Dosing Considerations in Renal Impairment

Sammanfattning

Nedsatt njurfunktion förändrar eliminationen av många läkemedel och kan medföra ansamling, toxicitet eller behov av anpassning till dialysrelaterade läkemedelsförluster. Risken identifieras genom aktuell kreatininkoncentration och eGFR, tidigare njurfunktionsvärden, urinproduktion, vätskebalans, hemodynamik, samtidig njurtoxisk behandling samt uppgift om dialysform. Bekräfta vilket njurfunktionsmått, kreatininclearance eller eGFR, som den läkemedelsspecifika doseringsrekommendationen bygger på och bedöm om njurfunktionen är stabil. Behandlingen individualiseras genom lägre dos, förlängt doseringsintervall, en kombination av dessa, alternativt läkemedel eller kompletterande dos efter dialys enligt preparatets specifika anvisningar. Följ klinisk effekt, biverkningar, njurfunktion, elektrolyter och vid behov plasmakoncentrationer, och ompröva doseringen vid förändrad cirkulation, njurfunktion eller dialysform.

Bedömning av njurfunktion inför läkemedelsdosering

Fastställ aktuellt mått på njurfunktion

Inför ordination av ett läkemedel som utsöndras via njurarna eller kan skada njurarna ska aktuell njurfunktion värderas. I doseringsanvisningar kan njurfunktionen anges som kreatininclearance eller eGFR i ml/min/1,73 m². Kontrollera vilket mått den aktuella dosrekommendationen använder. Begreppen ska inte hanteras som utbytbara utan att detta framgår av rekommendationen.

Bedömningen bör utgå från:

• aktuell kreatininkoncentration och rapporterat eGFR
• tidigare värden för att identifiera stabil, förbättrad eller försämrad njurfunktion
• patientens vätskebalans och hemodynamiska situation
• pågående eller nyligen avslutad dialys
• förekomst av kvarvarande urinproduktion
• samtidig behandling med potentiellt njurtoxiska läkemedel
• läkemedlets terapeutiska intervall och möjlighet till koncentrationsbestämning

Ett enstaka laboratorievärde bör sättas i sitt kliniska sammanhang. Tilltagande eller ihållande hypotension, låg hjärtminutvolym, ischemi och både hypo- och hypervolemi kan medföra ytterligare njurskada. Vid instabil cirkulation behöver njurfunktionen därför följas fortlöpande och läkemedelsordinationerna omprövas när patientens tillstånd förändras.

Bedöm om njurfunktionen är stabil

Doseringsbeslutet ska baseras på så aktuell information som den kliniska situationen kräver. Vid progressiv njursvikt, akut cirkulationspåverkan eller förändrad urinproduktion kan tidigare njurfunktionsvärden vara otillräckliga som underlag. Övervaka då vätskebalans, elektrolytstatus och njurfunktion samt följ timdiures när detta är indicerat.

Vid oförklarlig progressiv njursvikt tillsammans med hypertoni bör bakomliggande njurartärstenos övervägas. Misstanken stärks av kraftig stegring av kreatinin i samband med behandling med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare. Detta är framför allt en diagnostisk fråga, men fyndet kan påverka bedömningen av hur stabil njurfunktionen är och därmed säkerheten i en fast dosering.

Identifiera dialys och kvarvarande njurfunktion

Dialysbehandling ska alltid dokumenteras uttryckligen inför dosering. Ange dialysform och om behandlingen är pågående eller nyligen initierad. Hemodialys, peritonealdialys och kontinuerlig njurersättningsbehandling kan inte bedömas som en gemensam kategori, eftersom läkemedelshanteringen kan skilja sig mellan metoderna.

För barn med kronisk njursvikt rekommenderas handläggning i samråd med barnnefrolog. I den lokala antibiotikarutinen anges att peritonealdialys som pågått kortare än 3 dygn doseras som kontinuerlig njurersättningsbehandling. Detta är en specifik rekommendation och ska inte generaliseras till andra patientgrupper eller läkemedel.

Koppla bedömningen till läkemedelsordinationen

Kontrollera för varje läkemedel om njurfunktionen påverkar dos, dosintervall eller behovet av koncentrationsbestämning. Alla läkemedel kräver inte dosjustering vid nedsatt njurfunktion, medan njurtoxiska läkemedel kan behöva ges i lägre dos eller med längre intervall.

Vid smalt terapeutiskt intervall eller koncentrationsstyrd behandling ska ett avvikande läkemedelsvärde föranleda kontroll av:

• att provet togs vid rätt tidpunkt
• att ordinerad dos och dosintervall är korrekta
• att beräkningen av njurfunktionen är korrekt
• om njurfunktionen har förändrats sedan dosen ordinerades
• om förlängt dosintervall eller dosreduktion behöver övervägas

Dokumentera vilket njurfunktionsmått som använts, provdatum, dialysform och den kliniska bedömningen. Om njurfunktionen förändras ska doseringen omvärderas, inte enbart följas enligt en tidigare ordination.

Nedsatt njurfunktion och förändrad läkemedelshantering

Nedsatt njurfunktion kan kräva att läkemedelsbehandlingen anpassas genom lägre dos, längre doseringsintervall eller en kombination av dessa. Behovet är läkemedelsspecifikt. Vissa läkemedel behöver dosjusteras redan vid lätt nedsättning, medan andra inte kräver någon justering alls. En generell dosreduktion utifrån ett enskilt njurfunktionsvärde är därför inte säker.

Även risken för läkemedelsorsakad njurskada måste vägas in. Njurtoxiska läkemedel kan behöva dosreduceras, ges med längre intervall eller undvikas. Vid pågående njurersättande behandling tillkommer dialysrelaterad elimination, som kan medföra att dosen i stället behöver bibehållas eller kompletteras.

Dosreduktion eller förlängt doseringsintervall

Vilken strategi som används framgår av det enskilda läkemedlets doseringsanvisning. Exempel på möjliga åtgärder är:

Levetiracetam illustrerar hur både dos och doseringsfrekvens kan ändras stegvis. Vid kreatininclearance >80 ml/min/1,73 m² anges 500 till 1 500 mg två gånger dagligen. Vid 50 till 79 ml/min/1,73 m² anges 500 till 1 000 mg två gånger dagligen, vid 30 till 49 ml/min/1,73 m² 250 till 750 mg två gånger dagligen och vid <30 ml/min/1,73 m² 250 till 500 mg två gånger dagligen. Vid terminal njursvikt med dialys anges 500 till 1 000 mg en gång dagligen, med en laddningsdos på 750 mg första behandlingsdagen och en tilläggsdos på 250 till 500 mg efter dialys.

För paracetamol som intravenös infusion kan dosreduktion eller förlängt doseringsintervall övervägas vid nedsatt njurfunktion. Rokuronium kan få förlängd verkningstid vid nedsatt njurfunktion, vilket behöver beaktas särskilt vid upprepad administrering. Samtidigt finns läkemedel där njurfunktionsnedsättning inte medför något krav på dosjustering. Beslutet ska därför alltid knytas till det aktuella preparatet.

Tubulär funktion och läkemedelsinteraktioner

Njurskada kan omfatta mer än minskad glomerulär filtration. Höga doser ifosfamid eller melfalan kan orsaka tubulär skada och Fanconis syndrom, med förlust av protein, glukos, fosfat, magnesium, natrium, kalium och bikarbonat. Följden kan bli metabol acidos, elektrolyt- och vätskeförluster samt urkalkning av skelettet.

Tubulär sekretion kan också påverkas av andra läkemedel. Probenecid hämmar den tubulära sekretionen av metotrexat och förstärker därmed effekten, särskilt vid onkologisk dosering. Kombinationen ska därför undvikas. Probenecid hämmar även glukuronideringen av paracetamol så att eliminationshastigheten halveras. Om kombinationen inte kan undvikas bör paracetamoldosen reduceras till hälften.

Dialys förändrar läkemedelsförlusterna

Vid kontinuerlig njurersättande behandling, CRRT, ökar förlusten av dialyserbara läkemedel när dialysflödena höjs. Dosen kan därför inte bedömas enbart utifrån patientens kvarvarande njurfunktion. Även dialysmetod, aktuella flöden och förändringar mellan akut- och underhållsfas måste vägas in.

För få dialyserbara läkemedel finns rutinmässig koncentrationsbestämning. Effekten får då följas kliniskt när detta är möjligt, exempelvis genom blodtryck vid noradrenalininfusion. Elektrolyter och glukos behöver samtidigt övervakas eftersom även dessa förluster ökar vid högre CRRT-flöden.

Njurtoxicitet kräver riktad övervakning

För läkemedel med känd njurtoxicitet kan doseringen behöva kopplas till tät provtagning. Inför varje administrering av cidofovir ska njurfunktionen kontrolleras 0 till 48 timmar före dosen. Proteinuri är en tidig indikator på cidofovirrelaterad njurskada, varför U-protein ska mätas inför varje doseringstillfälle och därutöver enligt läkarordination.

Vid akut njursvikt och dialys ska ytterligare njurskada begränsas. Undvik både hypo- och hypervolemi, upprätthåll adekvat njurperfusion och minska exponeringen för njurtoxiska läkemedel och kontrastmedel när detta är möjligt. Hypotension och låg hjärtminutvolym kan försämra möjligheten till återhämtning i kvarvarande njurvävnad.

Principer för dosreduktion och förlängt doseringsintervall

Dosjustering vid nedsatt njurfunktion syftar till att begränsa ansamling av läkemedlet eller dess aktiva eller toxiska metaboliter. Detta är särskilt viktigt när utsöndring via njurarna dominerar och förhöjda koncentrationer medför allvarliga biverkningar. Exempel är digoxin, sotalol och dofetilid. Otillräcklig dosanpassning av sotalol eller dofetilid kan leda till QT-förlängning och torsades de pointes. Även dabigatran, rivaroxaban och edoxaban kan kräva anpassning vid nedsatt njurfunktion.

Välj justeringsstrategi utifrån läkemedlet

Rekommenderade dosändringar baserade på kreatininclearance ska ses som en första uppskattning. Därefter individualiseras behandlingen med hjälp av klinisk effekt, biverkningar och plasmakoncentration när sådan mätning är tillgänglig.

Ändra inte dos och intervall schablonmässigt på samma sätt för alla läkemedel. Följ den rekommendation som gäller för den aktuella substansen och njurfunktionsnivån. Levetiracetam illustrerar hur både dosstorlek och doseringsfrekvens kan ändras stegvis: vid kreatininclearance >80 ml/min/1,73 m² anges 500 till 1 500 mg två gånger dagligen, vid 50 till 79 anges 500 till 1 000 mg två gånger dagligen, vid 30 till 49 anges 250 till 750 mg två gånger dagligen och vid <30 anges 250 till 500 mg två gånger dagligen. Vid dialys anges i stället dosering en gång dagligen samt en kompletterande dos efter dialys.

Styr doseringen med plasmakoncentration när det är möjligt

Vankomycin visar hur koncentrationsbestämning kan avgöra om dosen eller intervallet bör ändras. Dalvärde tas omedelbart före dos, första gången 24 till 48 timmar efter behandlingsstart. Jämviktskoncentration uppnås oftast efter cirka 48 timmar. Därefter kontrolleras dalvärdet med 2 till 3 dagars intervall under behandlingen. S-kreatinin tas före behandlingsstart och vid varje koncentrationsprov.

Målintervallet för dalvärdet är 10 till 20 mg/L:

• Vid dalvärde >20 mg/L förlängs doseringsintervallet, exempelvis från 8 till 12, 18 eller 24 timmar.
• Vid dalvärde <10 mg/L höjs dosen, dock högst till 4,5 g per dygn.
• Vid värde utanför målintervallet eller ökning av S-kreatinin med >50 procent från utgångsvärdet bör infektionskonsult kontaktas.

För läkemedel med förändrad proteinbindning vid uremi kan total plasmakoncentration vara missvisande. För exempelvis fenytoin kan bestämning av fri läkemedelskoncentration därför vara motiverad.

Beakta metaboliter och dosering kring dialys

Normal koncentration av modersubstansen utesluter inte toxicitet. Meperidin metaboliseras huvudsakligen i levern, men metaboliten normeperidin utsöndras via njurarna och kan ansamlas vid njursvikt. Upprepade doser kan då orsaka irritabilitet, muskelryckningar och kramper.

Vid dialys ska ordinationen uttryckligen ange ordinarie dosering, tidpunkt i förhållande till dialysen och eventuell kompletterande dos efter avslutad behandling. För levetiracetam rekommenderas exempelvis en laddningsdos på 750 mg första behandlingsdagen och därefter en kompletterande dos på 250 till 500 mg efter dialys.

Laddningsdos och underhållsdos vid njursvikt

Laddningsdos, fortsatt underhållsdos och eventuell extrados efter dialys ska ordineras som separata delar av behandlingen. Nedsatt njurfunktion innebär inte automatiskt att samtliga doser reduceras på samma sätt. Rekommendationen måste följas för det enskilda läkemedlet och den aktuella graden av njurfunktionsnedsättning.

Laddningsdos

En laddningsdos används när behandlingen ska inledas med en särskilt angiven första dos. Om läkemedlets doseringsanvisning föreskriver en laddningsdos vid njursvikt eller dialys ska denna inte ersättas av den vanliga underhållsdosen.

Levetiracetam är ett tydligt exempel. För patienter med terminal njursvikt som genomgår dialys rekommenderas 750 mg som laddningsdos första behandlingsdagen. Därefter övergår behandlingen till njuranpassad underhållsdos. Laddningsdosen ska alltså endast ges vid behandlingsstart och dokumenteras separat från den fortsatta ordinationen.

En laddningsdos ska däremot inte ges rutinmässigt om läkemedlets anvisning avråder från detta. För dexmedetomidin rekommenderas ingen bolusdos på grund av ökad risk för hypo- eller hypertoni och bradykardi. Behandlingen inleds i stället med kontinuerlig infusion, vanligen 0,2 till 0,4 µg/kg/timme, och dosen anpassas efter önskad sederingsnivå. För dexmedetomidin anges att nedsatt njurfunktion inte kräver dosjustering.

Underhållsdos

Underhållsdosen ska följa läkemedlets specifika doseringsintervall för aktuell njurfunktion. För levetiracetam anges följande dosering:

Tabellen visar att både dosens storlek och doseringsfrekvensen kan förändras. Vid terminal njursvikt med dialys ges levetiracetam en gång dagligen, medan patienter utan dialys får läkemedlet två gånger dagligen inom ett intervall anpassat efter kreatininclearance.

Vid kontinuerlig infusion kan njuranpassningen i stället anges som högsta tillåtna dos. För milrinon anges följande rekommenderade maxdoser:

Under behandling med milrinon ska hjärtrytm och blodtryck följas, ofta med artärnål. Vätskebalans, elektrolytstatus och njurfunktion ska övervakas. Vid tilltagande eller kvarstående hypotension trots noradrenalin, även efter dosökning, bör milrinoninfusionen minskas eller avslutas.

Dialys och kompletterande dos

Dialys kan medföra behov av en särskild extrados utöver underhållsdosen. Efter dialys rekommenderas för levetiracetam 250 till 500 mg som kompletterande dos. Ordinationen bör därför tydligt ange:

• laddningsdos första behandlingsdagen
• ordinarie daglig underhållsdos
• kompletterande dos efter varje dialystillfälle

Antibiotikadosering under dialys kräver separata, läkemedelsspecifika rekommendationer. Vid peritonealdialys kortare än 3 dygn anges dosering som vid kontinuerlig njurersättningsbehandling. Barn med kronisk njursvikt ska behandlas i samråd med barnnefrolog.

Vid perioperativ antibiotikaprofylax kan måttligt nedsatt njurfunktion medge oförändrad dosering av kloxacillin och cefotaxim, medan gravt nedsatt njurfunktion kräver individuell bedömning. Klindamycin doseras oförändrat oavsett njurfunktion. Detta understryker att laddnings- och underhållsdoser inte kan justeras enligt en gemensam regel för alla läkemedel.

Läkemedel med hög toxicitetsrisk vid renal ackumulering

Läkemedel som huvudsakligen elimineras via njurarna kan ansamlas snabbt när njurfunktionen försämras. Risken är särskilt betydelsefull vid hög dos, täta doseringsintervall, långvarig behandling och dialys. Ordinationen ska därför kopplas till aktuell njurfunktion och aktuell dialysform. Doser för normal njurfunktion får inte föras över oförändrade till kontinuerlig njurersättningsbehandling, intermittent hemodialys eller peritonealdialys.

Antivirala läkemedel

Acyklovir och ganciklovir kräver uttalad dosanpassning vid njursvikt. Skillnaderna mellan normal njurfunktion, kontinuerlig njurersättningsbehandling och intermittent hemodialys visar att oförändrad standarddosering innebär betydande risk för ansamling.

För ganciklovir reduceras både dos och doseringsfrekvens kraftigt vid intermittent hemodialys. Förväxling mellan doseringsscheman kan därför ge en mångfaldigt högre dygnsdos än avsett. Kontrollera alltid att ordinationen anger både dos, intervall och dialysform. Vid byte av dialysform måste doseringen omprövas.

Antibiotika och antimykotika

Flera antibiotika som används vid meningit, encefalit eller endokardit ges i höga doser. Samtidigt får dosen inte reduceras slentrianmässigt, eftersom behandlingen av en allvarlig infektion måste förbli tillräcklig. Använd diagnos- och dialysspecifika rekommendationer.

Exempel vid meningit eller encefalit:

För flukonazol kan dosen under kontinuerlig njurersättningsbehandling vara högre än vid normal njurfunktion, medan intervallet förlängs vid intermittent hemodialys. Detta illustrerar att dialysdosering inte kan härledas genom en generell procentuell dosreduktion.

Vid endokardit reduceras exempelvis piperacillin-tazobaktam från 4/0,5 g × 4 vid normal njurfunktion till 4/0,5 g × 3 vid kontinuerlig njurersättningsbehandling och 4/0,5 g × 2 vid intermittent hemodialys. Daptomycin ges vid intermittent hemodialys enligt schemat tre gånger per vecka efter dialys, i stället för daglig dosering.

För gentamicin, tobramycin och vankomycin anges inga generella doser i de aktuella dialystabellerna. Dessa läkemedel ska därför inte ordineras genom antagande eller enkel omräkning från standarddos. Använd särskild doseringsrekommendation för aktuell indikation och dialysform.

Praktiska säkerhetsåtgärder

Vid ordination av ett läkemedel med risk för ansamling vid nedsatt njurfunktion ska följande framgå tydligt:

• aktuell dos och doseringsintervall
• indikation, eftersom doseringen kan skilja mellan exempelvis meningit och endokardit
• dialysform: kontinuerlig njurersättningsbehandling, intermittent hemodialys eller peritonealdialys
• tidpunkt i förhållande till dialys när detta ingår i rekommendationen
• plan för omprövning vid förändrad njurfunktion eller byte av dialysform.

Vid peritonealdialys kortare än 3 dygn används doser som vid kontinuerlig njurersättningsbehandling. Barn med kronisk njursvikt ska behandlas i samråd med barnnefrolog. För antibiotika vid dialys ska särskilda rekommendationer användas, och för pediatrisk dosering kan läkemedelsspecifika råd baserade på GFR och dialysform behöva konsulteras.

Aktiva metaboliter och förändrad proteinbindning vid uremi

Proteinbindning och fri läkemedelskoncentration

För läkemedel med betydande proteinbindning kan den totala plasmakoncentrationen ge en ofullständig bild av toxicitetsrisken. Detta är särskilt relevant vid låga halter av albumin eller alfa-1-syraglykoprotein. När färre bindningsställen är tillgängliga kan en mindre andel av läkemedlet bindas i plasma, vilket ökar risken för toxicitet trots att den administrerade dosen inte överskrider angiven maxdos.

Lokalbedövningsmedel är ett kliniskt viktigt exempel. Patienter med låga halter av albumin eller alfa-1-syraglykoprotein kan utveckla systemisk toxicitet redan efter en enstaka injektion. Risken påverkas dessutom av eventuell samtidig eller nyligen given lokalbedövning, exempelvis EMLA eller lidokaingel. Absorptionen från sådana beredningar kan vara svår att uppskatta, men den absorberade mängden bidrar till den samlade toxiciteten.

Vid proteinbrist är följande handläggning rimlig för lokalbedövningsmedel:

• Använd inte angiven maxdos som behandlingsmål.
• Beakta samtliga lokalbedövningsmedel som patienten har fått vid samma tillfälle.
• Räkna med att toxiciteten är additiv mellan olika lokalbedövningsmedel.
• Överväg 25 till 50 procent dosreduktion.
• Skärp den kliniska övervakningen.

Det saknas studier som fastställer exakt hur stor dosreduktionen ska vara vid proteinbrist. Intervallet 25 till 50 procent är därför en rimlig försiktighetsåtgärd, inte ett validerat doseringskriterium. Det ska inte utan vidare överföras till andra läkemedelsgrupper.

Upprepade doser och samtidig nedsatt metabolism

Proteinbindningen är inte den enda faktorn som påverkar risken. Nedsatt leverfunktion kan minska nedbrytningen av lokalbedövningsmedel och därmed öka risken för toxiska reaktioner, framför allt vid upprepade injektioner eller kontinuerlig infusion. Kombinationen av låg proteinbindningskapacitet och långsammare metabolism kräver därför särskild försiktighet.

Nyfödda barn utgör en särskild riskgrupp eftersom de både har omogen leverfunktion och låga halter av alfa-1-syraglykoprotein. Dosen ska inte bedömas enbart utifrån kroppsvikt och nominell maxdos.

Inför en påfyllnadsdos ska följande värderas:

• det använda läkemedlets farmakokinetik
• absorptionshastigheten från injektionsområdet
• tiden sedan tidigare doser
• tidigare givna lokalbedövningsmedel
• proteinbrist och nedsatt leverfunktion
• andra individuella riskfaktorer för toxicitet

Vid osäkerhet bör påfyllnadsdos eller fortsatt infusion diskuteras med ansvarig narkosläkare.

Metaboliter och interaktioner måste bedömas läkemedelsspecifikt

Njurfunktion, metabolism och läkemedelsinteraktioner kan påverka exponeringen genom olika mekanismer. Det räcker därför inte att enbart bedöma om modersubstansen utsöndras via njurarna. Samtidiga läkemedel kan hämma såväl tubulär sekretion som metabol omvandling.

Probenecid hämmar den tubulära sekretionen av metotrexat och förstärker därmed effekten, särskilt vid onkologisk dosering. Kombinationen ska därför undvikas. Probenecid hämmar även glukuronideringen av paracetamol, vilket halverar eliminationshastigheten. Om paracetamol inte kan undvaras bör dosen reduceras till hälften. Probenecid kan dessutom förstärka effekten av penicilliner, och dosjustering kan behöva övervägas.

Dessa interaktioner illustrerar att förändrad exponering inte alltid kan hanteras med en generell dosanpassning efter njurfunktion. Ordinationen måste knytas till den specifika substansens utsöndring, metabolism, proteinbindning och samtidiga behandlingar. Vid läkemedel med risk för njurskada kan laboratorieövervakning behöva ske inför varje dos. För cidofovir ska njurfunktionen kontrolleras 0 till 48 timmar före varje administrering, och U-protein mätas inför varje doseringstillfälle eftersom proteinuri är en tidig indikator på cidofovirrelaterad njurskada.

Särskilda överväganden vid hjärtsvikt, chock och polyfarmaci

Hjärtsvikt påverkar både elimination och absorption

Vid hjärtsvikt kan nedsatt blodflöde till njure och lever minska eliminationen av läkemedel. Vanliga doser kan då ge högre exponering och ökad toxicitetsrisk, även om dosen tidigare har tolererats. Detta är särskilt relevant för läkemedel som huvudsakligen elimineras via njurarna, men även läkemedel som metaboliseras i levern kan påverkas när leverperfusionen är nedsatt.

Samtidigt kan tarmstas vid hjärtsvikt minska läkemedelsabsorptionen. Patienten kan därför få otillräcklig effekt av ett peroralt läkemedel trots att eliminationen är nedsatt. Bristande behandlingssvar ska inte automatiskt leda till dosökning. Bedöm först om patienten har tecken på stas, försämrad organperfusion eller hemodynamisk instabilitet. När cirkulationen och tarmfunktionen förbättras kan absorptionen öka, samtidigt som eliminationen fortfarande är nedsatt, vilket kan medföra en senare koncentrationsstegring.

Vid dekompenserad hjärtsvikt bör läkemedelsordinationen därför omprövas i takt med det kliniska förloppet. Utvärdera både önskad effekt och tecken på biverkningar. För läkemedel med smalt terapeutiskt intervall eller uttalat beroende av elimination via njurarna krävs särskild försiktighet.

Chock och snabbt förändrad organperfusion

Vid kardiogen eller annan chock kan nedsatt njur- och leverperfusion påtagligt förändra eliminationen av läkemedel. En dos som är rimlig vid stabil kronisk njurfunktionsnedsättning kan bli för hög när cirkulationen försämras. Omvänt kan dosbehovet förändras efter hemodynamisk stabilisering. Doseringen måste därför kopplas till patientens aktuella cirkulation och inte enbart till tidigare känd njurfunktion.

Vid vasopressorbehandling ska hemodynamiken följas noggrant. För noradrenalin anges rytmövervakning, invasiv blodtrycksmätning och timdiures. Vid septisk chock är behandlingsmålet vanligen MAP 65 mmHg, med individuell målsättning exempelvis vid långvarig hypertoni. I en selekterad grupp med avancerad hjärtsvikt och hypotension kan noradrenalin användas som tillägg till vasodilaterande inotropa läkemedel.

Sviktande diures under chock kan signalera försämrad njurperfusion och därmed ökad risk för ansamling av läkemedel som elimineras via njurarna. Granska då om fortsatt ordinarie dosering är rimlig, särskilt för läkemedel där koncentrationsökning snabbt kan få allvarliga konsekvenser.

Polyfarmaci och kliniskt viktiga interaktioner

Polyfarmaci ökar risken för både biverkningar och behandlingssvikt. Läkemedelsgenomgången ska omfatta elimination, farmakokinetiska interaktioner och motverkande farmakodynamiska effekter.

Risken för läkemedelsutlöst QT-förlängning förstärks av samtidig behandling med flera QT-förlängande läkemedel, bradyarytmi och elektrolytrubbningar. Särskilt betydelsefulla korrigerbara riskfaktorer är kalium ≤3,5 mEq/L, magnesium ≤1,6 mEq/L och kalcium ≤8,5 mEq/L. Nedsatt njurfunktion är dessutom en riskfaktor när läkemedlet utsöndras via njurarna.

Patientens mål och följsamhet

Behandlingens mål ska klargöras, exempelvis symtomlindring eller förbättrad livskvalitet. Informera om förväntad effekt, risker och behovet av kontroller. Detta är särskilt viktigt när nyttan inte märks omedelbart eller när symtomen initialt kan förvärras, såsom vid betablockerarbehandling av hjärtsvikt. God information kan förbättra följsamheten till både läkemedelsbehandling och terapeutisk läkemedelsmonitorering. Vid omfattande polyfarmaci bör antalet läkemedel särskilt beaktas, eftersom det är en stark riskfaktor för bristande följsamhet.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering och klinisk uppföljning

Dosanpassning utifrån njurfunktion är en första uppskattning. Behandlingen ska därefter optimeras individuellt med plasmakoncentrationer, när analysen finns tillgänglig, och klinisk observation. Detta är särskilt viktigt eftersom farmakokinetiken kan variera betydligt mellan patienter med samma skattade njurfunktion.

När plasmakoncentration bör mätas

Terapeutisk läkemedelsmonitorering är främst relevant när läkemedlets effekt eller biverkningar är dos- eller koncentrationsberoende. Målet är att hålla exponeringen över den lägsta koncentration som krävs för effekt men under den koncentration där biverkningar blir sannolika.

Överväg koncentrationsbestämning vid:

• läkemedel med smalt terapeutiskt intervall
• uttalad farmakokinetisk variation
• behov av varaktigt stabil koncentration, exempelvis vid immunsuppressiv behandling
• instabil njurfunktion
• misstänkt läkemedelstoxicitet, exempelvis vid digoxinbehandling
• möjlig läkemedelsinteraktion som påverkar ett läkemedel med smalt terapeutiskt intervall, exempelvis samtidig behandling med litium och hydroklortiazid
• otillräcklig effekt trots ordinerad behandling
• kliniska fynd som kan tala för ansamling av läkemedel eller aktiva metaboliter.

En koncentrationsbestämning ska inte bedömas isolerat. Tolkningen måste göras tillsammans med given dos, doseringstidpunkt, tidpunkt för provtagning, aktuell njurfunktion, samtidiga läkemedel och patientens kliniska tillstånd.

Provtagningstidpunkten avgör tolkbarheten

För att provsvaret ska vara användbart måste provet tas vid rätt tidpunkt i förhållande till dosen. Efter administrering sker först en distributionsfas då läkemedlet fördelas från plasma till vävnader. Ett prov som tas under denna fas kan visa en hög plasmakoncentration utan att korrekt spegla vävnadskoncentrationen.

Ett oväntat högt digoxinvärde taget för tidigt efter dos ska därför inte automatiskt leda till dosändring. Kontrollera först provtagningstidpunkten.

Klinisk uppföljning och åtgärd

Plasmakoncentrationen är ett stöd för beslut, inte ett självständigt behandlingsmål. Bedöm samtidigt om avsedd effekt har uppnåtts och om patienten har utvecklat biverkningar. Vid sotalol och dofetilid är EKG-övervakning särskilt viktig eftersom ansamling vid nedsatt njurfunktion kan orsaka QT-förlängning och torsades de pointes.

Vid avvikande koncentration eller misstänkt toxicitet ska följande klarläggas innan fortsatt dosering beslutas:

• när senaste dosen togs
• om provet togs vid avsedd tidpunkt
• om njurfunktionen är stabil eller har förändrats
• om ett nytt läkemedel kan ha orsakat en interaktion
• om ordinerad dos faktiskt har tagits
• om kliniska tecken stödjer bristande effekt eller toxicitet.

Vid uremi kan proteinbindningen vara förändrad. För exempelvis fenytoin kan fri läkemedelskoncentration därför vara mer informativ än totalkoncentration.

Patienten bör informeras om behandlingens mål, förväntad nytta, risker och varför provtagning eller annan övervakning behövs. Tydlig information kan förbättra följsamheten både till läkemedelsbehandlingen och till den planerade uppföljningen, särskilt när nyttan inte märks omedelbart eller symtomen initialt kan försämras.