Reynolds Risk Score för kardiovaskulär risk hos kvinnor

Klinisk bakgrund

Reynolds Risk Score togs fram för att hantera en konkret svaghet i de traditionella kardiovaskulära riskmodellerna: alltför många kvinnor hamnar i en mellankategori där beslutet om preventiv insats, framför allt statinbehandling, blir en gissning. När ATP-III-modellen (Adult Treatment Panel III) sätter en kvinna till 5 till 10 procents 10-årsrisk finns det inte mycket i modellen som hjälper klinikern att avgöra om risken snarare ligger nära 5 eller nära 10, och därmed om observation eller behandling är motiverad.

Reynolds Risk Score adderar två variabler som inte ingår i ATP-III: högkänsligt CRP (hsCRP) som inflammatorisk markör och föräldrars hereditet av hjärtinfarkt före 60 års ålder. Tanken är att dessa faktorer kan omklassificera patienter i mellankategorierna åt antingen det ena eller det andra hållet, så att beslutet blir tydligare. Poängen är alltså inte primärt ett verktyg för att hitta högriskpatienter, utan för att med större säkerhet identifiera dem vars risk är så låg att intensiv prevention inte är motiverad, och dem vars risk är tillräckligt hög att den bör föranleda åtgärd.

Beräkning av Reynolds Risk Score

Formeln bygger på en Weibull-modell med följande uttryck för 10-årsrisken:

$$\text{10-årsrisk ($$

där $B$ beräknas som:

$$B = 0{,}0799 \times \text{ålder} + 3{,}137 \times \ln(\text{SBT}) + 0{,}180 \times \ln(\text{hsCRP}) + 1{,}382 \times \ln(\text{totalkolesterol}) - 1{,}172 \times \ln(\text{HDL-C})$$ $$+ 0{,}134 \times \text{HbA1c (om diabetes)} + 0{,}818 \times \text{rökare} + 0{,}438 \times \text{hereditet}$$

Variablerna är: ålder i år, systoliskt blodtryck i mmHg, högkänsligt CRP i mg/L, totalkolesterol och HDL-kolesterol i mg/dL, HbA1c i procent (enbart om diabetes mellitus föreligger, annars sätts denna term till noll), nuvarande rökning (1 om ja, 0 om nej), samt förälder med hjärtinfarkt före 60 års ålder (1 om ja, 0 om nej).

Härledningskohorten utgjordes av 24 558 initialt friska amerikanska kvinnor 45 år eller äldre, rekryterade till Women's Health Study och följda under en median av 10,2 år [1]. Två tredjedelar ($n = 16,400$) användes för modellutveckling och en tredjedel ($n = 8158$) för intern validering. Det modellerade utfallet var en sammansatt kardiovaskulär ändpunkt: hjärtinfarkt, ischemisk stroke, koronar revaskularisation och kardiovaskulär död. Modell B, den kliniskt förenklade version som utgör Reynolds Risk Score, valdes framför en mer komplex modell A genom minimisering av Bayes informationskriterium.

Tolkning i praktiken

Reynolds Risk Score genererar en uppskattad absolut 10-årsrisk i procent. I den ursprungliga härledningen och i efterföljande valideringsstudier används kliniska trösklar vid 5, 10 och 20 procent för att gruppera risknivåer [1, 2]:

Den avgörande tillämpningen gäller patienter i mellankategorin 5 till 10 procents risk, där Reynolds Risk Score i härledningskohorten omklassificerade cirka 40 till 50 procent till högre eller lägre kategori, och där omklassificeringen i varje fall bättre matchade observerade händelsefrekvenser än ATP-III [1].

Validering och prestanda

Den största externa valideringen utfördes inom Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), en multietnisk prospektiv kohort med över 90 000 postmenopausala amerikanska kvinnor i åldern 50 till 79 år [2]. I en fall-kohortdesign med 1722 kardiovaskulära händelser (752 hjärtinfarkter, 754 ischemiska stroke, 216 kardiovaskulära dödsfall) och en subkohort på 1994 kvinnor, uppvisade Reynolds-modellen adekvat kalibrering för utfallet större kardiovaskulär händelse, till skillnad från ATP-III-modellen som överskattade risken för kranskärlssjukdom och Framingham CVD-modellen som överskattade risken för total kardiovaskulär händelse avsevärt.

Efter rekalibrering uppvisade Reynolds-modellen något bättre diskrimination än ATP-III med en c-statistik på 0,765 jämfört med 0,757 ($p = 0{,}03$) [2]. NRI var 4,9 procent ($p = 0{,}02$) och IDI 4,1 procent ($p < 0{,}0001$) jämfört med ATP-III. Förbättringen sågs både hos vita (NRI 4,3 procent, $p = 0{,}04$) och svarta kvinnor (NRI 11,4 procent), även om det senare resultatet inte nådde statistisk signifikans på grund av litet antal händelser. En viktig iakttagelse var att Reynolds-modellen uppskattade risken betydligt annorlunda än Framingham CVD-modellen: 10 procents gränsen passerades av 10 procent respektive 41 procent av kvinnorna med de två modellerna, vilket har direkta konsekvenser för statinbehandling.

I MESA-studien (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), där 5185 deltagare (53 procent kvinnor) följdes under 10 år med 320 ASCVD-händelser, adderade dock varken hsCRP eller familjär hereditet någon mätbar förbättring av diskriminationen när de lades till den rekalibrerade pooled cohort-ekvationen [3]. Endast koronarkalkscore (CAC) förbättrade c-statistiken måttligt (0,74 till 0,76, $p = 0{,}04$). Detta talar för att den marginella nyttan av hsCRP som tilläggsvariabel kan vara mindre i populationer där den bakomliggande riskmodellen redan är mer modern.

Begränsningar

Reynolds Risk Score är härledd och validerad exklusivt hos kvinnor. En separat ekvation med andra koefficienter finns för män [4], och kvinnomodellen ska inte tillämpas på manliga patienter.

Modellen bygger på en population av initialt friska amerikanska kvinnor och har huvudsakligen validerats i nordamerikanska kohorter. Den externa valideringen i WHI-OS visade visserligen god prestanda även bland svarta och vita kvinnor, men resultaten för andra etniska grupper saknade statistisk styrka [2]. Validering i europeiska populationer saknar i stort sett.

hsCRP påverkas av interkurrent inflammation och akutfasrespons. Ett enskilt förhöjt värde kan spegla en övergående infektion snarare än kronisk vaskulär inflammation, och bör inte tolkas i isolering. Upprepad mätning efter normaliserad inflammatorisk status rekommenderas om värdet ska ligga till grund för riskbeslut.

HbA1c-termen adderas enbart vid diabetes mellitus och är i praktiken ett proxy för glykemisk kontroll bland diabetiker. I kohorten var diabetiker initialt underrepresenterade, vilket gör osäkerheten större för denna subgrupp.

Reynolds Risk Score konkurrerar idag med pooled cohort equations (PCE) från 2013 års ACC/AHA-riktlinjer och SCORE2/SCORE2-OP från europeiska riktlinjer, som alla bygger på bredare och mer aktuella populationer. I MESA-data tillförde hsCRP ingen ytterligare diskrimination utöver PCE [3], vilket ifrågasätter det inkrementella värdet av just hsCRP i moderna riskmodeller. Värdet av hereditet som tilläggsfaktor är mer etablerat.

Källor

1. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297(6):611-9. PMID: 17299196
2. Cook NR, Paynter NP, Eaton CB, Manson JE, Martin LW, Robinson JG, Rossouw JE, Wassertheil-Smoller S, Ridker PM. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative. Circulation. 2012;125(14):1748-56. PMID: 22399535
3. Yeboah J, Young R, McClelland RL, Delaney JC, Polonsky TS, Dawood FZ, Blaha MJ, Miedema MD, Sibley CT, Carr JJ, Burke GL, Goff DC Jr, Psaty BM, Greenland P, Herrington DM. Utility of nontraditional risk markers in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):139-147. PMID: 26791059
4. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Glynn RJ, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118(22):2243-51. PMID: 18997194