Sammanfattning
Stunnat och hibernerande myokard är två former av potentiellt reversibel kontraktil dysfunktion i viabelt myokard vid ischemisk hjärtsjukdom. Stunnat myokard är en långvarig men helt reversibel funktionsnedsättning efter en kortvarig ischemisk episod, trots att blodflödet har återställts; mekanismen är en reperfusionsutlöst bildning av syreradikaler och störd kalciumhantering [1,2]. Stunning ses efter reperfunderad hjärtinfarkt, ansträngningsutlöst ischemi, kranskärlsingrepp och hjärtkirurgi, går i regel över spontant inom timmar till veckor och kräver sällan behandling [1,2]. Hibernerande myokard är en kronisk, adaptiv nedreglering av kontraktion och metabolism i myokard med nedsatt flödesreserv eller nedsatt viloflöde, där funktionen kan återhämta sig efter revaskularisering [2,3]. Viabelt myokard kan påvisas med stressekokardiografi med dobutamin, myokardskintigrafi, 18F-FDG-PET och hjärt-MR med sen gadoliniumuppladdning (LGE) [3,4,5]. Påvisad viabilitet är kopplad till förbättrad vänsterkammarfunktion, men i randomiserade studier har viabilitetstestning inte kunnat identifiera vilka patienter som får överlevnadsvinst av revaskularisering [9,11]. Beslut om revaskularisering ska därför grundas på en samlad bedömning av kranskärlsanatomi, symtom, ärrutbredning, vänsterkammarfunktion och patientens risk, och inte på viabilitet ensam [5].
Definitioner
Stunnat myokard (postischemisk kontraktil dysfunktion) är förlängd regional kammardysfunktion efter kortvarig, icke-letal ischemi, som kvarstår trots återställt blodflöde och som återhämtar sig fullständigt [2]. Braunwald och Kloner beskrev förloppet som en ischemisk episod, följd av reperfusion innan irreversibel skada uppstått, och därefter en relativt lång period av nedsatt kontraktion [2].
Hibernerande myokard är kroniskt dysfunktionellt men levande myokard i ett område som försörjs av ett stenoserat kranskärl. Kontraktion och metabolism nedregleras så att syrebehovet anpassas till det begränsade flödet och nekros undviks, och funktionen kan återhämta sig när blodflödet återställs [2,3].
Viabelt myokard är i klinisk mening myokard med kontraktil dysfunktion men bevarad metabol och elektrisk funktion, som har potential att förbättras efter revaskularisering eller annan behandling [4]. Begreppet omfattar både stunning och hibernering, men också andra tillstånd som icke-transmural infarkt, remodellering och kardiomyopati. Hibernering kan därför strängt taget bara fastställas i efterhand, när funktionen har förbättrats efter revaskularisering [3].
| Egenskap | Stunnat myokard | Hibernerande myokard |
|---|---|---|
| Utlösande orsak | Kortvarig ischemi följd av reperfusion [2] | Upprepad ischemi vid nedsatt flödesreserv, med tiden även nedsatt viloflöde, under månader till år [2,3] |
| Viloflöde | Normalt efter reperfusion [2] | Normalt till nedsatt [2] |
| Mekanism | Syreradikaler vid reperfusion, kalciumöverbelastning och minskad kalciumkänslighet i myofilamenten [1,2] | Adaptiv nedreglering av kontraktion och metabolism med dedifferentiering av kardiomyocyterna [2,3] |
| Morfologi | Ingen påvisbar nekros [2] | Förlust av sarkomerer, glykogeninlagring och små mitokondrier [2,3] |
| Glukosmetabolism | Bevarad [2] | Bevarad eller ökad i förhållande till perfusionen [2,5] |
| Kontraktil reserv | Bevarad; funktionen förbättras av inotrop stimulering [2] | Ofta bevarad vid låg dos dobutamin [2,3] |
| Återhämtning | Spontant inom timmar till dagar efter kortvarig ischemi, dagar till veckor efter reperfunderad infarkt [2] | Först efter återställd perfusion och långsamt, under veckor till månader och ibland ännu längre [2] |
Patofysiologi
Stunning
De två ledande mekanismerna är reperfusionsutlöst bildning av syreradikaler och förändrad kalciumhantering [1,2]. Inom sekunder efter reperfusion uppstår en kraftig ökning av syreradikaler som skadar membran och kontraktila proteiner. Samtidigt leder kalciumöverbelastning till minskad känslighet för kalcium i myofilamenten, och dysfunktion i sarkoplasmatiska retiklet kan ge en frikoppling mellan excitation och kontraktion [1,2]. I djurförsök med 15 minuters kranskärlsocklusion var kontraktionen nedsatt under flera dagar efter reperfusion, trots att ingen nekros uppstått, och ATP-nivåerna återhämtade sig först efter cirka 72 timmar [2].
Troponin kan stiga efter kortvarig ischemi med efterföljande stunning, troligen på grund av enstaka apoptotiska celler snarare än klassisk ischemisk nekros [2].
Hibernering
Rahimtoola beskrev hibernering som en adaptiv nedreglering av kontraktionen vid kronisk hypoperfusion, där myokardiet offrar kontraktil funktion för att överleva [3]. Det har länge diskuterats om tillståndet orsakas av kroniskt nedsatt viloflöde eller av upprepade episoder av ischemi och stunning [2,3]. Experimentella och kliniska data talar för ett kontinuum: nedsatt koronar flödesreserv ger upprepad ischemi vid ökat syrebehov, vilket först ger upprepad stunning med normalt viloflöde och med tiden nedsatt viloflöde och kronisk hibernering [2,3].
Hibernerande kardiomyocyter genomgår en dedifferentiering mot en fetal fenotyp: kontraktila filament förloras och trycks ut mot cellernas periferi, cytoplasman fylls av glykogen, mitokondrierna blir små och sarkoplasmatiskt retikel och T-tubuli går förlorade [2,3]. Tätheten av betaadrenerga receptorer minskar, och ett endogent överlevnadsprogram aktiveras [3]. Förändringarna är mest uttalade subendokardiellt och ökar med stenosgraden. Ju mer avancerade de histologiska förändringarna är, desto mindre sannolik är funktionell återhämtning, och hibernering kan med tiden övergå i irreversibel skada [3]. Hibernerande myokard kan också utgöra substrat för ventrikulära takyarytmier [3].
Kliniska situationer
Stunning
Stunning förekommer i flera kliniska situationer [2]:
| Situation | Typiskt förlopp |
|---|---|
| Hjärtinfarkt behandlad med trombolys eller primär PCI | Regional funktion förbättras gradvis, mest under de första dygnen; diastolisk funktion återhämtar sig långsammare [2] |
| Instabil angina | Förlängda regionala väggrörelsestörningar efter ischemiepisoden [2] |
| Ansträngningsutlöst ischemi | Väggrörelsestörningar som kvarstår en tid efter belastningen [2] |
| Hjärtkirurgi | Förlängd men reversibel vänsterkammardysfunktion postoperativt [2] |
| Ballongdilatation vid PCI | Systolisk och diastolisk dysfunktion som kvarstår efter ballongdeflation [2] |
Takotsubosyndrom, så kallat neurogent stunnat myokard efter stroke, subaraknoidalblödning eller kramper samt kammardysfunktion i samband med hemodialys har också föreslagits innefatta stunning. Mekanismen är där inte lika väl klarlagd, och vid Takotsubo går funktionen vanligen tillbaka inom två till fem veckor [2].
Hibernering
Hibernering förekommer vid kronisk kranskärlssjukdom med regional eller global vänsterkammardysfunktion, framför allt vid ischemisk kardiomyopati. Inga symtom eller kliniska fynd är specifika. Frågan aktualiseras när en patient med kranskärlssjukdom och nedsatt vänsterkammarfunktion övervägs för revaskularisering och man vill veta om dysfunktionella segment kan återhämta sig [3,5]. Hibernerande myokard är känsligt för ytterligare ischemi, och vid akut dekompenserad hjärtsvikt kan troponinstegring spegla pågående skada i hibernerande segment [3].
Diagnostik av viabilitet
Principer
De bilddiagnostiska metoderna mäter olika egenskaper hos levande myokard: perfusion och cellmembranintegritet (SPECT), glukosmetabolism (18F-FDG-PET), kontraktil reserv (dobutaminstress med ekokardiografi eller MR) och ärrutbredning (LGE vid hjärt-MR) [3,5]. Stunning kan misstänkas när ett område med nedsatt kontraktion efter en avgränsad ischemisk episod har normal perfusion, så kallad diskrepans mellan flöde och funktion, särskilt om metabolismen är bevarad eller kontraktionen förbättras av inotrop stimulering [2]. Hibernering misstänks när ett kroniskt dysfunktionellt område har nedsatt perfusion men bevarad metabolism eller kontraktil reserv, utan transmuralt ärr [2,5].
I en metaanalys hade stressekokardiografi med dobutamin högst specificitet och positivt prediktivt värde, medan PET hade högst sensitivitet och negativt prediktivt värde [5].
| Metod | Tecken på viabilitet | Diagnostisk prestanda och begränsningar |
|---|---|---|
| Ekokardiografi i vila | Slutdiastolisk väggtjocklek > 8 mm; viss kvarvarande kontraktion | Väggtjocklek > 8 mm: sensitivitet 75 %, specificitet 80 %; < 6 mm gör återhämtning osannolik (negativt prediktivt värde 93 %) [3] |
| Stressekokardiografi med dobutamin | Förbättrad kontraktion vid låg dos; bifasiskt svar med förbättring vid låg dos och försämring vid hög dos | Viabilitet i 4 till 6 segment: sensitivitet 66 %, specificitet 89 %; bifasiskt svar har bäst träffsäkerhet [3]. Operatörsberoende och begränsat av ekofönster [5] |
| Myokardskintigrafi (SPECT) | Bevarat spårämnesupptag; för tallium-201 sen omfördelning eller upptag efter reinjektion | Hög sensitivitet; 99mTc-märkta spårämnen ger bättre bildkvalitet och lägre stråldos än tallium-201 [2,5] |
| 18F-FDG-PET | Bevarat eller ökat glukosupptag i område med nedsatt perfusion (diskrepans) | Högst sensitivitet; joniserande strålning och begränsad tillgänglighet [5]. Kräver metabol förberedelse |
| Hjärt-MR med LGE | Ingen eller begränsad (< 50 % transmural) LGE i dysfunktionellt segment | Sensitivitet 80 %, specificitet 62 % för funktionell återhämtning; tillägg av lågdos-dobutamin ger 80 % respektive 78 % [3] |
Hjärt-MR med sen gadoliniumuppladdning
Sannolikheten för förbättrad kontraktion efter revaskularisering minskar successivt med ökande transmural utbredning av LGE. I den klassiska studien förbättrades 78 % av dysfunktionella segment utan LGE, men endast ett av 58 segment där LGE omfattade mer än 75 % av väggtjockleken [6]. Den andel av vänster kammare som var dysfunktionell men utan LGE var starkt relaterad till förbättringen av ejektionsfraktionen [6]. Ett tunt myokard (diastolisk väggtjocklek högst 5,5 mm) kan fortfarande återhämta sig om ärret är begränsat till högst 50 % av väggtjockleken [5].
18F-FDG-PET och perfusion
18F-FDG är en glukosanalog som tas upp av metabolt aktiva kardiomyocyter och fångas intracellulärt. Ischemi ökar myokardiets glukosupptag, så ett område med nedsatt perfusion och kontraktion men bevarad glukosmetabolism talar för viabelt, hibernerande myokard [2,5]. För att upptaget ska bli tolkbart behöver metabolismen styras mot glukosanvändning, vilket kräver noggrann förberedelse, särskilt vid diabetes.
| Mönster | Perfusion | 18F-FDG-upptag | Tolkning |
|---|---|---|---|
| Diskrepans (mismatch) | Nedsatt | Bevarat eller ökat | Viabelt, hibernerande myokard [5] |
| Överensstämmande bortfall (match) | Nedsatt | Nedsatt eller saknas | Ärr, icke-viabelt myokard [5] |
| Partiell diskrepans | Nedsatt | Delvis bevarat | Icke-transmuralt ärr med kvarvarande viabel vävnad |
Myokardskintigrafi
Konventionell SPECT visar relativ perfusion. Tallium-201 tas upp av levande kardiomyocyter och omfördelas över tid, och sen omfördelning eller upptag efter en ny injektion i ett område med initialt lågt upptag talar för viabilitet [14]. 99mTc-märkta spårämnen som sestamibi och tetrofosmin används främst för perfusion i vila och vid belastning [5]. Vid måttligt till kraftigt nedsatt viloupptag kan SPECT inte säkert skilja hibernerande myokard från ärr, och kompletterande PET eller hjärt-MR kan då ge vägledning.
Integrerad bedömning
Bildfynden ska tolkas segment för segment och tillsammans med kranskärlsanatomin. En perfusionsdefekt är inte liktydig med ärr, och avvikande väggrörelse innebär inte automatiskt irreversibel skada, eftersom både stunning och hibernering ger kontraktil dysfunktion. Omvänt kan ett icke-transmuralt ärr finnas i ett segment med normal eller lätt nedsatt väggrörelse.
Behandling
Stunning
Stunning är sällan hemodynamiskt betydelsefullt och kräver i regel ingen specifik behandling, men tillståndet bör kännas igen så att en övergående funktionsnedsättning inte tolkas som bestående skada [1]. Vid uttalad dysfunktion, till exempel efter reperfunderad infarkt eller hjärtkirurgi, kan den stunnade muskeln tillfälligt stödjas med inotropa läkemedel; i djurförsök ökade detta inte infarktstorleken när reperfusionen var fullständig [2]. Bestående vänsterkammarfunktion efter en akut händelse bör därför bedömas först när stunning hunnit gå tillbaka.
Hibernering
Hibernerande myokard återfår sin funktion först när perfusionen återställs, och revaskularisering har därför varit den etablerade behandlingen, tillsammans med riktlinjebaserad läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt [2,13]. Återhämtningen efter revaskularisering är långsam eftersom kardiomyocyterna behöver återuppbygga sin kontraktila apparat; i en MR-studie tog förbättringen upp till 35 månader [2].
Viabilitetens betydelse för valet mellan revaskularisering och enbart läkemedelsbehandling har prövats i flera studier:
| Studie | Design | Resultat |
|---|---|---|
| Allman m.fl. 2002 | Metaanalys av 24 observationsstudier, 3 088 patienter, EF 32 % | Vid påvisad viabilitet var den årliga mortaliteten 3,2 % med revaskularisering mot 16 % med läkemedel; utan viabilitet ingen skillnad (7,7 % mot 6,2 %) [7] |
| PARR-2 | Randomiserad, 430 patienter med svår vänsterkammardysfunktion; FDG-PET-styrd handläggning mot sedvanlig vård | Ingen signifikant minskning av kardiell död, infarkt eller kardiell sjukhusvård efter ett år (30 % mot 36 %); färre händelser hos dem som följde PET-rekommendationerna (HR 0,62) [8] |
| STICH, viabilitetsdelstudie | 601 patienter med EF högst 35 % randomiserade till CABG plus läkemedel eller enbart läkemedel; 10,4 års uppföljning | CABG minskade totalmortaliteten (HR 0,73), men utan interaktion med viabilitet. EF förbättrades bara hos patienter med viabelt myokard, oavsett behandling, och förbättringen var inte kopplad till överlevnad [9] |
| REVIVED-BCIS2 | 700 patienter med EF högst 35 %, utbredd kranskärlssjukdom och viabilitet; PCI plus läkemedel mot enbart läkemedel | Ingen skillnad i död eller sjukhusvård för hjärtsvikt (37,2 % mot 38,0 %) [10] |
| REVIVED-BCIS2, viabilitetsanalys | 610 patienter med kvantifierad viabilitet (hjärt-MR eller dobutaminekokardiografi) | Mängden viabelt myokard påverkade inte effekten av PCI; mängden icke-viabelt myokard var kopplad till sämre utfall och mindre funktionsförbättring [11] |
De observationella sambanden har alltså inte bekräftats i randomiserade studier med modern läkemedelsbehandling. I STICH förbättrades ejektionsfraktionen bara hos patienter med viabelt myokard, och i REVIVED-BCIS2 förutsade ärrbördan snarare än mängden viabelt myokard om funktionen förbättrades. Ingen av studierna kunde med viabilitetstestning identifiera vilka patienter som får överlevnadsvinst av revaskularisering [9,11,12]. Europeiska och amerikanska riktlinjer betonar därför att viabilitetstestning bara ska användas tillsammans med övriga kliniska faktorer och inte rutinmässigt avgöra beslutet [5]. Beslutet om revaskularisering ska individualiseras utifrån symtom, kranskärlsanatomi, ischemi, ärrutbredning, vänsterkammarfunktion och operationsrisk.
Källor
- Heusch G. Myocardial stunning and hibernation revisited. Nat Rev Cardiol 2021. PMID: 33531698
- Kloner RA. Stunned and Hibernating Myocardium: Where Are We Nearly 4 Decades Later? J Am Heart Assoc 2020. PMID: 32013699
- Ryan MJ, Perera D. Identifying and Managing Hibernating Myocardium: What's New and What Remains Unknown? Curr Heart Fail Rep 2018. PMID: 29959688
- Almeida AG m.fl. Multimodality imaging of myocardial viability: an expert consensus document from the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2021. PMID: 34097006
- Ralota KK m.fl. Myocardial Viability: Evolving Insights and Challenges in Revascularization and Functional Recovery. J Cardiovasc Dev Dis 2025. PMID: 40137104
- Kim RJ m.fl. The use of contrast-enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction. N Engl J Med 2000. PMID: 11078769
- Allman KC m.fl. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2002. PMID: 11923039
- Beanlands RS m.fl. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging-assisted management of patients with severe left ventricular dysfunction and suspected coronary disease: a randomized, controlled trial (PARR-2). J Am Coll Cardiol 2007. PMID: 17996568
- Panza JA m.fl. Myocardial Viability and Long-Term Outcomes in Ischemic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2019. PMID: 31433921
- Perera D m.fl. Percutaneous Revascularization for Ischemic Left Ventricular Dysfunction. N Engl J Med 2022. PMID: 36027563
- Perera D m.fl. Viability and Outcomes With Revascularization or Medical Therapy in Ischemic Ventricular Dysfunction: A Prespecified Secondary Analysis of the REVIVED-BCIS2 Trial. JAMA Cardiol 2023. PMID: 37878295
- Garcia MJ m.fl. State of the Art: Imaging for Myocardial Viability: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Cardiovasc Imaging 2020. PMID: 32833510
- McDonagh TA m.fl. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021. PMID: 34447992
- Dilsizian V m.fl. Enhanced detection of ischemic but viable myocardium by the reinjection of thallium after stress-redistribution imaging. N Engl J Med 1990. PMID: 2362606