4-nivå klinisk sannolikhetspoäng för lungemboli (4PEPS)

Klinisk bakgrund

4PEPS togs fram för att samla flera tidigare separata strategier för uteslutning av lungemboli i ett enda instrument. Problemet det vill lösa är överanvändningen av datortomografisk lungangiografi (CTPA): symtomen vid lungemboli är ospecifika, D-dimer har låg specificitet, och bilddiagnostik är lättillgänglig. Resultatet blir många falskt positiva D-dimer-test som leder till CTPA som varken påverkar mortalitet eller nödvändiggörs kliniskt, men som medför strålningsrisk och kontrastnefropati [1]. Flera tidigare strategier, som Wells poäng, reviderad Genève-poäng, PERC och YEARS-algoritmen, fungerar väl var för sig men bygger på olika sätt att skatta klinisk sannolikhet och olika D-dimer-trösklar, vilket försvårar kombination och ökar risken för felanvändning [1]. 4PEPS integrerar dessa i en enda fyra-nivåbedömning med graderade D-dimer-gränser.

Beräkning av 4-nivå klinisk sannolikhetspoäng för lungemboli (4PEPS)

4PEPS är en viktad summa av 12 kliniska variabler:

$$\text{4PEPS} = P_{\text{ålder}} + P_{\text{kronisk lungsjukdom}} + P_{\text{HF}<80} + P_{\text{bröstsmärta+andnöd}} + P_{\text{manligt kön}} + P_{\text{östrogen}} + P_{\text{tidigare VTE}} + P_{\text{synkope}} + P_{\text{immobilisering}} + P_{\text{SpO}$$2<95%} + P{\text{vadsmärta/ödem}} + P_{\text{PE mest sannolikt}}

Poängen för respektive variabel:

Poängintervallet är ungefär −4 till +21. Några variabler är negativt vägda, vilket speglar att de variabler som är starkt associerade med frånvaro av lungemboli (ung ålder, kronisk lungsjukdom, låg hjärtfrekvens) sänker den skattade sannolikheten.

Härledningskohorten utgjordes av 5 588 patienter (60% av totalt 11 114) från tre sammanslagna prospektiva databaser från akutmottagningar i Frankrike, Belgien och USA, rekryterade 2003 till 2006 [1]. Medelåldern var 52 år (SD 18,5) och 61,8% var kvinnor. Lungemboliprevalensen var 11% i den sammanslagna kohorten. Variabler med mer än 2% saknade data exkluderades, undantaget sådana som ingår i andra etablerade poängsystem. Variablerna valdes genom univariat analys följt av stegvis bakåt-logistisk regression, och poängtilldelningen baserades på regressionskoefficienterna [1].

Trösklarna för de fyra sannolikhetsnivåerna definierades a priori med en Bayesiansk ansats och en säkerhetströskel för posttest-sannolikhet under 2% [1]. Negativa likelihoodkvoter för D-dimer uppskattades till 0,08 vid tröskeln 1,0 μg/mL och 0,01 vid åldersjusterad tröskel, vilket gav övre prevalensgränser på 20% för låg sannolikhet och 65% för måttlig sannolikhet.

Tolkning i praktiken

Den mycket låga gruppen (< 0) kräver ingen vidare utredning om den kliniska bedömningen stämmer. Den låga gruppen (0–5) tillåter en generös D-dimer-gräns på 1000 ng/mL, vilket är högre än den konventionella gränsen 500 ng/mL och därmed färre falskt positiva resultat. Den måttliga gruppen (6–12) kräver en åldersjusterad D-dimer, vilket också reducerar onödig bilddiagnostik bland äldre. Den höga gruppen (≥ 13) går direkt till CTPA eller V/Q-scintigrafi eftersom D-dimer inte kan förankra säker uteslutning vid denna sannolikhet.

Validering och prestanda

I härledningsstudien validerades 4PEPS i två externa kohorter [1]. Den första omfattade 1 548 patienter med hög lungemboliprevalens (21,5%) och den andra 1 669 patienter med måttlig prevalens (11,7%). AUC var 0,79 (95% CI 0,76–0,82) respektive 0,78 (95% CI 0,74–0,81). Falskt negativa testfrekvenser var 0,71% (95% CI 0,37–1,23) och 0,89% (95% CI 0,53–1,49), båda under säkerhetströskeln. Den absoluta minskningen av bilddiagnostik var 22% (95% CI −26 till −19) respektive 19% (95% CI −22 till −16) jämfört med konventionell strategi [1].

En oberoende extern validering av Chiang m.fl. applicerade 4PEPS på en prospektiv europeisk kohort om 734 patienter med hög lungemboliprevalens (26%) [2]. AUC var 0,85 (95% CI 0,82–0,88), och den totala falskt negativa frekvensen var 1,2% (95% CI 0,59–2,23), under den ISTH-baserade säkerhetströskeln på 1,95% för denna prevalens. 4PEPS reducerade CTPA med 17 procentenheter jämfört med reviderad Genève-strategi (53% mot 70%). Dock var PE-prevalensen i den mycket låga gruppen (< 0) 5,6% (5 av 90 patienter, 95% CI 2,4–12,4), vilket vida överstiger den förväntade gränsen under 2% [2]. Av de fem falskt negativa patienterna hade två subsegmentella och två segmentella embolier och en central emboli. I ingen av fallen hade bedömaren ansett lungemboli som den mest sannolika diagnosen, vilket tyder på att variabeln kan bete sig annorlunda när den appliceras prospektivt med konsekvens för vidare handläggning än vid retrospektiv kodning [2].

En annan extern validering utgjordes av en post-hoc-analys av YEARS-studien med 3 465 patienter från nederländska akutmottagningar, där 14% hade venös tromboembolism [3]. Diskriminationen var god med AUC 0,82 (95% CI 0,80–0,84) och kalibreringen var tillfredsställande. Effektiviteten, andel patienter där PE kunde uteslutas utan bilddiagnostik, var 58% (95% CI 57–60). Falskt negativ frekvens var 1,3% (95% CI 0,86–1,9), något högre än i härledningsstudien men inom godtagbara marginaler enligt ISTH-kriterier [3].

Begränsningar

Den viktigaste osäkerheten gäller den mycket låga gruppen (< 0), där Chiang m.fl. fann en PE-prevalens på 5,6% i en högprevalenskohort, vida överstigande den förväntade nivån under 2% [2]. Detta väcker frågor om huruvida 4PEPS säkert kan utesluta PE enbart på kliniska kriterier i populationer med hög prevalens. I en liknande diskussion har Freund m.fl. framfört att säkerheten bör utvärderas per sannolikhetskategori snarare än som en sammanlagd falskt negativ frekvens, eftersom den senare maskerar risk i specifika subgrupper [2].

4PEPS saknar prospektivt utfallsstöd. Härledningen och alla valideringar är retrospektiva analyser av redan insamlade data. En prospektiv klusterrandomiserad studie (SPEED&PEPS) med planerad inklusion av 2 560 patienter på 20 akutmottagningar är under uppstart men har ännu inte publicerat resultat [4].

Instrumentet är härlett för öppenvårds- och akutpatienter med misstänkt lungemboli. Det gäller inte för inneliggande patienter, patienter under antikoagulation eller patienter där lungemboli redan är diagnosticerad. Variabeln "lungemboli är den mest sannolika diagnosen" är subjektiv och kan variera mellan bedömare, särskilt i retrospektiva analyser där den saknar konsekvens för vidare handläggning [2]. Instrumentet är inte införlivat i aktuella stora riktlinjer, då ESC:s riktlinjer från 2019 föregicks 4PEPS publicering.

Källor

1. Roy PM m.fl. Derivation and Validation of a 4-Level Clinical Pretest Probability Score for Suspected Pulmonary Embolism to Safely Decrease Imaging Testing. JAMA Cardiol. 2021;6(6):669–677. PMID: 33656522
2. Chiang P m.fl. Pulmonary embolism risk stratification: external validation of the 4-level Clinical Pretest Probability Score (4PEPS). Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(2):102348. PMID: 38444614
3. Stals MAM m.fl. Performance of the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score (4PEPS) in the diagnostic management of pulmonary embolism: An external validation study. Thromb Res. 2023;231:65–75. PMID: 37816274
4. Roy PM m.fl. Diagnostic Strategy for Suspected Pulmonary Embolism in Emergency Departments Based on the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score: Study Protocol of SPEED&PEPS Trial. Diagnostics (Basel). 2022;12(12):3101. PMID: 36553108