Kvot urea/kreatinin

Klinisk bakgrund

Vid akut njurskada är det centrala diagnostiska steget att skilja mellan prerenal orsak (nedsatt perfusion med bevarad tubulär funktion) och intrinsik njurskada (främst akut tubulär nekros). Skillnaden har behandlingskonsekvenser: prerenal azotemi svarar på volymexpansion, medan överdriven vätsketillförsel vid intrinsik skada kan förvärra ödem och prognos. Kliniska tecken, anamnes och urinstatus är ofta otillräckliga för att säkert göra åtskillnaden, särskilt på akutmottagningen där tid och information om baslinjekreatinin kan saknas.

Kvot urea/kreatinin togs fram just för att fylla detta gap. Idén bygger på att urea, till skillnad från kreatinin, reabsorberas i proximala tubuli, och att denna reabsorption ökar vid hypovolemi genom antidiuretiskt hormon. Vid prerenal azotemi skulle därmed urea stiga snabbare än kreatinin och kvoten bli förhöjd. Konceptet lanserades av Fishberg 1939 och har sedan dess figurerat i läroböcker i internmedicin, nefrologi och intensivvård [1].

Problemet är att bevisunderlaget för kvotens diagnostiska förmåga är tunt och att modern forskning aktivt ifrågasätter dess användbarhet för det avsedda syftet.

Beräkning av kvot urea/kreatinin

$$\text{Kvot urea/kreatinin} = \frac{\text{Urea (BUN) [mg/dL]}}{\text{S-kreatinin [mg/dL]}}$$

Om urea anges i mmol/L, vilket är standard i svensk laboratoriepraxis, konverteras först till mg/dL:

$$\text{Urea (mg/dL)} = \text{Urea (mmol/L)} \times 2{,}8$$

Den konventionella tolkningen bygger på en tröskel vid 20 (i mg/dL-enheter). En kvot över 20 har traditionellt tolkats som tecken på prerenal azotemi, och en kvot under 20 som tecken på intrinsik njurskada. I internationella enheter (urea i mmol/L, kreatinin i µmol/L) motsvarar detta en tröskel vid cirka 100 [1].

Härledningen saknar en formell utvecklingskohort i modern mening. Kvoten härstammar från fysiologiska observationer från sent 1930-tal och har aldrig systematiskt validerats i en dedikerad härledningsstudie med definierad population och utfallsmått [1].

Tolkning i praktiken

Denna tolkning är den som läroböcker traditionellt presenterar, och den som kalkylatorn bygger på. Den ska dock tillämpas med stor försiktighet, eftersom den diagnostiska prestandan är dåligt belagd (se nästa avsnitt).

En kvot över 20 kan också uppstå av skäl som saknar samband med renal perfusion. Övre gastrointestinal blödning ökar ureaproduktionen genom nedbrytning av absorberat blodprotein. Högt proteinintag, katabolism vid feber, trauma, infektion eller tyreotoxikos, samt läkemedel som kortikosteroider och tetracykliner, ökar alla proteinomsättning och därmed ureanivån oberoende av njurperfusion [1]. Omvänt ger lågt proteinintag, leversjukdom och rabdomyolys låga kvoter som kan maskera en prerenal komponent [1].

Validering och prestanda

Den största studien som specifikt undersökt kvotens diagnostiska förmåga genomfördes på akutmottagningen vid Nantes universitetssjukhus [1]. Under 13 månader inkluderades 1103 vuxna patienter med P-kreatinin över 133 µmol/L (1,5 mg/dL) vid ankomst. Prerenal AKI definierades som kreatinin som återgick till högst 110 % av baslinjen inom 7 dagar, och intrinsisk AKI som de som inte uppfyllde detta kriterium. Fördelningen blev 45 % prerenal och 55 % intrinsisk AKI.

Resultatet var entydigt negativt. Medelkvoten var 90,6 respektive 91,3 (i mmol/L-enheter) i prerenal och intrinsisk grupp, utan statistisk skillnad (p = 0,758). ROC-analysen gav en AUC på exakt 0,5, vilket innebär att kvoten saknade all diskriminerande förmåga. Vid den konventionella tröskeln 100 var sensitiviteten 70,1 % men specificiteten endast 32,6 % [1].

En retrospektiv studie från Austin Hospital i Melbourne inkluderade 20 126 sjukhuspatienter, varav 3641 hade AKI enligt RIFLE-kriterierna [2]. Fördelningen av kvoten visade ingen bimodalitet, vilket talar emot att den åtskiljer två distinkta tillstånd. Patienter med kvot över 20 hade paradoxalt nog högre sjukhusmortalitet än de med kvot under 20 (29,9 % mot 18,4 %), även efter justering för confounders i multivariabel analys (OR 5,73 mot 3,32). Författarna fann en J-formad kurva med lägst mortalitet vid kvot 15 till 20 och drog slutsatsen att kvoten inte kan användas för att diagnostiskt skilja prerenal från intrinsisk AKI, men möjligen har prognostiskt värde som markör för sjukdomsallvar [2].

Rachoin m.fl. studerade två kohorter av kritiskt sjuka patienter, en härledningskohort med 1010 patienter och en valideringskohort med 10 228 patienter [3]. I båda kohorterna var kvot över 20 associerad med ökad mortalitet och lägre sannolikhet för att påbörja dialysbehandling. Författarna föreslår att den lägre frekvensen av dialys delvis kan bero på att kliniker feltolkar en hög kvot som prerenal och därmed drar sig för att eskalera behandlingen. De rekommenderar uttryckligen att kvoten inte ska användas för att klassificera AKI hos kritiskt sjuka patienter [3].

Begränsningar

Kvotens grundläggande svaghet är att ureaproduktionen påverkas av många faktorer utom renal perfusion. Gastrointestinal blödning, proteinintag, katabolism och kortikosteroider ökar urea oberoende av njurfunktion. Leversjukdom och malnutrition sänker urea och kan dölja en prerenal orsak. Rabdomyolys sänker kvoten genom att kreatinin stiger snabbt från muskelnedbrytning, samtidigt som urea kan vara normalt [1].

Kvoten förutsätter en dikotomi mellan prerenal och intrinsisk AKI som sannolikt sällan finns i ren form. Klinisk AKI utgör snarare ett spektrum där funktionell och strukturell skada samexisterar i varierande proportioner och skiftar över tid [1]. En engångsmätning vid ankomst kan därför inte fånga denna dynamik.

Hos kritiskt sjuka patienter är kvoten särskilt otillförlitlig, eftersom BUN korrelerar med ålder och sjukdomsallvar snarare än med renal perfusion [3]. Hos patienter med nedsatt muskelmassa, vanligt vid kronisk sjukdom och hög ålder, stiger kreatinin långsammare vid en given GFR-sänkning, vilket kan arteficialt höja kvoten oberoende av patofysiologi [2].

KDIGO-riktlinjerna från 2012 rekommenderar inte kvot urea/kreatinin som diagnostiskt verktyg för att klassificera AKI-typ [4]. Riktlinjen betonar i stället klinisk bedömning, urinstatus, och vid behov urinmarkörer som fraktionell urea-exkretion, som har bättre evidens än kvot urea/kreatinin, särskilt vid diuretikabehandling.

Källor

1. Manoeuvrier G, Bach-Ngohou K, Batard E, m.fl. Diagnostic performance of serum blood urea nitrogen to creatinine ratio for distinguishing prerenal from intrinsic acute kidney injury in the emergency department. BMC Nephrol 2017. PMID: 28545421
2. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D. The meaning of the blood urea nitrogen/creatinine ratio in acute kidney injury. Clin Kidney J 2012. PMID: 29497527
3. Rachoin JS, Daher R, Moussallem C, m.fl. The fallacy of the BUN:creatinine ratio in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2012. PMID: 22207331
4. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211