ASCVD (aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom) 2013 riskkalkylator

Klinisk bakgrund

Beslutet om statinbehandling vid primärprevention vilar inte på LDL-kolesterol ensamt, utan på absolut kardiovaskulär risk. ASCVD-kalkylatorn (Pooled Cohort Equations, PCE) infördes i 2013 års ACC/AHA-riktlinjer just för att kvantifiera tioårsrisken för ett första aterosklerotisk kardiovaskulärt utfall, definierat som icke-fatal hjärtinfarkt, kardiovaskulär död eller icke-fatal stroke [1]. Instrumentet adresserar den kliniska frågeställningen hos en patient utan känd ASCVD, med LDL-kolesterol 70 till 189 mg/dL, där graden av absolut risk avgör om farmakologisk prevention är motiverad utöver livsstilsåtgärder.

Beräkning av ASCVD

PCE består av köns- och etnicitetsspecifika Cox-proportionalhazardsmodeller, härledda ur fyra stora amerikanska populationsbaserade kohorter insamlade under 1990-talet [1]. Kalkylatorn omfattar personer 40 till 79 år och använder följande variabler: kön, etnicitet (vit/annan respektive svart/afroamerikansk), ålder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systoliskt blodtryck, behandling för hypertoni (ja/nej), rökning (ja/nej) och diabetes mellitus (ja/nej).

Riskformeln kan sammanfattas som:

$$\text{Risk}_{10\text{års}} = 1 - S_0(10)^{\exp\left(\sum \beta_i \cdot X_i - \mu\right)}$$

där $S_0(10)$ är den köns- och etnicitetsspecifika baslinjeöverlevnaden vid tio år, $\beta_i$ är Cox-regressionskoefficienterna för respektive prediktor, $X_i$ är individens värden (med naturliga logaritmer för ålder, totalkolesterol, HDL-kolesterol och systoliskt blodtryck, där blodtryckskoefficienten varierar med hypertoni-behandlingsstatus), och $\mu$ är motsvarande gruppspecifika medelvärde för den linjära prediktorn. Modellen skattar alltså tioårsrisken för första ASCVD-händelse hos en person utan tidigare kardiovaskulär sjukdom.

Tolkning i praktiken

Enligt 2013 års ACC/AHA-riktlinjer operationaliseras skattningen genom riskkategorier som styr statinindikation [1]:

Tröskeln vid 7,5 % är den centrala: den definierar övergången från observation till aktiv farmakologisk prevention. För patienter med diabetes mellitus och ålder 40 till 75 år, eller med LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL, är statinbehandling indicerad oavsett skattad risk, varför kalkylatorn inte ska användas som beslutsunderlag i dessa grupper. För patienter vid gränsvärdesrisk kan ytterligare faktorer som familjär hyperkolesterolemi, förhöjt Lp(a), CAC-skoring eller kronisk njursjukdom förflytta bedömningen mot statinbehandling.

Validering och prestanda

Efter publiceringen 2013 har PCE validerats i ett stort antal externa kohorter. En systematisk översikt och metaanalys av 38 studier med totalt 112 externa valideringar fann att PCE validerats 61 gånger (30 gånger hos män, 31 hos kvinnor) [2]. Sammantaget övervisskattade alla tre studerade modeller (Framingham Wilson, Framingham ATP III och PCE) tioårsrisken, med observerade-förväntade (OE) kvoter under 1,0. Övervisskattningen var mest uttalad för högriskindivider och europeiska populationer [2].

I en extern validering med data från SPRINT-studien (n = 4 057, medelålder 64,5 år) övervisskattade PCE antalet ASCVD-händelser med 128,6 %: vid 133 observerade händelser under median 3,3 års uppföljning predicerades 304 händelser [3]. Kalibreringen var dålig (Hosmer–Lemeshow, p < 0,001) och diskriminationen måttlig med en AUC på 0,65 (95 % KI 0,60 till 0,69) [3]. Övervisskattningen var mer uttalad i högre riskkvoter, där observerad risk inte matchade predigerad. I metaanalysen noterades betydande heterogenitet i c-statistik mellan studier, troligen beroende på skillnader i populationskaraktäristika [2]. Diskriminationen var generellt bättre hos kvinnor än hos män [2].

Övervisskattningen tillskrivs i huvudsak tidsmässiga effekter: PCE härleddes från kohorter från 1990-talet och speglar en högre baslinje-risk än vad som ses i moderna populationer med bredare statinanvändning, bättre revascularisering och förbättrad riskfaktorkontroll [3].

År 2024 presenterade AHA PREVENT-ekvationerna som en efterträdare till PCE [4]. PREVENT tog bort etnicitet som invariabel, inkluderade njur- och metaboliska markörer, och förbättrade kalibreringen i samtida populationer. I en nationellt representativ amerikansk studie (n = 7 765) beräknades PREVENT reklassificera cirka 53 % av vuxna till en lägre riskkategori, medan endast 0,4 % flyttades uppåt [4]. Detta skulle motsvara cirka 14,3 miljoner färre vuxna som uppfyller kriterier för statinbehandling, med uppskattningsvis 107 000 ytterligare hjärtinfarkter eller stroke under tio år som följd av minskad behandlingsgrad [4].

Begränsningar

PCE gäller enbart för åldersgruppen 40 till 79 år. Hos personer under 40 eller över 79 år saknas valideringsunderlag och kalkylatorn ska inte tillämpas. Vid känd ASCVD, LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL eller diabetes med ålder 40 till 75 år är statinbehandling redan indicerad enligt riktlinjer, varför PCE inte ska användas som beslutsunderlag.

Etnicitetsvariabeln är en särskild svaghet. Koefficienterna för svart/afroamerikansk respektive vit/annan härleddes ur amerikanska kohorter och återspeglar specifika populationsriskmönster. I andra populationer, däribland europeiska och asiatiska, saknas motsvarande etnicitetsspecifika koefficienter och kalibreringen blir osäker. Metaanalysen fann just att övervisskattningen var särskilt uttalad i europeiska populationer [2]. Att kalkylatorn inte innehåller Lp(a), familjär hyperkolesterolemi eller CAC-skoring som variabler är ytterligare en begränsning, särskilt vid gränsvärdesrisk där dessa markörer kan fatta beslutet.

Den systematiska övervisskattningen av risk är den mest konkreta fallgropen i kliniskt bruk: patienter i intermediär riskkategori kan i realiteten ligga närmare en lägre risk, vilket kan leda till att statinbehandling initieras hos patienter där absolut nytta är mindre än skattningen antyder [2, 3]. Mot bakgrund av detta har PREVENT-ekvationerna tagits fram, men PCE används fortfarande i kliniskt bruk och i många kvarvarande riktlinjer [4].

Källor

1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G m.fl. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. Circulation. 2014. PMID: 24222018.
2. Damen JA, Pajouheshnia R, Heus P m.fl. Performance of the Framingham risk models and pooled cohort equations for predicting 10-year risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine. 2019. PMID: 31189462.
3. Kuragaichi T, Kataoka Y, Miyakoshi C m.fl. External validation of pooled cohort equations using systolic blood pressure intervention trial data. BMC Research Notes. 2019. PMID: 31088530.
4. Diao JA, Shi I, Murthy VL m.fl. Projected Changes in Statin and Antihypertensive Therapy Eligibility With the AHA PREVENT Cardiovascular Risk Equations. JAMA. 2024. PMID: 39073797.