaller inte vara lika uttalad som vid multifaktoriell hypertriglyceridemi, medan risken för återkommande pankreatit är hög.

Klinisk bild

Lindrig och måttlig hypertriglyceridemi är vanligen asymtomatisk. Den upptäcks vid kardiovaskulär riskvärdering, diabeteskontroll eller utredning av leversteatos.

Kliniska fynd speglar ofta bakomliggande insulinresistens:

• Bukfetma och hypertoni
• Acanthosis nigricans
• Leversteatos eller förhöjda transaminaser
• Typ 2-diabetes
• Lågt HDL-kolesterol
• Hyperurikemi

Vid svår hypertriglyceridemi kan följande förekomma:

• Återkommande epigastrisk smärta eller akut pankreatit
• Eruptiva xantom, små gulröda papler framför allt på bål, säte och extensorsidor
• Lipemia retinalis vid mycket höga nivåer
• Hepatosplenomegali
• Mjölkaktigt eller kraftigt lipemiskt serum

Familjär dysbetalipoproteinemi kan ge gula veck i handflatorna, tuberösa xantom över armbågar och knän samt tidig perifer artärsjukdom. Frånvaro av xantom utesluter inte diagnosen [9].

Lipodystrofi bör övervägas vid oproportionerligt svår insulinresistens och hypertriglyceridemi tillsammans med generaliserad eller regional brist på underhudsfett, framträdande muskulatur, acanthosis nigricans eller uttalad leversteatos. Partiell lipodystrofi kan felaktigt uppfattas som vanlig bukfetma [10].

Utredning och diagnostik

Bekräfta lipidavvikelsen

Ett icke-fastande lipidstatus är tillräckligt för initial riskvärdering hos de flesta. Efter vanliga måltider stiger triglyceriderna i genomsnitt endast omkring 0,3 mmol/L. Fastande omprov bör tas när icke-fastande triglycerider överstiger 5 mmol/L, vid misstänkt genetisk dyslipidemi, inför behandling som kan höja triglyceriderna och efter hypertriglyceridemisk pankreatit [11].

Fastande prov innebär normalt 8 till 12 timmar utan energiinnehållande mat eller dryck. Alkohol och ovanligt fettrik måltid bör undvikas dygnet före planerad diagnostisk provtagning. Vid triglycerider minst 10 mmol/L bör handläggningen inte fördröjas i väntan på ytterligare prov.

Beställ:

• Total-kolesterol
• HDL-kolesterol
• Triglycerider
• LDL-kolesterol, helst direktmätt om triglyceriderna är kraftigt förhöjda
• Non-HDL-kolesterol, beräknat som total-kolesterol minus HDL-kolesterol
• Apolipoprotein B
• Lipoprotein(a), vanligen en gång i livet eller vid oklar riskbild

Friedewalds formel är inte tillförlitlig vid triglycerider minst 4,5 mmol/L och kan underskatta LDL-kolesterol redan vid lägre nivåer. Non-HDL-kolesterol och apolipoprotein B bör då styra riskbedömningen.

Grundläggande laboratorieutredning

Vid misstänkt lipodystrofi görs riktad bedömning av fettfördelning, lever, diabeteskomplikationer, njurar och hjärta. Diagnosen är primärt klinisk och kan kompletteras med genetisk analys [10].

Anamnes

Kartlägg:

1. Tidigare hjärtinfarkt, stroke, perifer artärsjukdom eller revaskularisering.
2. Tidigare pankreatit, återkommande buksmärta och tidpunkt för högsta triglyceridvärde.
3. Diabetesduration, glukoskontroll, viktutveckling och fysisk aktivitet.
4. Alkohol, inklusive periodvis hög konsumtion. Vid svår hypertriglyceridemi är även måttligt intag relevant.
5. Kost med särskilt fokus på sötade drycker, fruktosrika produkter, raffinerade kolhydrater, stora portioner och mycket fettrika måltider.
6. Graviditet, hormonbehandling och menopausal behandling.
7. Läkemedel och nyligen insatt behandling.
8. Debutålder, tidigare lipidvärden och behandlingssvar.
9. Förstagradssläktingar med dyslipidemi, pankreatit eller tidig hjärt-kärlsjukdom.
10. Tecken på hypotyreos, njursjukdom, leversjukdom eller lipodystrofi.

Sekundära orsaker

Flera faktorer förekommer ofta samtidigt.

Läkemedel som kan höja triglyceriderna innefattar perorala östrogener, tamoxifen, glukokortikoider, retinoider, ciklosporin, sirolimus, vissa antiretrovirala läkemedel, atypiska antipsykotika, valproat, vissa tiazider, icke-selektiva beta-blockerare och propofol. Effekten varierar och är störst hos genetiskt predisponerade personer. Peroralt östrogen bör undvikas vid svår hypertriglyceridemi och lipodystrofi, medan transdermal behandling påverkar leverns lipoproteinproduktion mindre [10].

Fenotypning av primär dyslipidemi

Familjär kombinerad hyperlipidemi

Diagnosen är klinisk och sannolikheten ökar vid:

• Kombinerad eller växlande hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi
• ApoB över cirka 1,2 g/L
• Liknande men varierande lipidavvikelser hos flera familjemedlemmar
• Tidig kranskärlssjukdom i familjen
• Kvarstående avvikelse efter att sekundära faktorer behandlats
• Avsaknad av typiska senxantom för familjär hyperkolesterolemi

Fenotypen kan växla mellan isolerat högt LDL-kolesterol, isolerad hypertriglyceridemi och kombinerad hyperlipidemi. Ett normalt lipidstatus hos en släkting vid ett enstaka tillfälle utesluter därför inte familjär belastning [1]. Rutinmässig genetisk testning är inte diagnostisk eftersom tillståndet vanligen är polygenetiskt.

Multifaktoriell kylomikronemi

Detta är den vanligaste orsaken till triglycerider över 10 mmol/L. Debuten sker vanligen i vuxen ålder och sammanfaller med fetma, diabetes, alkohol, läkemedel, graviditet eller annan belastning. Triglyceriderna varierar kraftigt och sjunker ofta påtagligt när sekundära faktorer korrigeras.

Familjärt kylomikronemisyndrom

Misstänk tillståndet vid:

• Upprepade fastande triglycerider över 10 mmol/L
• Debut i barndom, ungdom eller tidig vuxenålder
• Återkommande pankreatit eller oförklarad buksmärta
• Eruptiva xantom eller lipemia retinalis
• Lågt eller normalt apoB trots extrema triglycerider
• Frånvaro av uttalad fetma, diabetes och alkohol som förklaring
• Mycket liten effekt av fibrat och omega-3-fettsyror

Ett föreslaget FCS-poängsystem hade sensitivitet 88 procent och specificitet 85 procent vid en poäng på minst 10, men ersätter inte specialistbedömning eller genetisk diagnostik [12]. Diagnosen bekräftas med bialleliska sjukdomsorsakande varianter i relevanta gener. Genetisk analys är annars sällan meningsfull vid vanlig hypertriglyceridemi, som nästan alltid är polygen [13].

Familjär dysbetalipoproteinemi

Misstänk vid ungefär parallell stegring av total-kolesterol och triglycerider, relativt lågt apoB i förhållande till non-HDL-kolesterol, palmarxantom eller tidig perifer artärsjukdom. APOE2-homozygoti ger predisposition men är inte ensam diagnostisk, eftersom de flesta APOE2-homozygoter inte utvecklar sjukdomen. Metabol belastning, hypotyreos, obesitas eller diabetes krävs ofta för klinisk manifestation [9,14]. Remiss till lipidmottagning för apoB-baserad algoritm, APOE-analys och vid behov specialiserad lipoproteinanalys rekommenderas.

Bedöm kardiovaskulär risk och behandlingsmål

Patienten klassificeras enligt etablerad europeisk riskmodell och förekomst av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, diabetes, njursjukdom eller familjär hyperkolesterolemi. LDL-kolesterol är primärt behandlingsmål, medan non-HDL-kolesterol och apoB är sekundära mål vid hypertriglyceridemi [15].

Målen måste anpassas när nyare svenska eller europeiska riktlinjer införs. Svensk subvention och tillgång till vissa läkemedel kan vara snävare än den internationella evidensen.

Praktiskt flödesschema

flowchart TD
A["Förhöjda triglycerider<br>eller kombinerad hyperlipidemi"] --> B["Bedöm symtom och<br>aktuellt triglyceridvärde"]
B -->|"Buksmärta eller misstänkt pankreatit"| C["Akut bedömning<br>lipas och sjukhusvård"]
B -->|"Ingen akut buksmärta"| D["Fastande lipidstatus<br>apoB och non-HDL"]
D --> E["Sök sekundära orsaker<br>diabetes alkohol TSH<br>njure lever läkemedel"]
E --> F["Triglycerider<br>minst 10 mmol/L"]
F -->|"Ja"| G["Alkoholstopp<br>mycket fettsnål kost<br>korrigera sekundär orsak"]
G --> H["Överväg fenofibrat<br>och lipidremiss"]
H --> I["Misstanke om FCS<br>eller återkommande pankreatit"]
I -->|"Ja"| J["Specialistutredning<br>och genetisk analys"]
I -->|"Nej"| K["Tät kontroll tills<br>under 5 mmol/L"]
F -->|"Nej"| L["Värdera total<br>kardiovaskulär risk"]
L --> M["Optimera LDL-kolesterol<br>med statinbaserad behandling"]
M --> N["Kvarstående triglycerider<br>och mycket hög risk"]
N -->|"Ja"| O["Överväg riktad<br>tilläggsbehandling"]
N -->|"Nej"| P["Livsstil och<br>regelbunden uppföljning"]

Differentialdiagnoser

Isolerad familjär hyperkolesterolemi

Uttalat LDL-kolesterol, senxantom och autosomalt dominant familjemönster talar för familjär hyperkolesterolemi. Triglycerider kan samtidigt vara förhöjda på grund av obesitas, diabetes eller alkohol. Ett högt triglyceridvärde utesluter alltså inte familjär hyperkolesterolemi.

Familjär dysbetalipoproteinemi

Karakteriseras av ansamling av remnantpartiklar och kan inte säkert skiljas från annan kombinerad hyperlipidemi med rutinlipidstatus. Ett oproportionerligt högt non-HDL-kolesterol i förhållande till apoB är vägledande [9].

Lipodystrofi

Regional fettförlust, uttalad muskulatur, svår insulinresistens, diabetes, leversteatos och mycket höga triglycerider bör leda till specialistutredning. Generaliserad och partiell lipodystrofi kräver särskild uppföljning av lever, njurar och hjärta [10].

Monoklonal gammopati och autoimmun hyperlipidemi

Sällsynta autoantikroppar mot lipoproteinlipas, GPIHBP1 eller andra komponenter kan orsaka förvärvad svår hypertriglyceridemi. Misstänk detta vid plötslig extrem stegring utan rimlig metabol eller läkemedelsrelaterad förklaring, särskilt vid autoimmun sjukdom.

Laboratorieartefakter

Lipemiskt prov kan störa analyser av natrium, amylas och flera fotometriska metoder. Vid pankreatit kan amylas därför vara falskt normalt. Lipas är vanligen mer användbart, men även laboratoriet bör informeras om uttalad lipemi [7].

Behandling

Behandlingsprioritering

1. Vid triglycerider minst 10 mmol/L: minska risken för pankreatit.
2. Vid etablerad eller hög risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom: nå LDL-, non-HDL- och apoB-mål.
3. Behandla diabetes, hypotyreos, njur- eller leversjukdom och andra sekundära orsaker.
4. Välj läkemedel efter den risk som faktiskt ska påverkas. Ett lägre triglyceridvärde innebär inte automatiskt dokumenterad minskning av kardiovaskulära händelser.

Livsstilsbehandling

Alkohol

Vid triglycerider minst 5 mmol/L bör alkohol helt undvikas tills nivån stabiliserats. Vid tidigare hypertriglyceridemisk pankreatit eller återkommande svår stegring rekommenderas långvarig abstinens. Alkohol kan både öka VLDL-produktionen och bidra direkt till pankreatit.

Vikt och fysisk aktivitet

Vid övervikt eftersträvas initialt 5 till 10 procents viktnedgång. Regelbunden aerob och muskelstärkande aktivitet förbättrar insulinresistens och kan sänka triglyceriderna även utan stor viktförändring. Målet bör vara minst 150 minuter fysisk aktivitet med måttlig intensitet per vecka, anpassat till samsjuklighet.

Kolhydrater och matmönster

Minska framför allt:

• Sötade drycker och juice
• Godis, bakverk och andra produkter med mycket tillsatt socker
• Stora mängder vitt bröd, ris och andra raffinerade kolhydrater
• Fruktosrika produkter
• Överdrivet energiintag

Vid lindrig till måttlig hypertriglyceridemi är en medelhavslik kost med grönsaker, baljväxter, fullkorn, fisk, nötter och omättade fetter lämplig. Protein och fiberrika kolhydrater ersätter med fördel raffinerade kolhydrater.

Svår hypertriglyceridemi

Vid triglycerider minst 10 mmol/L behövs tillfälligt mycket fettsnål kost, ofta högst 10 till 15 energiprocent från fett eller cirka 20 till 30 g fett per dygn. Vid familjärt kylomikronemisyndrom kan restriktionen behöva vara livslång. Essentiella fettsyror och fettlösliga vitaminer måste samtidigt säkerställas, helst med dietiststöd. Medellånga triglycerider absorberas huvudsakligen via portacirkulationen och kan användas som energitillskott i utvalda fall [7,8].

När triglyceriderna sjunkit tydligt hos en patient med multifaktoriell sjukdom kan kosten successivt individualiseras. En extremt fettsnål kost ska inte okritiskt kombineras med stora mängder socker eller raffinerad stärkelse.

Glukossänkande behandling

Otillräckligt reglerad diabetes kan vara den dominerande orsaken till svår hypertriglyceridemi. Vid uttalad hyperglykemi, ketos eller katabolism kan insulin snabbt minska VLDL-produktionen och förbättra lipoproteinlipasaktiviteten. Behandlingen styrs av diabetestillståndet, inte enbart av triglyceridvärdet.

Metformin är lämpligt vid typ 2-diabetes och insulinresistens när kontraindikation saknas. Övrig diabetesbehandling väljs efter kardiovaskulär och renal samsjuklighet. Vid lipodystrofi kan mycket höga insulindoser behövas, och specialistbehandling med metreleptin kan bli aktuell vid vissa former [10].

LDL-sänkande behandling

Statin är förstahandsbehandling när syftet är att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Statiner sänker också triglycerider, vanligen med cirka 10 till 30 procent, och effekten är störst vid högt utgångsvärde. För varje 1 mmol/L sänkning av LDL-kolesterol minskar risken för större vaskulära händelser med ungefär en femtedel, med jämförbar relativ nytta hos kvinnor och män [16].

Vid otillräcklig effekt läggs ezetimib till. PCSK9-hämmare eller inklisiran kan vara aktuella enligt sedvanliga indikationer för mycket hög risk, familjär hyperkolesterolemi eller uttalad kvarstående LDL-stegring. Dessa läkemedel används inte primärt för triglyceridsänkning.

Fibrater

Fibrater aktiverar PPAR-alfa, ökar lipoproteinlipasaktiviteten och minskar triglyceriderna med omkring 20 till 40 procent [17]. Fenofibrat är förstahandsval när fibrat kombineras med statin. Gemfibrozil hämmar statinmetabolism och ska normalt inte kombineras med statin på grund av ökad risk för myopati och rabdomyolys.

Fenofibrat är främst motiverat vid triglycerider minst 10 mmol/L, vid kvarstående nivåer över cirka 5 mmol/L trots korrigerade sekundära orsaker eller efter hypertriglyceridemisk pankreatit. Kontrollera kreatinin, eGFR och transaminaser före behandling.

Fenofibrat har inte övertygande visats minska större kardiovaskulära händelser som rutinmässigt tillägg till statin. I FIELD minskade inte det primära utfallet för koronara händelser signifikant, även om totala kardiovaskulära händelser minskade något [18]. I ACCORD-Lipid sågs ingen signifikant nytta i hela studiepopulationen, men en fördefinierad subgrupp med höga triglycerider och lågt HDL-kolesterol hade lägre händelsefrekvens. Resultatet är hypotesgenererande och räcker inte för generell kombinationsbehandling [19].

PROMINENT stärkte denna försiktighet. Pemafibrat sänkte triglycerider med 26 procent men ökade apoB och minskade inte kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes, triglycerider 2,26 till 5,63 mmol/L och lågt HDL-kolesterol [20].

Omega-3-fettsyror och ikosapentetyl

Receptbelagda omega-3-fettsyror i doser omkring 4 g per dygn kan sänka triglycerider med 20 till 30 procent. Preparaten är inte utbytbara vad gäller kardiovaskulär evidens.

I REDUCE-IT fick statinbehandlade högriskpatienter med triglycerider 1,52 till 5,63 mmol/L och LDL-kolesterol 1,06 till 2,59 mmol/L ikosapentetyl 2 g två gånger dagligen. Det primära kardiovaskulära utfallet inträffade hos 17,2 procent jämfört med 22,0 procent med placebo, hazardkvot 0,75. Sjukhuskrävande förmaksflimmer eller fladder var vanligare, 3,1 jämfört med 2,1 procent, och allvarlig blödning visade en numerisk ökning [3].

STRENGTH använde i stället en kombination av eikosapentaensyra och dokosahexaensyra och visade ingen minskning av större kardiovaskulära händelser [4]. Vanliga kosttillskott med fiskolja ska därför inte betraktas som alternativ till ikosapentetyl.

Ikosapentetyl kan övervägas hos utvalda statinbehandlade patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, eller diabetes med mycket hög risk, och kvarstående triglycerider inom det studerade intervallet. Svensk tillgänglighet, indikation och läkemedelsförmån kan avvika från internationella riktlinjer och måste kontrolleras aktuellt.

Läkemedelsdoser

Exakt fenofibratdos beror på beredning och njurfunktion. Tabellen ersätter inte produktresumén.

Familjärt kylomikronemisyndrom

Livslång mycket fettsnål kost är basbehandling. Fibrat och vanliga omega-3-preparat har ofta liten effekt eftersom de är beroende av fungerande lipoproteinlipassystem [8].

Volanesorsen hämmar syntesen av apolipoprotein C-III. I APPROACH minskade triglyceriderna med 77 procent efter tre månader, men trombocytopeni och lokala injektionsreaktioner var vanliga. Trombocyter under 100 × 10^9/L sågs hos 15 av 33 behandlade patienter [21]. Behandlingen är därför strikt specialiststyrd och svensk tillgång är begränsad.

Olezarsen är en leverriktad antisensbehandling mot APOC3. I BALANCE minskade 80 mg var fjärde vecka triglyceriderna signifikant. Under 53 veckor inträffade 11 pankreatitepisoder i placebogruppen och en episod i vardera olezarsengruppen, motsvarande en poolad frekvenskvot på 0,12 [22]. Långtidsdata och nationella villkor måste beaktas.

Akut hypertriglyceridemisk pankreatit

Akut pankreatit diagnostiseras när minst två av följande föreligger:

1. Typisk övre buksmärta.
2. Lipas eller amylas minst tre gånger övre referensgränsen.
3. Bilddiagnostik förenlig med akut pankreatit [23].

Triglycerider ska tas så tidigt som möjligt, eftersom fasta och vätskebehandling snabbt sänker nivån. Initial behandling följer vanliga principer för akut pankreatit med övervakning, adekvat intravenös kristalloid vätska, analgesi, korrigering av elektrolyter och tidig enteral nutrition när detta tolereras [23].

Intravenöst insulin är indicerat vid hyperglykemi, ketoacidos eller uttalad insulinbrist. Det kan även sänka triglycerider hos normoglykemiska patienter, men evidensen för förbättrade kliniska utfall är svag och behandlingen kräver tät glukos- och kaliumkontroll. Heparin rekommenderas inte som triglyceridsänkande behandling eftersom effekten är övergående, lipoproteinlipasdepåerna kan utarmas och blödningsrisken ökar [7].

Plasmautbyte kan sänka triglycerider med 50 till 85 procent inom timmar, men kontrollerade data har inte visat säker minskning av mortalitet eller komplikationer [5,7]. Det bör inte användas rutinmässigt. Individuell diskussion med intensivvård, gastroenterolog och aferesenhet kan vara rimlig vid mycket svår pankreatit med organsvikt, extrem eller kvarstående triglyceridnivå, graviditet eller otillräckligt svar på konservativ behandling.

När oral nutrition återupptas används initialt mycket fettsnål kost. Sekundära orsaker behandlas och långsiktig triglyceridsänkande terapi initieras före utskrivning när det är möjligt.

Graviditet

Triglycerider stiger fysiologiskt under graviditet. Kvinnor med tidigare svår hypertriglyceridemi eller pankreatit bör planeras tillsammans med specialistmödravård, endokrinolog och dietist. Alkohol och perorala östrogener ska undvikas. Statiner sätts vanligen ut inför och under graviditet enligt aktuell produktinformation och individuell specialistbedömning. Fibrat och omega-3-behandling kräver individuell nytta-riskvärdering. Vid snabbt stigande triglycerider behövs tät provtagning, mycket fettsnål kost och optimerad glukoskontroll. Svår buksmärta ska bedömas akut.

Uppföljning och prognos

Tidig behandlingskontroll

Efter nyinsatt eller ändrad behandling kontrolleras fastande lipidstatus efter cirka 4 till 12 veckor. Vid triglycerider minst 10 mmol/L görs kontroll betydligt tidigare, ofta inom dagar till två veckor beroende på nivå, symtom och bakomliggande orsak.

Följ:

• Triglycerider
• Total-, LDL-, HDL- och non-HDL-kolesterol
• ApoB när det påverkar behandlingsbeslut
• ALAT före statin eller fibrat och därefter vid symtom eller klinisk indikation
• Kreatinin och eGFR före fenofibrat, inom cirka tre månader och därefter regelbundet
• CK vid muskelsymtom, inte rutinmässigt hos asymtomatiska
• HbA1c tills stabil glukoskontroll uppnåtts
• Vikt, blodtryck, alkohol och följsamhet

En måttlig kreatininstegring kan ses med fenofibrat och är ofta reversibel. En tydlig eller fortskridande försämring kräver dosjustering eller utsättning. Muskelvärk, muskelsvaghet eller mörk urin under statin och fibrat motiverar omedelbar klinisk bedömning och CK-prov.

Långsiktiga mål

Efter en episod av hypertriglyceridemisk pankreatit bör triglycerider hållas under 5,6 mmol/L och helst under 2,3 mmol/L om detta kan uppnås utan orimlig behandlingsbörda. Vid familjärt kylomikronemisyndrom kan normala nivåer vara ouppnåeliga. Målet blir då att minimera exponeringen över 10 mmol/L och förebygga pankreatit.

För kardiovaskulär prevention följs LDL-kolesterol, non-HDL-kolesterol och apoB enligt riskkategori. HDL-kolesterol är en riskmarkör men inget farmakologiskt behandlingsmål.

Familjeutredning och remiss

Förstagradssläktingar bör erbjudas lipidstatus vid sannolik familjär kombinerad hyperlipidemi, familjär dysbetalipoproteinemi, familjär hyperkolesterolemi eller kylomikronemisyndrom. Genetisk vägledning är särskilt viktig vid bekräftad monogen sjukdom.

Remiss till lipidmottagning eller motsvarande rekommenderas vid:

• Fastande triglycerider minst 10 mmol/L som kvarstår efter initial korrigering
• Tidigare eller återkommande hypertriglyceridemisk pankreatit
• Misstänkt familjärt kylomikronemisyndrom
• Misstänkt familjär dysbetalipoproteinemi
• Misstänkt lipodystrofi
• Samtidigt mycket högt LDL-kolesterol eller misstänkt familjär hyperkolesterolemi
• Otillräcklig effekt eller intolerans mot standardbehandling
• Behov av volanesorsen, olezarsen eller annan avancerad behandling
• Svår hypertriglyceridemi under graviditet

Prognosen vid multifaktoriell hypertriglyceridemi är ofta god om diabetes, alkohol, vikt och läkemedelsutlösta faktorer kan korrigeras. Återfall är däremot vanliga om den sekundära belastningen återkommer. Familjärt kylomikronemisyndrom innebär livslång pankreatitrisk och stor kostrelaterad sjukdomsbörda, men nya APOC3-riktade behandlingar har förbättrat möjligheten att förebygga attacker.

Källor

1. Gaddi A, Cicero AF, Odoo FO m.fl. Practical guidelines for familial combined hyperlipidemia diagnosis: an up-date. Vascular Health and Risk Management 2007. PMID: 18200807
2. Garg A, Garg V, Hegele RA m.fl. Practical definitions of severe versus familial hypercholesterolaemia and hypertriglyceridaemia for adult clinical practice. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019. PMID: 31445954
3. Bhatt DL, Steg PG, Miller M m.fl. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 30415628
4. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M m.fl. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk. JAMA 2020. PMID: 33190147
5. Adiamah A, Psaltis E, Crook M m.fl. A systematic review of the epidemiology, pathophysiology and current management of hyperlipidaemic pancreatitis. Clinical Nutrition 2018. PMID: 29056284
6. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ m.fl. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies. European Heart Journal 2021. PMID: 34472586
7. Garg R, Rustagi T. Management of Hypertriglyceridemia Induced Acute Pancreatitis. BioMed Research International 2018. PMID: 30148167
8. Baass A, Paquette M, Bernard S m.fl. Familial chylomicronemia syndrome: an under-recognized cause of severe hypertriglyceridaemia. Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 31840878
9. Boot CS, Luvai A, Neely RDG. The clinical and laboratory investigation of dysbetalipoproteinemia. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2020. PMID: 32255405
10. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT m.fl. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27710244
11. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S m.fl. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points. European Heart Journal 2016. PMID: 27122601
12. Moulin P, Dufour R, Averna M m.fl. Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronaemia syndrome: Expert panel recommendations and proposal of an FCS score. Atherosclerosis 2018. PMID: 29980054
13. Berberich AJ, Hegele RA. The advantages and pitfalls of genetic analysis in the diagnosis and management of lipid disorders. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2023. PMID: 36641373
14. Khalil YA, Rabès JP, Boileau C m.fl. APOE gene variants in primary dyslipidemia. Atherosclerosis 2021. PMID: 34058468
15. Mach F, Baigent C, Catapano AL m.fl. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
16. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, Fulcher J, O'Connell R m.fl. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015. PMID: 25579834
17. Canfora I, Pierno S. Hypertriglyceridemia Therapy: Past, Present and Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39273674
18. Keech A, Simes RJ, Barter P m.fl. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus. Lancet 2005. PMID: 16310551
19. Elam M, Lovato L, Ginsberg H. The ACCORD-Lipid study: implications for treatment of dyslipidemia in Type 2 diabetes mellitus. Clinical Lipidology 2011. PMID: 26207146
20. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC m.fl. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36342113
21. Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD m.fl. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31390500
22. Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E m.fl. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38587247
23. Szatmary P, Grammatikopoulos T, Cai W m.fl. Acute Pancreatitis: Diagnosis and Treatment. Drugs 2022. PMID: 36074322