Risk för cisplatinassocierad akut njurskada (CP-AKI)

Klinisk bakgrund

Cisplatin är ett av de mest använda cytostatiken inom onkologin, med indikationer som omfattar urotertialcancer, icke-småcellig lungcancer, skivepitelcancer i huvud och hals, mesoteliom och germinalcellstumörer. Njartoxicitet är den främsta dosbegränsande biverkningen och kan uppträda redan efter den första dosen. En svår cisplatinassocierad akut njurskada (CP-AKI) ökar risken för extrarenala toxiciteter, kan omöjliggöra fortsatt cisplatinbehandling och är starkt associerad med förkortad överlevnad [1].

Tidigare riskmodeller för CP-AKI har varit begränsade av små kohorter, generösa AKI-definitioner (till exempel kreatininstegring på 0,3 mg/dL) och avsaknad av extern validering [1]. Det kliniska behovet har varit ett instrument som identifierar patienter med hög risk för svår AKI (KDIGO stadium 2 eller 3) innan första dosen, så att övervakning och hydrering kan individualiseras.

Beräkning av CP-AKI-risk

Poängen är en summa av nio variabler som alla är tillgängliga i rutinlab och patientanamnes före första cisplatindosen:

$$\text{CP-AKI-risk} = P_{\text{ålder}} + P_{\text{hypertoni}} + P_{\text{diabetes}} + P_{\text{rökning}} + P_{\text{dos}} + P_{\text{Hb}} + P_{\text{LPK}} + P_{\text{albumin}} + P_{\text{Mg}}$$

där varje $P$ är poängen för respektive variabel enligt följande kategorier:

Totalpoängen spänner från 0 till 22,5. Poängtilldelningen härledes genom att oddskvoterna från en multivariabel logistisk regressionsmodell dividerades med den minsta oddskvoten i modellen, varefter kontinuerliga variabler kategoriserades utifrån kliniskt relevanta gränsvärden [1].

Härledningskohorten utgjordes av 11 766 vuxna patienter som fick sin första intravenösa cisplatindos vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center mellan 2006 och 2022. Medianåldern var 59 år (IQR 50–67). Utfallet, CP-AKI, definierades som en fördubling av P-kreatinin eller behov av dialys inom 14 dagar efter första dosen, motsvarande KDIGO stadium 2 eller 3. Incidensen var 5,2 % i härledningskohorten [1].

Tolkning i praktiken

Totalpoängen indelar patienter i fyra riskband. Tabellen anger vad varje band innebär rent handläggningsmässigt.

I valideringskohorten hade patienter i den högsta riskkategorin en 17,87-faldig (95 % KI 10,56–29,60) högre odds för CP-AKI jämfört med dem i den lägsta kategorin [1]. I härledningskohorten var motsvarande siffra 24,00 (95 % KI 13,49–42,78) [1].

Poängen ska tolkas som ett stöd för beslut om övervakningsintensitet och hydreringsstrategi, inte som ett automatiskt beslut om att ge eller undvika cisplatin. Valet mellan cisplatin och alternativ cytostatika beror i första hand på tumörtyp och behandlingsmål.

Validering och prestanda

Den externa valideringskohorten utgjordes av 12 951 patienter från fem andra stora amerikanska akademiska cancercentra (Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Colorado och Northwell Health), insamlade under samma period. Medianåldern var 60 år (IQR 50–67). Incidensen av CP-AKI var lägre i valideringskohorten, 3,3 %, vilket sannolikt reflekterar skillnader i patientpopulation och hydreringspraxis mellan centra [1].

Den primära multivariabla modellen (som inkluderade serumkreatinin och trombocyter utöver de nio variablerna i den enkla poängen) hade en C-statistik på 0,75 [1]. Den enkla riskpoängen uppvisade monoton ökning av CP-AKI-risk över kategorierna i både härlednings- och valideringskohorten, vilket tyder på god kalibrering av riskgrupperna [1].

Modellen jämfördes med tre tidigare publicerade modeller (Bhat m.fl., de Jongh m.fl. och Motwani m.fl.), vilka hade C-statistik mellan 0,60 och 0,68. Den nya modellen var överlägsen samtliga (DeLong P < 0,001 för varje jämförelse) [1]. En viktig förklaring är att de tidigare modellerna använde betydligt mer generösa AKI-definitioner. Motwani m.fl. definierade till exempel AKI som en kreatininstegring på 0,3 mg/dL, vilket fångar även lindriga och kliniskt mindre relevanta njurskador [2]. Bhat m.fl. studerade 233 patienter med skivepitelcancer i huvud och hals och identifierade afroamerikansk etnicitet som riskfaktor, en variabel som inte ingår i den aktuella poängen [3].

Beslutsanalys (decision curve analysis) visade att både den primära modellen och den enkla riskpoängen gav nettoklinisk nytta över ett brett spektrum av tröskelvärden jämfört med att behandla alla eller ingen [1].

Begränsningar

Poängen gäller första dosen intravenöst cisplatin. Risken vid upprepade cykler kan vara annorlunda, och instrumentet har inte validerats för senare cykler.

Alla sex centren i studien var stora amerikanska akademiska cancercentra. Populationen kan skilja sig från patienter som behandlas i andra vårdkontexter, särskilt utanför USA. Modellens prestation i icke-amerikanska populationer är inte studerad.

Poängen inkluderar inte serumkreatinin eller uppskattad GFR, trots att dessa var signifikanta prediktorer i den primära modellen. Detta var ett medvetet val för att hålla instrumentet enkelt och kliniskt applicerbart, men det innebär att patienter med nedsatt njurfunktion vid baslinjen kan få en felaktigt låg poäng om deras njurskada inte fångas av de övriga variablerna [1].

Cisplatindosen anges i absoluta milligram, inte per kvadratmeter kroppsyta. Detta kan medföra att en låg dos till en patient med stor kroppsyta ger en lägre poäng än motiverat, och vice versa.

Instrumentet är inte utformat för pediatriska patienter. Patienter med terminal njursvikt exkluderades från härledningskohorten.

Svårighetsgraden av CP-AKI är starkt kopplad till överlevnad: justerad hazardkvot för 90-dagarsöverlevnad var 4,63 (95 % KI 3,56–6,02) för KDIGO stadium 3 CP-AKI jämfört med ingen CP-AKI [1]. Detta understryker vikten av att identifiera högriskpatienter, men poängen i sig predicerar inte mortalitet, utan endast risken för njurskada.

Svensk kontext

Det finns ingen svensk nationell riktlinje som specifikt rekommenderar användning av CP-AKI-riskpoängen. Svensk praxis för cisplatatinhydrering varierar mellan centra, men genomgående rekommenderas hydrering med isotont NaCl, och magnesiumtilskott tillförs rutinmässigt vid många svenska kliniker. Två systematiska översikter stödjer korthydrering (2–4 L under 4–5 timmar) framför långdragen hydrering, med tillägg av mannitol vid högre doser och magnesiumtilskott oavsett risknivå [4, 5]. CP-AKI-riskpoängen kan användas för att identifiera patienter som kan behöva intensifierad hydrering eller tätare monitorering utöver standardregimen, men den ersätter inte lokal hydreringspraxis.

Källor

1. Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS m.fl. Derivation and external validation of a simple risk score for predicting severe acute kidney injury after intravenous cisplatin: cohort study. BMJ 2024;384:e077169. PMID: 38538012
2. Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD m.fl. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol 2018;36(7):682–688. PMID: 29320311
3. Bhat ZY, Cadnapaphornchai P, Ginsburg K m.fl. Understanding the Risk Factors and Long-Term Consequences of Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury: An Observational Cohort Study. PLoS One 2015;10(11):e0142225. PMID: 26556481
4. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF m.fl. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–619. PMID: 28438887
5. Sikking C, Niggebrugge-Mentink KL, van der Sman ASE m.fl. Hydration Methods for Cisplatin Containing Chemotherapy: A Systematic Review. Oncologist 2024;29(4):e173–e186. PMID: 37995306