Riskfaktorer för ateroskleros

Sammanfattning

Ateroskleros är en systemisk kärlsjukdom som kan drabba kranskärl, hjärnans kärl, aorta, njurartärer och perifera artärer och som ofta är långt framskriden innan den ger symtom. De viktigaste påverkbara riskfaktorerna är dyslipidemi, hypertoni, rökning och diabetes, medan ålder, manligt kön och ärftlighet är opåverkbara riskmarkörer. Riskbedömningen börjar med att fastställa om patienten redan har aterosklerotisk kärlsjukdom, diabetes med organskada, svår kronisk njursjukdom eller familjär hyperkolesterolemi, eftersom dessa tillstånd i sig bestämmer riskkategorin. Hos övriga uppskattas tioårsrisken med SCORE2, eller SCORE2-OP vid ålder ≥70 år. Objektiva kärlfynd som ankel-armindex ≤0,90 eller kranskärlsförkalkning kan omklassificera risken, men rutinmässig bilddiagnostisk screening av symtomfria rekommenderas inte. Behandlingen omfattar rökstopp, fysisk aktivitet, kost- och viktåtgärder samt behandling av blodtryck, diabetes och blodfetter, med statin som förstahandsval och vid mycket hög risk ett mål för LDL-kolesterol på <1,4 mmol/L tillsammans med minst 50 procents sänkning från utgångsvärdet.

Ateroskleros som systemisk sjukdom

Flera kärlbäddar

Ateroskleros förekommer inte enbart i kranskärlen utan kan även drabba cerebrovaskulära kärl, aorta, njurartärer och perifera artärer. Förekomst i ett kärlområde ökar sannolikheten för sjukdom även i andra kärlbäddar. Känd aterosklerotisk kärlsjukdom, exempelvis kranskärlssjukdom, karotissjukdom eller perifer artärsjukdom, innebär därför att patienten ska betraktas som en högriskpatient även om symtomen från andra organ är begränsade eller saknas.

Perifer artärsjukdom är särskilt betydelsefull som markör för generell kardiovaskulär risk. Även symtomfria patienter med patologiskt ankel-armindex har högre kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet än personer med normalt index [1]. Handläggningen ska därför inte begränsas till bensymtom, sår eller cirkulationspåverkan, utan omfatta en samlad bedömning och behandling av påverkbara riskfaktorer.

Subklinisk ateroskleros är vanlig

Ateroskleros kan vara långt framskriden innan den ger kliniska symtom. I den svenska SCAPIS-studien undersöktes 25 182 personer i åldern 50–64 år utan känd kranskärlssjukdom med datortomografisk kranskärlsangiografi. Aterosklerotiska plack påvisades hos 42,1 procent och signifikant stenos (≥50 procent) hos 5,2 procent [2].

Prevalensen av plack ökade dessutom med riskfaktorbördan [2]. Frånvaro av symtom utesluter således inte kärlsjukdom, men fynd av ateroskleros hos en symtomfri person innebär inte automatiskt att ytterligare bilddiagnostik är indicerad.

Kärlfynd kan omklassificera risken

Objektiva tecken på ateroskleros kan komplettera den kliniska riskskattningen.

Ankel-armindex är enkelt, riskfritt och lämpligt för att påvisa perifer artärsjukdom hos personer med ökad risk, medan testning av personer utan ökad risk och utan anamnes eller statusfynd som talar för perifer artärsjukdom inte rekommenderas [1]. Kranskärlsförkalkning som upptäcks på en datortomografi av bröstkorgen utförd av annan anledning bör rapporteras och vägas in i riskbedömningen.

Opportunistisk screening av exempelvis blodtryck och blodfetter när patienten söker vård av annan anledning ökar upptäckten av behandlingsbara riskfaktorer och rekommenderas. Systematisk riskbedömning av hela befolkningen har däremot inte visats vara kostnadseffektiv för att minska kardiovaskulära händelser [3].

Ålder, biologiskt kön och ärftlighet

Ålder, biologiskt kön och ärftlighet är opåverkbara riskfaktorer. De ska inte betraktas som behandlingsmål i sig, utan användas för att bedöma patientens grundrisk, tolka övriga riskfaktorer och avgöra hur aktivt aterosklerotisk kärlsjukdom bör eftersökas.

Ålder

Risken för ateroskleros och klinisk kärlsjukdom ökar tydligt med stigande ålder. Sambandet återspeglar både längre exponering för andra riskfaktorer och att subklinisk ateroskleros blir vanligare med tiden [2]. Hög ålder innebär således inte bara högre beräknad framtida risk, utan också större sannolikhet för redan etablerad, ibland asymtomatisk, ateroskleros.

För perifer artärsjukdom har följande grupper ökad risk och bör bedömas med anamnes, kärlstatus och vid misstanke ankel-armindex [1]:

• ålder ≥65 år
• ålder 50–64 år med diabetes, rökning, dyslipidemi, hypertoni, kronisk njursjukdom eller hereditet för perifer artärsjukdom
• ålder <50 år med diabetes och ytterligare minst en aterosklerotisk riskfaktor
• känd ateroskleros i kranskärl, karotider, arteria subclavia, njurartärer, mesenteriala artärer eller bukaortaaneurysm

Hos äldre patienter, särskilt vid perifer artärsjukdom, bör den kronologiska åldern kompletteras med bedömning av skörhet, sarkopeni, undernäring och nedsatt rörelseförmåga. Dessa tillstånd påverkar prognosen och möjligheten att ge säker och målanpassad behandling, inte minst inför revaskularisering.

Biologiskt kön

Män har högre förekomst av aterosklerotisk kärlsjukdom än kvinnor i samma ålder. I SCAPIS var kranskärlsplack nästan dubbelt så vanligt hos män, och sjukdomsdebuten inträffade i genomsnitt omkring tio år senare hos kvinnor [2]. Kvinnors lägre risk i medelåldern får dock inte leda till att riskfaktorer underskattas, och kvinnor har dessutom specifika riskfaktorer kopplade till graviditet och reproduktiv hälsa (se nedan).

Ärftlighet

Fråga efter förtidig hjärt-kärlsjukdom hos förstagradssläktingar och specifikt efter perifer artärsjukdom, inte enbart efter hjärtinfarkt eller stroke. Hereditet för perifer artärsjukdom är en riskmarkör hos personer i åldern 50–64 år [1].

Familjär hyperkolesterolemi innebär livslång exponering för högt LDL-kolesterol. I en stor genetisk studie hade personer med LDL-kolesterol ≥4,9 mmol/L utan mutation omkring sexfaldigt ökad risk för kranskärlssjukdom (oddskvot 6,0) jämfört med personer med LDL-kolesterol <3,4 mmol/L utan mutation, medan de som dessutom bar en mutation för familjär hyperkolesterolemi hade omkring 22-faldigt ökad risk (oddskvot 22,3) [4]. Familjär hyperkolesterolemi klassificeras som hög risk och, vid samtidig aterosklerotisk kärlsjukdom eller annan större riskfaktor, som mycket hög risk [5].

Dyslipidemi

Dyslipidemi är en central påverkbar och kausal riskfaktor för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Den aterogena processen drivs framför allt av ansamling och kvarhållande av apolipoprotein B-innehållande lipoproteiner i artärväggen. Hos fastande personer utgör LDL-partiklar merparten av dessa lipoproteiner, vilket gör LDL-kolesterol till det primära måttet och behandlingsmålet [5].

Sambandet mellan LDL-kolesterol och ateroskleros stöds av genetiska, epidemiologiska och behandlingsrelaterade data. Högt LDL-kolesterol är kopplat till kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt, ischemisk stroke och perifer artärsjukdom, och LDL-sänkande behandling minskar risken.

Bedömning av lipidrelaterad risk

Ett lipidstatus omfattar vanligen totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider. Bedömningen bör inte stanna vid om ett enskilt värde ligger inom laboratoriets referensintervall. Betydelsen avgörs av patientens totala kardiovaskulära risk.

Icke-HDL-kolesterol beräknas som totalkolesterol minus HDL-kolesterol. Måttet är särskilt användbart när LDL-kolesterol riskerar att underskatta den samlade mängden aterogena lipoproteiner, exempelvis vid diabetes, obesitas, förhöjda triglycerider eller mycket lågt LDL-kolesterol.

Typiska dyslipidemiska mönster

Vid obesitas bidrar fettvävsdysfunktion och insulinresistens till ökad leverproduktion av triglycerider och minskad elimination av LDL. Den typiska profilen omfattar förhöjda triglycerider och LDL-kolesterol samt lågt HDL-kolesterol.

Diabetes är ofta förenad med måttligt förhöjda triglycerider, fler triglyceridrika lipoproteiner, lågt HDL-kolesterol och normalt till lätt förhöjt LDL-kolesterol. Dessutom förekommer små, täta LDL-partiklar. LDL-kolesterol kan därför ge en ofullständig bild av risken. Vid typ 1-diabetes kan långvarig dyslipidemi bidra till ateroskleros redan under ungdomsåren, och högt LDL-kolesterol ses särskilt vid otillräcklig glukoskontroll.

Vid aktiv reumatoid artrit kan inflammationen sänka både LDL- och HDL-kolesterol trots hög kardiovaskulär risk. Detta kallas lipidparadoxen och innebär att ett till synes lågt LDL-kolesterol inte ska tolkas isolerat. Höga doser glukokortikoider kan samtidigt förvärra dyslipidemi.

Behandlingsmål och klinisk konsekvens

Ju större absolut sänkning av LDL-kolesterol, desto större minskning av kardiovaskulär risk. Levnadsvaneåtgärder med minskat intag av mättat fett och transfett, fysisk aktivitet och viktnedgång kan sänka LDL-kolesterol, men räcker ofta inte vid hög risk. Statin är förstahandsval, och högintensiv statinbehandling sänker LDL-kolesterol med omkring 50 procent [5]. Vid otillräcklig effekt eller intolerans kan kombinationsbehandling med exempelvis ezetimib, PCSK9-hämmare eller bempedoinsyra bli aktuell.

Behandlingsintensiteten ska följas upp med upprepade lipidprover och bedömning av följsamhet.

Hypertoni

Hypertoni är en central, kausal och påverkbar riskfaktor för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Högt blodtryck bidrar tillsammans med andra riskfaktorer till snabbare utveckling av aterosklerotiska plack och ökad risk för destabilisering av plack. Riskökningen gäller flera kärlbäddar och omfattar bland annat ischemisk stroke, kranskärlssjukdom, perifer artärsjukdom och aortasjukdom.

Hypertoni ska därför inte bedömas isolerat. Den kliniska betydelsen avgörs också av patientens samlade kardiovaskulära risk och eventuell redan etablerad kärlsjukdom. Kombinationen av högt blodtryck och exempelvis tobaksbruk, diabetes eller dyslipidemi innebär att flera drivande riskfaktorer verkar samtidigt.

Effekt av blodtryckssänkning

I en metaanalys av 123 randomiserade studier med över 600 000 deltagare var varje sänkning av systoliskt blodtryck med 10 mmHg förenad med följande relativa risker [6]:

Den relativa riskreduktionen var likartad oavsett utgångsblodtryck och i stort sett oavsett tidigare sjukdom, men något mindre vid diabetes och kronisk njursjukdom. Betablockerare var sämre än andra läkemedelsklasser för att förebygga större kardiovaskulära händelser och stroke, medan kalciumantagonister var bättre för att förebygga stroke [6]. Resultaten stöder sänkning av systoliskt blodtryck till under 130 mmHg, även hos patienter med tidigare kardiovaskulär sjukdom, stroke, diabetes eller kronisk njursjukdom [6].

I SPRINT-studien jämfördes ett systoliskt mål på <120 mmHg med <140 mmHg hos 9 361 personer med hög kardiovaskulär risk utan diabetes. Det intensiva målet minskade det sammansatta utfallet hjärtinfarkt, annat akut koronart syndrom, stroke, hjärtsvikt eller kardiovaskulär död (HR 0,75) och total dödlighet (HR 0,73), men allvarliga biverkningar som hypotoni, synkope, elektrolytrubbning och akut njurskada var vanligare [7]. Patienter med diabetes eller tidigare stroke exkluderades, vilket begränsar möjligheten att direkt överföra resultatet till dessa grupper.

Hypertoni och perifer artärsjukdom

Hypertoni är en självständig riskfaktor även för perifer artärsjukdom. I en prospektiv kohort med nära 45 000 män var rökning, hypertoni, hyperkolesterolemi och typ 2-diabetes var för sig associerade med ökad risk, och tillsammans svarade de för omkring 75 procent av den populationsattributiva risken för kliniskt betydelsefull perifer artärsjukdom [8].

Diabetes, övervikt och obesitas

Diabetes mellitus är en påverkbar riskfaktor för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och ska aktivt identifieras vid kardiovaskulär riskbedömning. Risken avgörs inte enbart av HbA1c. Diabetestyp, sjukdomsduration, debutålder, förekomst av organskada och samtidiga riskfaktorer behöver vägas samman. Övervikt och obesitas är nära kopplade till den samlade metabola riskprofilen och ska bedömas med både BMI och midjemått.

Kardiovaskulär risk vid diabetes

Patienter med diabetes och etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom, organskada eller minst tre större riskfaktorer har mycket hög risk, medan diabetes utan organskada men med duration ≥10 år eller ytterligare riskfaktor innebär hög risk [5] (se riskklassificeringen nedan). Behandlingsbeslut får därför inte baseras enbart på graden av hyperglykemi.

Hos personer med typ 2-diabetes utan aterosklerotisk kärlsjukdom eller svår organskada kan SCORE2-Diabetes användas för att uppskatta tioårsrisken för kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke [9]. Verktyget kompletterar den kliniska bedömningen.

Vid typ 1-diabetes är riskvärderingen mindre välstuderad. Tidig debut och lång sjukdomsduration är särskilt viktiga, och tidigt debuterande typ 1-diabetes med duration över 20 år räknas som mycket hög risk [5]. Andra relevanta faktorer är glukoskontroll, rökning, insulinresistens och autonom neuropati. Typ 1-diabetes som debuterat tidigt ska därför inte betraktas som låg risk enbart på grund av patientens aktuella ålder.

Diabetes ökar även risken för perifer artärsjukdom, och personer under 50 år med diabetes och ytterligare minst en aterosklerotisk riskfaktor utgör en riskgrupp [1]. Misstanken bör vara särskilt hög vid svaga eller saknade perifera pulsar, perifer kyla, lägesberoende hudfärg, gangrän eller fotsår som inte läker. Vid diabetes kan icke komprimerbara kärl ge falskt högt ankel-armindex, och perifer neuropati bör samtidigt bedömas [1].

Övervikt och obesitas

Övervikt definieras som BMI 25–29,9 kg/m² och obesitas som BMI ≥30 kg/m². Vid BMI ≥27 kg/m² med viktrelaterad samsjuklighet kan strukturerad behandling, inklusive läkemedel mot obesitas, bli aktuell. BMI ska inte användas isolerat, utan kompletteras med midjemått och bedömning av samsjuklighet.

Viktnedgång, förbättrade kostvanor och ökad fysisk aktivitet är centrala behandlingsmål. Kostinsatser som bidrar till viktoptimering och minskat natriumintag kan förbättra metabola markörer och blodtryck. För patienter med diabetes bör viktreduktion ingå i en samlad riskfaktorbehandling tillsammans med optimering av glukoskontroll och övriga kardiovaskulära riskfaktorer. Vid typ 1-diabetes kräver mer uttalade viktminskningsinsatser individuell bedömning och samtidig övervakning av metabol kontroll och insulinbehandling.

Rökning och andra levnadsvanor

Rökning

Rökning är en av de viktigaste påverkbara riskfaktorerna för aterosklerotisk kärlsjukdom. Den ingår uttryckligen i SCORE2, och en korrekt uppgift om rökstatus är därför nödvändig för att den beräknade risken inte ska underskattas.

Sambandet med perifer artärsjukdom är särskilt starkt och dosberoende. I en kohort med män hade de som rökte mest omkring 13 gånger högre risk för perifer artärsjukdom än de som aldrig rökt. Risken minskade successivt efter rökstopp men var fortfarande förhöjd (HR 1,39) även mer än 20 år efter rökstoppet [8].

Rökanamnesen bör inte begränsas till ett ja eller nej. Dokumentera åtminstone:

• aktuell och tidigare rökning samt antal paketår
• om patienten har gjort försök att sluta
• om patienten önskar stöd för rökstopp
• vilka stödåtgärder som erbjuds eller planeras

Information om rökningens effekter ska kombineras med ett konkret erbjudande om hjälp. Hos en patient med känd ateroskleros eller flera samtidiga riskfaktorer behöver tobaksåtgärden ingå i en samlad plan för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom.

Fysisk aktivitet

Fysisk aktivitet ska efterfrågas som en del av levnadsvanorna. Bedömningen bör klarlägga om patientens nuvarande aktivitetsnivå motiverar stöd eller ordinerad aktivitet. Vid otillräcklig fysisk aktivitet kan fysisk aktivitet på recept, FaR, övervägas.

Bedömningen behöver vara praktiskt inriktad. Fråga vilken aktivitet patienten faktiskt utför och identifiera hinder för att genomföra förändringen. Hos äldre personer med perifer artärsjukdom kan nedsatt rörlighet, skörhet, sarkopeni och undernäring påverka möjligheten att följa råd om fysisk aktivitet och bör därför identifieras innan en plan utformas.

Kost och alkohol

Kostvanor bör gås igenom när aterosklerotiska riskfaktorer kartläggs. Rådgivningen kan samordnas med stöd för fysisk aktivitet och viktminskning, men åtgärderna bör dokumenteras var för sig så att uppföljningen blir tydlig.

Alkoholkonsumtion ska ingå i anamnesen. Rådgivning om minskad alkoholkonsumtion används som en del av en bred insats för förändrade levnadsvanor, tillsammans med kost, motion, viktminskning och rökstopp. Bedömningen bör leda till en konkret plan snarare än ett allmänt råd.

Kvinnospecifika riskfaktorer

Kvinnors kardiovaskulära risk förändras under livet. Riskbedömningen behöver därför förena traditionella riskfaktorer med graviditetsanamnes och reproduktiv anamnes. Graviditetskomplikationer som preeklampsi, graviditetsinducerad hypertoni, graviditetsdiabetes och förtidsbörd, liksom polycystiskt ovariesyndrom och tidig menopaus, är tillstånd som påverkar kvinnors framtida kardiovaskulära risk [3].

En sammanställning av 32 systematiska översikter visade följande samband med senare hjärt-kärlsjukdom [10]:

Efter preeklampsi var risken för hjärtsvikt omkring fyrdubblad [10]. Fråga därför särskilt om:

• preeklampsi eller graviditetsinducerad hypertoni
• graviditetsdiabetes
• förtidsbörd, dödfödsel eller placentaavlossning
• polycystiskt ovariesyndrom
• tidig menopaus eller prematur ovariell insufficiens

Sådana uppgifter ska leda till en riktad bedömning och uppföljning av blodtryck, glukosmetabolism och blodfetter.

Tioårsmodeller påverkas starkt av ålder och kan därför ange låg risk hos yngre kvinnor trots exempelvis uttalad blodtrycksstegring, höga blodfetter eller en ogynnsam graviditetsanamnes. Hos yngre personer kan en bedömning av livstidsrisk ge bättre stöd för beslut och riskkommunikation än enbart tioårsrisk. Bilddiagnostisk screening ska inte göras rutinmässigt enbart på grund av kön.

Anamnes och samlad kardiovaskulär riskbedömning

Strukturerad anamnes

Riskbedömningen börjar med att fastställa om patienten redan har aterosklerotisk kärlsjukdom. Fråga särskilt om tidigare hjärtinfarkt, PCI, CABG, stroke eller TIA samt perifer artärsjukdom. Känd aterosklerotisk kärlsjukdom innebär sekundärprevention och placerar patienten direkt i gruppen mycket hög kardiovaskulär risk [5]. En riskskattning avsedd för primärprevention ska då inte styra riskklassificeringen.

Kartlägg därefter samsjuklighet och behandling systematiskt:

• diabetes mellitus, inklusive typ, debutålder, sjukdomsduration och känd organskada
• hypertoni och tidigare uppmätta blodtryck
• hyperlipidemi eller familjär hyperkolesterolemi
• kronisk njursjukdom
• hjärtsvikt och förmaksflimmer
• inflammatorisk systemsjukdom, exempelvis reumatoid artrit
• graviditetskomplikationer och annan reproduktiv anamnes hos kvinnor
• aktuell läkemedelsbehandling och följsamhet

Efterfråga förtidig hjärt-kärlsjukdom hos förstagradssläktingar. Dokumentera rökning, fysisk aktivitet, kost, alkoholkonsumtion och viktutveckling. Överväg även sömnapné när anamnesen ger misstanke.

Fråga aktivt efter symtom som kan tala för redan manifest sjukdom, exempelvis ansträngningsutlöst bröstsmärta, dyspné, nedsatt prestationsförmåga, ansträngningsutlösta bensymtom eller perifera ödem. Symtom eller nytillkommen funktionsnedsättning ska föranleda klinisk utredning och inte enbart hanteras som en fråga om framtida risk.

Komplettera med aktuella mätvärden

Om aktuella uppgifter saknas bör bedömningen kompletteras med:

• blodtryck, vid misstänkt ortostatism även stående
• vikt, längd, BMI och midjemått
• totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider
• HbA1c
• S-kreatinin med eGFR
• U-albumin/kreatinin-kvot
• EKG vid etablerad hjärt-kärlsjukdom, relevanta riskfaktorer eller symtom som angina, dyspné eller perifera ödem
• ankel-armindex vid misstänkt perifer artärsjukdom eller tillhörighet till en riskgrupp för sådan

För opportunistisk screening krävs inte fasteprov. U-albumin/kreatinin-kvot kan tas när som helst under dagen, men morgonurin är något mer tillförlitligt.

Riskklassificera före beräkning

Klinisk samsjuklighet har företräde framför riskskattningsverktyg.

ESC:s preventionsriktlinjer från 2021 graderar kronisk njursjukdom efter både eGFR och albuminuri, så att även måttligt nedsatt eGFR med uttalad albuminuri kan innebära mycket hög risk [3].

SCORE2 och fördjupad bedömning

Om patienten saknar tillstånd som direkt bestämmer riskkategorin används SCORE2 för att uppskatta tioårsrisken för hjärt-kärlsjukdom hos skenbart friska personer. För personer ≥70 år används SCORE2-OP, som tar hänsyn till konkurrerande dödsorsaker [3]. För personer med typ 2-diabetes utan aterosklerotisk kärlsjukdom eller svår organskada används SCORE2-Diabetes [9]. Beräkningen ska tolkas tillsammans med anamnes, mätvärden och klinisk helhetsbild, inte som ett fristående provsvar.

Vid uppskattad risk nära en behandlingsgräns kan kalciumpoäng från datortomografi av kranskärlen bidra till beslutet om riskfaktorbehandling [3]. Ankel-armindex kan också komplettera den samlade riskbedömningen, framför allt hos personer med ökad sannolikhet för perifer artärsjukdom [1].

Källor

1. Gornik HL, Aronow HD, Goodney PP, m.fl. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease. Circulation 2024. PMID: 38743805
2. Bergström G, Persson M, Adiels M, m.fl. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis in the General Population. Circulation 2021. PMID: 34543072
3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, m.fl. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021. PMID: 34458905
4. Khera AV, Won HH, Peloso GM, m.fl. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27050191
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, m.fl. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020. PMID: 31504418
6. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, m.fl. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016. PMID: 26724178
7. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, m.fl. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015. PMID: 26551272
8. Joosten MM, Pai JK, Bertoia ML, m.fl. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men. JAMA 2012. PMID: 23093164
9. Marx N, Federici M, Schütt K, m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622663
10. Okoth K, Chandan JS, Marshall T, m.fl. Association between the reproductive health of young women and cardiovascular disease in later life: umbrella review. BMJ 2020. PMID: 33028606