Hiv: resistens mot antiretroviral behandling

Sammanfattning

Antiretroviral resistens innebär att genetiska förändringar i hiv minskar virusets känslighet för ett eller flera läkemedel. Resistens kan vara överförd vid smittotillfället eller förvärvad under behandling. Den senare uppkommer när virus replikerar under otillräckligt läkemedelstryck, oftast på grund av bristande följsamhet, läkemedelsinteraktioner, avbruten tillgång till behandling eller en regim som redan innehåller otillräckligt många aktiva substanser. Moderna regimer med bictegravir, dolutegravir eller boostrat darunavir har hög resistensbarriär, men ingen behandling är helt skyddad [1].

Misstänk resistens vid bekräftad virologisk svikt, vanligen två hiv-RNA-värden över 200 kopior/ml, särskilt om virusnivån stiger trots verifierad läkemedelsexponering. Ett enstaka lågt värde ska däremot inte utlösa behandlingsbyte. Bedöm först följsamhet, dosering, födointag, interaktioner, malabsorption, avbrott och tidigare behandlingshistorik. Genotypisk resistensbestämning av plasma-hiv-RNA ska tas medan den sviktande behandlingen fortfarande pågår. Analysen bör omfatta proteas, omvänt transkriptas och integras när integrashämmare används eller tidigare har använts.

Målet efter resistensutredning är en ny regim med minst två, helst tre, fullt aktiva läkemedel. Minst ett bör ha hög resistensbarriär. Lägg aldrig till en enda aktiv substans till en sviktande regim, eftersom funktionell monoterapi snabbt kan selektera ytterligare resistens. Historiska resistensresultat måste betraktas som kumulativa. En tidigare påvisad mutation ska fortsatt beaktas även om den inte längre detekteras i plasma. Proviralt hiv-DNA kan ge kompletterande information vid supprimerad eller mycket låg viremi, men ett negativt resultat utesluter inte arkiverad resistens.

Bakgrund och epidemiologi

Effektiv antiretroviral behandling hämmar virusreplikationen och förhindrar därmed att resistenta varianter selekteras. Resistens är därför nära kopplad till virologisk svikt, men begreppen är inte synonyma. En person kan ha virologisk svikt utan påvisbar resistens, exempelvis vid uttalat bristande följsamhet, och kan ha omfattande arkiverad resistens trots supprimerat hiv-RNA.

Tre former av resistens behöver särskiljas:

• Överförd resistens: resistent virus överförs vid smittotillfället.
• Förbehandlingsresistens: resistens påvisas före insättning eller återinsättning av behandling. Den kan vara överförd eller härröra från tidigare antiretroviral exponering.
• Förvärvad resistens: mutationer selekteras under pågående behandling med ofullständig virologisk suppression.

Internationellt varierar resistensförekomsten betydligt beroende på behandlingsprogram, tillgång till virusmätning och vilka läkemedel som har använts. Resistens mot tre eller fyra läkemedelsklasser har uppskattats förekomma hos cirka 5 till 10 procent av behandlingserfarna personer i Europa, men är mindre vanlig bland personer som har startat behandling med moderna högbarriärregimer [2]. I en metaanalys ökade överförd NNRTI-resistens till omkring 7 procent i vissa europeiska övervakningssystem 2016, medan den översteg 10 procent i USA [3]. Dessa historiska nivåer motiverar fortsatt resistensbestämning vid diagnos, även om initial behandling numera oftast baseras på integrashämmare.

Överförd kliniskt betydelsefull resistens mot andra generationens integrashämmare är fortfarande ovanlig. Förvärvad integrashämmarresistens kan däremot uppkomma vid långvarig viremi, särskilt om dolutegravir, bictegravir eller kabotegravir i praktiken är den enda fullt aktiva komponenten.

Resistensutveckling och kliniskt relevanta mutationer

Selektion under otillräckligt läkemedelstryck

Hiv har snabb omsättning, ett felbenäget omvänt transkriptas och stor genetisk variation inom varje infekterad individ. Mutationer uppkommer fortlöpande även utan behandling. Under effektiv kombinationsbehandling förhindras deras expansion eftersom virusreplikationen är blockerad. Om läkemedelskoncentrationerna däremot är tillräckliga för att hämma vildtyp men otillräckliga för full suppression får mindre känsliga varianter en selektiv fördel [4].

Risken bestäms av flera faktorer:

• regimens antivirala potens
• antalet fullt aktiva läkemedel
• läkemedlens genetiska resistensbarriär
• korsresistens inom läkemedelsklassen
• läkemedlens halveringstid och så kallad farmakokinetisk svans
• följsamhet och kontinuitet i behandlingen
• interaktioner, födointag och absorption
• virusets replikationsförmåga efter mutationen
• tidigare selekterade och arkiverade mutationer.

En mutation kan samtidigt minska virusets replikationsförmåga. Fortsatt läkemedelstryck kan då selektera kompensatoriska mutationer som återställer replikationsförmågan och ökar resistensnivån. Ett tidigt behandlingsingripande kan därför bevara fler framtida behandlingsalternativ än om viremin tillåts fortgå.

Mutationer och korsresistens

Resistensresultatet ska tolkas med en validerad algoritm och i relation till samtliga historiska resultat. IAS-USA:s mutationslista är ett stöd men ersätter inte expertbedömning av kombinationer, korsresistens och tidigare läkemedelsexponering [5].

M184V/I är kliniskt särskilt viktig. Mutationen innebär att lamivudin eller emtricitabin inte kan räknas som fullt aktiva, men läkemedlet kan ibland behållas i en erfarenhetsbaserad regim för att upprätthålla mutationens negativa effekt på virusets replikationsförmåga. Detta får aldrig användas som skäl att överskatta regimens totala aktivitet.

Raltegravir och elvitegravir har låg till måttlig resistensbarriär. Mutationer i vägarna Q148, N155 och Y143 kan utvecklas snabbt och korsresistensen mellan substanserna är omfattande [6]. Dolutegravir och bictegravir binder stabilare till integraskomplexet och har högre resistensbarriär, men Q148 i kombination med två eller flera följdmutationer kan kraftigt minska känsligheten även för dessa läkemedel [7]. Integrashämmare ska därför inte fortsätta under okontrollerad viremi utan snar resistensutredning.

Klinisk bild och när resistens ska misstänkas

Resistens ger inga specifika symtom. Den identifieras genom behandlingshistorik, hiv-RNA och resistensanalys. Vid långvarig virologisk svikt kan CD4-talet sjunka och hivrelaterade symtom eller opportunistiska infektioner återkomma.

Virologiska situationer

Definitionerna av lågnivåviremi varierar mellan studier. I en metaanalys av 16 stora kohorter var den sammanvägda förekomsten cirka 13,8 procent. Lågnivåviremi var associerad med ökad risk för senare virologisk svikt, justerad hazardkvot 2,77, och risken steg med högre virusnivå [8]. Resultatet innebär inte att varje lågt värde kräver byte. En systematisk översikt fann begränsat stöd för rutinmässigt regimbyte vid lågnivåviremi, medan följsamhetsbedömning och resistensanalys gav mer användbar information [9].

Signaler som stärker misstanken om resistens

• tidigare virologisk svikt på samma läkemedelsklass
• tidigare mono- eller dubbelbehandling
• långvarig exponering för NNRTI, raltegravir eller elvitegravir under viremi
• långvarig viremi på en regim där endast en komponent bedöms fullt aktiv
• behandlingsavbrott i en regim vars läkemedel har olika halveringstid
• missade injektioner av långtidsverkande behandling
• nytillkommen viremi efter byte till en regim med lägre resistensbarriär
• stigande hiv-RNA trots uppgiven god följsamhet
• partner med dokumenterat resistent virus.

Utredning och diagnostik

Omedelbar handläggning vid detekterbart hiv-RNA

Bekräfta oväntad viremi med ett nytt prov. Hur snabbt detta ska tas beror på nivån, trenden och patientens immunstatus. Vid ett lågt enstaka värde kan kontroll inom cirka fyra veckor vara rimlig. Vid snabbt stigande hiv-RNA, lågt CD4-tal, graviditet eller misstänkt integrashämmarsvikt bör utredningen ske skyndsamt.

flowchart TD
A["Oväntat detekterbart<br>hiv-RNA"] --> B["Bekräfta värdet<br>och granska trend"]
B --> C["Bedöm följsamhet, dosering,<br>interaktioner och födointag"]
C --> D["Hiv-RNA kvar över<br>200 kopior/ml"]
D -->|"Nej"| E["Fortsätt eller återställ regimen<br>och kontrollera hiv-RNA"]
D -->|"Ja"| F["Ta genotypisk resistensanalys<br>under pågående behandling"]
F --> G["Sammanställ alla historiska<br>regimer och resistensprov"]
G --> H["Bedöm aktivitet för varje<br>möjligt läkemedel"]
H --> I["Bygg regim med minst två,<br>helst tre, fullt aktiva läkemedel"]
I --> J["Kontrollera hiv-RNA efter<br>2 till 4 veckor"]

Strukturerad sviktanamnes

Fråga konkret och icke-dömande. Ett generellt svar om god följsamhet är otillräckligt. Kartlägg:

1. Exakt vilka doser som har tagits de senaste två till fyra veckorna.
2. Missade doser, längre uppehåll och orsaken till dessa.
3. Tidpunkt i relation till föda.
4. Receptuttag och risk för att läkemedel har tagit slut.
5. Kräkningar, diarré, bariatrisk kirurgi eller annan malabsorption.
6. Receptbelagda läkemedel, naturläkemedel, kosttillskott och intermittenta behandlingar.
7. Samtidigt intag av antacida, järn, kalcium eller magnesium med integrashämmare.
8. Enzyminducerare, exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenytoin eller johannesört.
9. Psykisk ohälsa, substansbruk, kognitiv svikt, instabil bostadssituation och svårigheter att komma till mottagningen.
10. Tidigare biverkningar eller farhågor som gör att patienten medvetet minskar dosen.

Depression är associerad med lägre sannolikhet för virologisk suppression. I en metaanalys av 16 studier med drygt 80 000 deltagare var personer utan depression mer benägna att vara supprimerade, oddskvot 1,30 [10]. Psykiatrisk bedömning och stödinsatser är därför en del av resistenspreventionen, inte en separat fråga.

Genotypisk resistensbestämning

Genotypning sekvenserar de virusgener som kodar för läkemedlens målproteiner. Standardanalysen omfattar proteas och omvänt transkriptas. Integrassekvensering ska beställas vid:

• svikt på en integrashämmarinnehållande regim
• tidigare exponering för raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, bictegravir eller kabotegravir
• misstänkt överföring från person med integrashämmarresistens
• planerad användning av integrashämmare när tidigare svikthistorik är oklar.

Analysen bör tas medan patienten fortfarande tar den sviktande regimen. Om behandlingen redan har avbrutits ska provet tas så snart som möjligt, helst inom fyra veckor. Efter att läkemedelstrycket försvunnit kan vildtyp åter dominera i plasma och tidigare resistens missas. En negativ analys efter längre behandlingsuppehåll utesluter därför inte resistens.

Konventionell Sangersekvensering identifierar normalt varianter som utgör ungefär 15 till 20 procent av viruspopulationen. Nästa generations sekvensering kan detektera minoritetsvarianter på betydligt lägre nivå, men den kliniska betydelsen av mycket små populationer är inte alltid fastställd.

Randomiserade studier av huvudsakligen äldre behandlingsregimer visar att resistensstyrd behandling minskar risken för fortsatt virologisk svikt, oddskvot 0,70, men har inte visat säker effekt på mortalitet eller aidsprogression [11]. Evidensen är äldre, men resistensbestämning är fortfarande central eftersom dagens många behandlingsalternativ gör informationen mer, inte mindre, kliniskt användbar.

Fenotypisk resistensbestämning

Fenotypning mäter virusets replikation vid olika läkemedelskoncentrationer och redovisar vanligen förändringen i känslighet jämfört med ett referensvirus. Analysen är långsammare och dyrare än genotypning.

Överväg fenotypning vid:

• komplicerade resistensmönster med många mutationer
• omfattande proteashämmarresistens
• misstänkt flerkassresistens
• diskrepans mellan genotyp och behandlingssvar
• utvärdering av vissa nya läkemedelsklasser där genotypiska algoritmer är ofullständiga.

Fenotypning ersätter inte behandlingshistoriken. Virus som inte längre dominerar i plasma kan saknas även i en fenotypisk analys.

Historiska resultat och kumulativt genotyp

Samla alla tillgängliga uppgifter om:

• tidigare antiretrovirala regimer
• orsaker till varje byte
• hiv-RNA under respektive behandling
• följsamhetsproblem och behandlingsavbrott
• samtliga tidigare genotypiska och fenotypiska analyser
• tidigare exponering för PrEP eller postexpositionsprofylax
• tidigare långtidsverkande behandling.

Mutationer kan försvinna från den cirkulerande viruspopulationen när selektionstrycket upphör, men finnas kvar i latent infekterade celler. Det kumulativa genotypet består därför av alla mutationer som någonsin har påvisats. En tidigare mutation ska inte avskrivas på grund av ett senare negativt prov.

Proviralt hiv-DNA

Vid supprimerat hiv-RNA eller upprepade misslyckade RNA-analyser kan proviralt hiv-DNA från perifera blodceller sekvenseras. Metoden kan vara användbar inför behandlingsbyte när historiken är ofullständig, särskilt om den nya regimen har lägre resistensbarriär [12].

Tolkningen kräver försiktighet:

• provet representerar endast en liten del av den totala virusreservoaren
• tidigare mutationer kan missas
• majoriteten av provirus är defekta
• mutationer kan påvisas i virus som inte kan replikera
• APOBEC-inducerad hypermutation kan ge falskt kliniskt relevanta substitutionsmönster
• upprepad analys har lägre reproducerbarhet än plasma-RNA-analys.

Ett positivt fynd av en väletablerad mutation kan vara relevant. Ett negativt fynd har däremot begränsat negativt prediktivt värde och får inte användas för att bortse från dokumenterad tidigare svikt [13]. Historiska plasma-RNA-resultat väger generellt tyngre än ett aktuellt negativt DNA-test.

Differentialdiagnoser vid virologisk svikt

Påvisbart hiv-RNA betyder inte automatiskt resistens.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering kan vara användbar vid misstänkt interaktion, graviditet, organpåverkan, malabsorption eller ovanlig farmakokinetik. Ett enstaka koncentrationsvärde kan dock inte bevisa långsiktig följsamhet, och rutinmässig koncentrationsmätning vid lågnivåviremi har inte etablerad nytta [9].

Behandling

Grundprinciper

Handläggning av verifierad resistens bör ske i samråd med hivspecialist med erfarenhet av resistensinterpretation. Vid flerkassresistens bör klinisk virolog, farmakolog och vid behov internationellt referenslaboratorium involveras.

Den nya regimen ska:

1. innehålla minst två, helst tre, fullt aktiva läkemedel
2. innehålla minst ett läkemedel med hög resistensbarriär
3. baseras på kumulativ genotyp, inte enbart senaste provet
4. vara praktiskt genomförbar med hänsyn till dosering, föda, interaktioner och patientens vardag
5. inkludera aktiv behandling mot hepatit B om samtidig kronisk hepatit B finns
6. sättas in komplett, utan att ett enstaka nytt läkemedel först läggs till den sviktande regimen.

Om omedelbar fullständig omställning inte är möjlig ska den aktuella behandlingen vanligen fortsätta tills expertbedömning och resistensresultat finns. Oplanerade avbrott kan ge snabb virusökning, CD4-fall och ytterligare selektion på grund av läkemedlens olika halveringstid. Undantag kan krävas vid allvarlig toxicitet.

Aktivitetspoäng

Varje läkemedel kan pragmatiskt klassificeras som:

• fullt aktivt: ingen relevant tidigare exponering eller resistens, full förväntad effekt
• delvis aktivt: nedsatt men kvarvarande effekt
• inaktivt: höggradig resistens eller dokumenterad svikt med omfattande korsresistens
• oklart aktivt: otillräcklig historik eller begränsat validerad resistensalgoritm.

Två delvis aktiva läkemedel ska inte automatiskt räknas som ett fullt aktivt. För nya läkemedelsklasser kan avsaknad av korsresistens ge full aktivitet, men endast om läkemedlet kombineras med en tillräckligt aktiv bakgrundsregim.

Vanliga behandlingsstrategier

Svikt utan påvisad resistens

Avsaknad av resistens vid tydlig viremi talar ofta för otillräcklig eller intermittent exponering. Om regimen är potent, tolereras och inte har relevanta interaktioner kan den fortsätta samtidigt som följsamhetsproblemen åtgärdas. Kontrollera hiv-RNA tidigt. Ett onödigt byte till en mer komplicerad regim kan försämra följsamheten ytterligare.

Svikt på NNRTI-baserad behandling

NNRTI-resistens utvecklas lätt och kan ge omfattande korsresistens. Byt till en regim med hög resistensbarriär, vanligen dolutegravir eller boostrat darunavir tillsammans med en optimerad NRTI-bas.

I DAWNING gav dolutegravir 50 mg en gång dagligen plus två NRTI, varav minst ett bedömdes fullt aktivt, suppression under 50 kopior/ml hos 84 procent efter 48 veckor, jämfört med 70 procent med boostrat lopinavir [14].

NADIA visade att dolutegravirbaserad andralinjebehandling kunde ge god suppression även när NRTI-aktiviteten var begränsad. Efter 96 veckor hade 90 procent i dolutegravirgruppen och 87 procent i gruppen med darunavir plus ritonavir hiv-RNA under 400 kopior/ml. Dolutegravirresistens utvecklades dock hos 4 procent, medan ingen darunavirresistens sågs [15]. Resultatet understryker att dolutegravir inte ska betraktas som en ofelbar ensam aktiv komponent.

Svikt på raltegravir eller elvitegravir

Beställ integrasgenotyp omedelbart. Raltegravir och elvitegravir ska inte användas sekventiellt på grund av korsresistens. Dolutegravir kan ha aktivitet vid vissa första generationens integrashämmarmutationer, men aktiviteten minskar kraftigt vid Q148 i kombination med G140 och ytterligare mutationer. Vid dokumenterad integrashämmarresistens används dolutegravir vanligen 50 mg två gånger dagligen tillsammans med minst ett annat fullt aktivt läkemedel.

Bictegravir finns endast i fast kombination och ska inte användas som experimentell räddningsbehandling vid känd omfattande integrashämmarresistens.

Svikt på dolutegravir eller bictegravir

Gör integrasgenotyp medan behandlingen pågår och kartlägg om NRTI-komponenterna är aktiva. R263K och G118R kan selekteras, men frånvaro av integrasmutation utesluter inte en funktionellt otillräcklig regim. Vid bekräftad resistens behövs vanligen en ny högbarriärkomponent, ofta boostrat darunavir om detta är aktivt, samt ytterligare aktiva läkemedel från andra klasser.

Svikt på kabotegravir plus rilpivirin

Resistens kan utvecklas mot båda komponenterna samtidigt och därmed påverka både integrashämmare och NNRTI. Ta hiv-RNA-genotyp med både integras och omvänt transkriptas skyndsamt. Vänta inte tills den långvariga farmakokinetiska svansen har klingat av.

I poolade studier var bekräftad virologisk svikt ovanlig, 1,4 procent, men risken var högre vid minst två av följande: rilpivirinresistens vid start, hiv-1-subtyp A6/A1 och BMI minst 30 kg/m² [16]. Känd tidigare svikt på NNRTI eller integrashämmare talar därför mot denna behandling.

Flerklassresistens

Vid omfattande resistens kan en regim behöva byggas med läkemedel från nya klasser. Ibalizumab, fostemsavir och lenakapavir har ingen förväntad korsresistens med NRTI, NNRTI, proteashämmare eller integrashämmare. De ska alltid ges tillsammans med en optimerad bakgrundsregim och helst minst ett ytterligare fullt aktivt läkemedel [17].

Lenakapavirresistens i CAPELLA var framför allt kopplad till funktionell monoterapi på grund av bristande följsamhet eller avsaknad av andra aktiva komponenter [18]. Fostemsavirsvikt kan associeras med mutationer i gp120, men något enkelt genotypiskt gränsvärde som säkert förutsäger behandlingssvar finns inte [19]. Ibalizumabresistens kan uppstå genom förändrad glykosylering i gp120. I fas 3-studien nådde 43 procent hiv-RNA under 50 kopior/ml efter 25 veckor, trots avancerad flerkassresistens [20].

Tillgång, subvention och godkänd indikation för dessa läkemedel kan skilja sig mellan Sverige och de internationella studiernas länder. Användning behöver därför planeras med regional hivverksamhet och sjukhusapotek.

Doser vid resistensinriktad behandling

Tabellen visar vuxendoser som specifikt används i de resistenssituationer som beskrivs. Dosering måste anpassas till produktresumé, interaktioner, organfunktion och övriga komponenter.

För darunavir vid påvisade darunavirassocierade mutationer används andra doseringsstrategier än standarddos, vanligen tvådosregim, men valet ska styras av genotyp, fenotyp, interaktioner och aktuell produktresumé.

Åtgärder som ska undvikas

• Lägg inte till endast ett aktivt läkemedel till en sviktande regim.
• Byt inte behandling enbart på grund av en viral blipp.
• Tolka inte ett negativt aktuellt genotypresultat som bevis för att tidigare resistens har försvunnit.
• Använd inte raltegravir efter elvitegravirsvikt eller tvärtom.
• Använd inte dolutegravir, bictegravir, lenakapavir, fostemsavir eller ibalizumab som funktionell monoterapi.
• Avbryt inte långtidsverkande behandling utan plan för omedelbar fullt suppressiv oral behandling.
• Förenkla inte en supprimerande regim med hög resistensbarriär till en tvåläkemedelsregim utan att först granska hela resistenshistoriken.

Uppföljning och prognos

Efter behandlingsändring

Kontrollera hiv-RNA två till fyra veckor efter insättning av den nya regimen. En tydlig nedgång, ofta minst omkring 1 log10 under de första veckorna vid hög utgångsnivå, talar för antiviral aktivitet. Fortsätt kontrollera med två till fyra veckors intervall tills suppression uppnåtts. Därefter kan ordinarie uppföljningsintervall återtas.

Vid uteblivet svar:

1. verifiera att hela den nya regimen verkligen har startats
2. kontrollera doser, föda och interaktioner igen
3. bedöm följsamhet till varje komponent, inte bara till huvudläkemedlet
4. upprepa hiv-RNA
5. ta nytt resistensprov om viremin tillåter
6. överväg fenotypning och läkemedelskoncentrationer
7. bedöm om någon komponent i praktiken har blivit funktionell monoterapi.

CD4-tal följs parallellt, särskilt vid lågt utgångsvärde eller opportunistisk infektion. Profylax mot opportunistiska infektioner ska ges enligt CD4-nivå och kliniskt tillstånd och får inte fördröjas i väntan på resistensresultat.

Förebyggande av ny resistens

Resistensprevention är en kontinuerlig del av hivvården:

• välj initialt en potent regim med hög resistensbarriär
• starta inte en ofullständig regim i väntan på fler läkemedel
• kontrollera interaktioner vid varje läkemedelsändring
• fråga regelbundet om recepttillgång och faktisk dosering
• behandla depression, substansbruk och andra hinder för följsamhet
• planera resemedicinering och läkemedelsförsörjning
• ge tydlig skriftlig information om katjoner och födointag
• följ hiv-RNA tidigare efter regimbyte med lägre resistensbarriär
• säkerställ ersättningsbehandling om långtidsverkande injektioner försenas.

Prognos

Prognosen är god när virologisk svikt identifieras tidigt och en komplett suppressiv regim kan byggas. Moderna läkemedel med hög resistensbarriär och nya angreppspunkter har gjort det möjligt att uppnå suppression även vid omfattande flerkassresistens. Fostemsavir gav i BRIGHTE hiv-RNA under 40 kopior/ml efter 96 veckor hos 60 procent av deltagarna som hade en eller två andra fullt aktiva substanser, jämfört med 37 procent bland dem som saknade andra fullt aktiva godkända läkemedel [19]. Resultatet visar att den optimerade bakgrundsregimens aktivitet är avgörande.

Långvarig viremi med successiv mutationsackumulation försämrar prognosen genom att minska antalet framtida behandlingsalternativ. Även lågnivåviremi är associerad med ökad risk för senare virologisk svikt och, vid högre nivåer, mortalitet [8]. Samtidigt måste risken med fortsatt viremi vägas mot risken att förbruka nya läkemedelsklasser genom en alltför svag räddningsregim.

Särskilda situationer

Graviditet

Virologisk svikt under graviditet kräver skyndsam handläggning för att minska risken för vertikal transmission. Ta resistensprov utan att avvakta upprepade långdragna kontroller, men fortsätt antiretroviral behandling medan en komplett ny regim planeras. Valet måste beakta graviditetsdata, gestationsålder, läkemedelsexponering och behovet av snabb virusminskning. Handlägg tillsammans med obstetriker och hivspecialist.

Samtidig hepatit B

Tenofovir tillsammans med lamivudin eller emtricitabin behandlar både hiv och hepatit B. Dessa läkemedel får inte sättas ut utan plan för fortsatt hepatit B-aktiv behandling, eftersom hepatitreaktivering kan uppkomma. Om M184V finns är lamivudin eller emtricitabin inte fullt aktivt mot hiv men kan fortfarande ingå i hepatit B-behandlingen. Hivregimens aktivitet måste då säkras med andra läkemedel.

HIV-2

HIV-2 skiljer sig väsentligt från hiv-1. Viruset är naturligt resistent mot NNRTI och har nedsatt känslighet för flera proteas- och inträdeshämmare. Integrashämmare är aktiva, men resistens och korsresistens kan utvecklas snabbt. Q148-, N155- och Y143-baserade mönster är centrala även vid HIV-2 [21]. Resistensanalys och behandling ska skötas i samråd med laboratorium och kliniker med särskild HIV-2-erfarenhet.

Fostemsavir och enfuvirtid har otillräcklig eller låg aktivitet mot HIV-2. Ibalizumab och vissa andra nya substanser har laboratorieaktivitet, men kliniska data är begränsade. Hiv-1-baserade tolkningsalgoritmer kan inte okritiskt användas för HIV-2.

Inför förenkling av supprimerande behandling

Innan byte till dolutegravir plus lamivudin, kabotegravir plus rilpivirin eller annan regim med färre aktiva komponenter ska följande vara klarlagt:

• ingen tidigare virologisk svikt på ingående läkemedelsklass
• inga historiska relevanta mutationer
• varaktig virologisk suppression
• ingen obehandlad hepatit B
• inga betydande interaktioner
• möjlighet att följa planerad dosering.

Proviralt DNA-test kan övervägas om historiken är bristfällig, men ett negativt test ger inte samma säkerhet som dokumenterad avsaknad av tidigare svikt. Arkiverad M184V/I har i vissa studier inte förhindrat fortsatt suppression med högbarriärregimer, men betydelsen påverkas av hur nyligen mutationen påvisades och vilka andra aktiva läkemedel som ingår [12].

Källor

1. Gandhi RT m.fl. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2025. PMID: 39616604
2. Temereanca A, Ruta S. Strategies to overcome HIV drug resistance-current and future perspectives. Frontiers in Microbiology 2023. PMID: 36876064
3. Snedecor SJ. Prevalence of Transmitted Resistance to Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in European and North American Countries Over 20 Years: An Updated Meta-Analysis. AIDS Research and Human Retroviruses 2021. PMID: 34130481
4. Nastri BM m.fl. HIV and Drug-Resistant Subtypes. Microorganisms 2023. PMID: 36677513
5. Wensing AM m.fl. 2022 update of the drug resistance mutations in HIV-1. Topics in Antiviral Medicine 2022. PMID: 36375130
6. Anstett K m.fl. HIV drug resistance against strand transfer integrase inhibitors. Retrovirology 2017. PMID: 28583191
7. Zhao AV m.fl. A clinical review of HIV integrase strand transfer inhibitors for the prevention and treatment of HIV-1 infection. Retrovirology 2022. PMID: 36273165
8. Zhao S m.fl. The prevalence of low-level viraemia and its association with virological failure in people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. Emerging Microbes and Infections 2025. PMID: 39727007
9. Zaçe D m.fl. Managing low-level HIV viraemia in antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis. Sexually Transmitted Infections 2024. PMID: 39288983
10. Huang B m.fl. Depressive Symptoms and HIV Viral Suppression: A Systematic Review and Meta-analysis. AIDS and Behavior 2025. PMID: 39690344
11. Aves T m.fl. Antiretroviral resistance testing in HIV-positive people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30411789
12. Geretti AM m.fl. HIV DNA Sequencing to Detect Archived Antiretroviral Drug Resistance. Infectious Diseases and Therapy 2022. PMID: 35915392
13. Wensing AM m.fl. Utilizing HIV Proviral DNA to Assess for the Presence of HIV Drug Resistance. Clinical Infectious Diseases 2025. PMID: 40176204
14. Aboud M m.fl. Dolutegravir versus ritonavir-boosted lopinavir both with dual nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy in adults with HIV-1 infection in whom first-line therapy has failed. Lancet Infectious Diseases 2019. PMID: 30732940
15. Paton NI m.fl. Efficacy and safety of dolutegravir or darunavir in combination with lamivudine plus either zidovudine or tenofovir for second-line treatment of HIV infection: week 96 results from NADIA. Lancet HIV 2022. PMID: 35460601
16. Orkin C m.fl. Expanded Multivariable Models to Assist Patient Selection for Long-Acting Cabotegravir plus Rilpivirine Treatment. Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 37340869
17. Beran C m.fl. A Narrative Review of Novel Agents for Managing Heavily Treatment-Experienced People Living With HIV. Journal of Pharmacy Technology 2024. PMID: 39157636
18. Margot N m.fl. Cross-resistance to entry inhibitors and lenacapavir resistance through Week 52 in study CAPELLA. Antiviral Therapy 2023. PMID: 38085652
19. Gartland M m.fl. Week 96 Genotypic and Phenotypic Results of the Fostemsavir Phase 3 BRIGHTE Study in Heavily Treatment-Experienced Adults Living with Multidrug-Resistant HIV-1. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2022. PMID: 35502922
20. Emu B m.fl. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30110589
21. Moranguinho I m.fl. Antiretroviral Treatment of HIV-2 Infection: Available Drugs, Resistance Pathways, and Promising New Compounds. International Journal of Molecular Sciences 2023. PMID: 36982978