Hiv: antiretroviral behandling

Sammanfattning

Antiretroviral behandling rekommenderas till alla personer med hiv, oberoende av CD4-tal, symtom och virusnivå. Behandlingen bör startas så snart som möjligt efter diagnos, ofta samma dag eller inom en vecka, men klinisk bedömning och provtagning måste samtidigt identifiera opportunistisk infektion, läkemedelsinteraktioner, njurfunktionsnedsättning, graviditet och samtidig hepatit B [1,2]. För de flesta vuxna är förstahandsvalet en andra generationens integrashämmare, bictegravir eller dolutegravir, kombinerad med två nukleosid- eller nukleotidanaloger. Dolutegravir plus lamivudin är ett alternativ för utvalda patienter utan hepatit B, relevant resistens, mycket hög virusnivå eller pågående opportunistisk infektion.

Målet är hiv-RNA under analysens detektionsgräns, vanligen <50 kopior/ml. Vid stabil virusnivå <200 kopior/ml är risken för sexuell överföring i praktiken noll, vilket sammanfattas som U = U, odetekterbart är lika med oöverförbart [3]. Bekräftad hiv-RNA >200 kopior/ml under behandling ska utredas avseende följsamhet, interaktioner, absorption och resistens innan behandlingen ändras. Ett nytt schema vid virologisk svikt ska om möjligt innehålla minst två fullt aktiva läkemedel, varav minst ett med hög resistensbarriär.

Behandlingsmål och principer

Antiretroviral behandling hämmar virusreplikationen men eliminerar inte det latenta virusreservoiret. Behandlingen är därför livslång. De viktigaste målen är att:

• uppnå och bibehålla hiv-RNA under detektionsgränsen
• återställa och bevara immunfunktionen
• förebygga aids, opportunistiska infektioner, malignitet och annan hiv-associerad sjuklighet
• minimera läkemedelstoxicitet och interaktioner
• förebygga sexuell och vertikal överföring
• skapa ett långsiktigt genomförbart behandlingsupplägg

I START-studien randomiserades 4 685 obehandlade vuxna med CD4-tal >500 celler/µl till omedelbar eller uppskjuten behandling. Allvarlig aidsrelaterad eller icke aidsrelaterad händelse eller död inträffade hos 1,8 procent respektive 4,1 procent, hazardkvot 0,43, 95 procents konfidensintervall 0,30 till 0,62. Nyttan sågs trots höga CD4-tal och utan ökning av allvarliga biverkningar [4]. CD4-talet används därför inte längre som tröskel för behandlingsstart.

PARTNER-studierna visade inga fylogenetiskt kopplade sexuella överföringar när personen med hiv hade hiv-RNA <200 kopior/ml. I PARTNER2 omfattade observationen 1 593 parår och cirka 76 000 kondomlösa anala samlag [3]. U = U gäller vid bibehållen virusnivå <200 kopior/ml, men skyddar inte mot andra sexuellt överförbara infektioner eller graviditet.

Inför behandlingsstart

Klinisk bedömning

Behandlingsstart bör inte fördröjas i väntan på samtliga provsvar om ett robust schema som täcker sannolika resistensmönster och hepatit B kan väljas. Före eller i direkt anslutning till start bör följande dokumenteras:

• tidigare antiretroviral exponering, inklusive postexpositionsprofylax och preexpositionsprofylax
• samsjuklighet, särskilt njur-, lever-, hjärt-kärl-, psykiatrisk och metabol sjukdom
• graviditet, graviditetsönskan och preventivmedel
• tuberkulos eller annan opportunistisk infektion
• aktuella läkemedel, naturläkemedel, antacida, mineralpreparat och kosttillskott
• förutsättningar för följsamhet, inklusive boende, psykisk hälsa, substansbruk, sekretessbehov och läkemedelskostnader
• tidigare virologisk svikt och alla tillgängliga resistensresultat

Ett enkelt behandlingsschema är värdefullt, men en kombinationstablett är inte i sig mer antiviral än motsvarande separata komponenter. I en metaanalys var engångstablettscheman associerade med större sannolikhet för minst 95 procents följsamhet än flertablettscheman, oddskvot 1,63, men den direkta effekten på virologisk suppression var mindre tydlig [5].

Baslinjeprover

Följande prover är normalt relevanta:

Vid klinisk misstanke om aids eller opportunistisk infektion krävs riktad diagnostik före eller parallellt med behandlingsstart. Ett mycket lågt CD4-tal är inte skäl att avstå från behandling, men påverkar tidpunkt, profylax och behov av övervakning för immunrekonstitutionssyndrom.

flowchart TD
A["Bekräftad hivdiagnos"] --> B["Klinisk bedömning<br>och baslinjeprover"]
B --> C["Misstänkt CNS-infektion<br>eller annan svår opportunistisk infektion"]
C -->|"Nej"| D["Starta ART samma dag<br>eller inom en vecka"]
C -->|"Ja"| E["Utred och behandla infektionen<br>planera ART-tidpunkt"]
D --> F["Kontroll av hiv-RNA<br>efter 4 till 6 veckor"]
E --> F
F --> G["Hiv-RNA sjunker adekvat"]
G -->|"Ja"| H["Fortsätt behandling<br>till hiv-RNA <50"]
G -->|"Nej"| I["Kontrollera följsamhet<br>interaktioner och resistens"]
H --> J["Långtidsuppföljning<br>var 3 till 6 månad"]
I --> K["Optimera eller byt<br>till fullt aktivt schema"]

Initial antiretroviral behandling

Rekommenderade regimer

Europeiska och internationella riktlinjer rekommenderar i första hand bictegravir eller dolutegravir med två nukleosid- eller nukleotidanaloger. Alternativ är dolutegravir plus lamivudin för noggrant utvalda patienter, eller i vissa situationer dolutegravir med abakavir och lamivudin [1,2,6].

I två randomiserade GEMINI-studier var dolutegravir plus lamivudin inte sämre än dolutegravir plus tenofovirdisoproxil och emtricitabin efter 144 veckor. Hiv-RNA <50 kopior/ml uppnåddes hos 82 respektive 84 procent. Studierna exkluderade vid screening hiv-RNA >500 000 kopior/ml och hepatit B. Få deltagare hade CD4-tal ≤200 celler/µl, varför treläkemedelsbehandling vanligen föredras vid uttalad immunbrist [7].

Långtidsuppföljning av bictegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid visade hiv-RNA <50 kopior/ml hos 98,6 procent av deltagarna med tillgängliga data efter fem år. Ingen behandlingsutlöst resistens påvisades. Biverkningar ledde till utsättning hos 1,6 procent [8].

Doser

Tabellen anger standarddos för vuxna med normal organfunktion. Dosreduktion eller val av separata komponenter kan krävas vid njur- eller leverfunktionsnedsättning. Kontrollera alltid aktuell produktresumé, eftersom tillgängliga kombinationstabletter och svenska förmånsbegränsningar kan förändras.

Tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproxil

Tenofoviralafenamid ger lägre systemisk tenofovirexponering och mindre påverkan på njurtubuli och bentäthet än tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil ger däremot ofta lägre blodfetter och mindre viktuppgång. Skillnaderna i njur- och bentoxicitet är störst när tenofovirdisoproxil kombineras med ritonavir eller kobicistat [6,9].

Tenofovirdisoproxil kan vara lämpligt vid normal njurfunktion, låg frakturrisk, hyperlipidemi eller uttalad risk för viktuppgång. Tenofoviralafenamid föredras ofta vid osteoporos, tidigare tenofovirtoxicitet eller nedsatt njurfunktion, inom ramen för respektive preparats godkända njurgränser.

Särskilda situationer

Samtidig hepatit B

Vid HBsAg-positiv hepatit B ska hiv-regimen innehålla två läkemedel med aktivitet mot hepatit B, vanligen tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproxil tillsammans med emtricitabin eller lamivudin. Lamivudin eller emtricitabin som enda hepatit B-aktiva substans ska undvikas på grund av snabb resistensutveckling.

Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin och cabotegravir plus rilpivirin är inte kompletta behandlingar för hepatit B. Om tenofovir sätts ut hos en person med hepatit B kan hepatitreaktivering och allvarlig ALAT-stegring uppstå. Leverprover och HBV-DNA behöver då följas, och separat hepatit B-behandling kan krävas [10].

Graviditet

Antiretroviral behandling ska fortsätta under graviditet och optimeras skyndsamt om virusnivån är mätbar. Dolutegravir med tenofovir och emtricitabin eller lamivudin har omfattande effektdata och rekommenderas internationellt även vid konception och graviditet. Den initiala signalen om neuralrörsdefekter vid dolutegravirexponering kring konception har minskat med större datamängder och motiverar inte att effektiv behandling undanhålls [6].

Graviditet medför förändrad farmakokinetik. Kobicistatboostrade regimer ger risk för otillräcklig exponering och bör normalt undvikas. Darunavir med ritonavir behöver vid användning under graviditet vanligen ges två gånger dagligen. Långverkande cabotegravir plus rilpivirin har begränsade graviditetsdata.

Personer med hiv har även under behandling en högre risk för bland annat prematuritet och tillväxthämning än personer utan hiv. I en metaanalys var riskökningen lägre för integrashämmarbaserade regimer än punktestimaten för proteashämmarbaserad behandling, men underlaget för enskilda integrashämmare var begränsat [11]. Behandling under graviditet bör därför skötas gemensamt av hivspecialist och specialistmödravård.

Opportunistiska infektioner

Vid de flesta opportunistiska infektioner startas antiretroviral behandling inom två veckor efter att behandling av infektionen inletts. Viktiga undantag och anpassningar är:

• Kryptokockmeningit: start vanligen efter 4 till 6 veckors effektiv antimykotisk behandling, eftersom alltför tidig start ökar risken för dödlig inflammatorisk komplikation.
• Tuberkulos utan meningit och CD4 <50 celler/µl: start inom två veckor efter tuberkulosbehandling.
• Tuberkulos utan meningit och CD4 ≥50 celler/µl: start vanligen inom 2 till 8 veckor.
• Tuberkulös meningit: individualiserad senareläggning och tät övervakning krävs på grund av risken för intrakraniellt immunrekonstitutionssyndrom.

Rifampicin är en potent enzyminducerare. Bictegravir, cabotegravir, rilpivirin och boostrade proteashämmare ska normalt inte kombineras med rifampicin. Dolutegravir ges vanligen 50 mg två gånger dagligen under rifampicinbehandling [6].

Läkemedelsinteraktioner

Integrashämmare kelatbinder polyvalenta katjoner. Preparat med magnesium, aluminium, kalcium eller järn kan därför minska absorptionen. Dosseparation eller samtidigt intag med måltid ska följa respektive produktresumé.

Starka enzyminducerare, exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört, kan ge subterapeutiska koncentrationer. Ritonavir och kobicistat hämmar CYP3A och kan ge allvarliga interaktioner med bland annat antiarytmika, antikoagulantia, immunsuppressiva läkemedel, vissa statiner och glukokortikoider. En strukturerad interaktionskontroll ska göras vid varje ny ordination.

Långverkande injektionsbehandling

Cabotegravir plus rilpivirin kan användas som komplett underhållsbehandling hos virologiskt supprimerade patienter utan känd eller misstänkt resistens mot integrashämmare eller rilpivirin och utan obehandlad hepatit B. Tidigare virologisk svikt, rilpivirinresistens, osäker möjlighet att komma till injektionsbesök och interagerande läkemedel talar emot behandlingen.

Injektionerna ges glutealt som två separata intramuskulära injektioner. Missade doser är särskilt problematiska eftersom den långa farmakokinetiska svansen kan ge funktionell monoterapi och selektera resistens. Planerad oral överbryggning eller snabb övergång till fullt suppressiv oral behandling krävs vid avbrott.

Lokala reaktioner är vanliga men oftast lindriga. I sammanvägda studiedata var 99 procent av reaktionerna grad 1 eller 2, median duration var tre dagar och 2 procent avslutade behandlingen på grund av injektionsrelaterade besvär [12]. Lång nål kan behövas vid BMI ≥30 kg/m² för att säkerställa intramuskulär administrering.

Uppföljning

Virologisk och immunologisk kontroll

Hiv-RNA kontrolleras vanligen 4 till 6 veckor efter start eller behandlingsbyte och därefter tills virusnivån är <50 kopior/ml. Hos stabilt supprimerade patienter kan intervallet förlängas till 3 till 6 månader, i utvalda fall längre enligt lokal praxis.

En effektiv regim ger ofta minst 1 log10 minskning av hiv-RNA inom de första veckorna. Tid till full suppression påverkas av utgångsnivå, följsamhet och regim. Vid utebliven förväntad minskning ska orsaken utredas tidigt.

CD4-tal kontrolleras tätare vid låga värden, opportunistisk infektion eller mätbar virusnivå. När hiv-RNA varit stabilt supprimerat och CD4-talet är varaktigt >500 celler/µl ger täta CD4-kontroller begränsad klinisk information.

Säkerhetsuppföljning

Kontrollerna individualiseras efter regim och samsjuklighet:

• kreatinin och beräknat GFR, vid tenofovirdisoproxil även urinprov och vid behov fosfat
• ALAT, ASAT och bilirubin
• blodstatus vid klinisk indikation
• vikt, BMI och blodtryck
• blodfetter och glukos eller HbA1c
• bentäthetsmätning vid frakturrisk, långvarig tenofovirdisoproxilexponering eller klinisk osteoporos
• psykisk hälsa, substansbruk, sexuell hälsa och följsamhet

Bictegravir och dolutegravir kan öka serumkreatinin genom hämning av tubulär kreatininsekretion utan att den verkliga glomerulära filtrationen försämras. En tidig liten och därefter stabil kreatininökning ska skiljas från progressiv njurskada.

Vikt och metabol påverkan

Viktuppgång efter behandlingsstart kan delvis vara återhämtning från katabolism, men integrashämmare och tenofoviralafenamid är associerade med större viktuppgång än efavirenz och tenofovirdisoproxil. I ADVANCE-studien var den genomsnittliga viktuppgången efter 192 veckor 8,9 kg med dolutegravir, tenofoviralafenamid och emtricitabin, 5,9 kg med dolutegravir, tenofovirdisoproxil och emtricitabin och 3,2 kg med efavirenzregim. Ökningen var störst hos kvinnor, personer med lågt CD4-tal och personer som fick tenofoviralafenamid [13].

Vikt, midjemått, blodtryck, lipider och glukos bör följas. Livsstilsintervention och sedvanlig obesitasbehandling ska erbjudas. Byte av antiretroviral regim enbart för viktnedgång har osäker effekt och får inte äventyra viruskontrollen.

Personer med hiv har förhöjd kardiovaskulär risk även vid suppression. I REPRIEVE minskade pitavastatin 4 mg dagligen större kardiovaskulära händelser hos behandlade personer med hiv och låg till måttlig beräknad risk, hazardkvot 0,65. Muskelbesvär och diabetes var något vanligare med pitavastatin [14]. Statinval och dos måste anpassas till antiretrovirala interaktioner och svenska rekommendationer.

Mätbar virusnivå och virologisk svikt

Definitioner

Virologisk svikt beror oftare på bristande exponering än på läkemedlens inneboende ineffektivitet. Vanliga orsaker är glömda doser, psykosociala hinder, interaktioner, felaktig dosering, födointagskrav, malabsorption och tidigare okänd resistens [15].

Handläggning

1. Bekräfta virusnivån med nytt prov.
2. Gå igenom varje dos, tidpunkt, födointag och eventuella avbrott utan skuldbeläggande.
3. Kontrollera samtliga läkemedel och kosttillskott.
4. Granska tidigare behandlingshistorik och alla resistenssvar.
5. Utför genotypisk resistensbestämning medan behandlingen pågår eller så snart som möjligt efter utsättning.
6. Undvik att addera ett enda aktivt läkemedel till en sviktande regim.
7. Konstruera ett nytt schema med minst två fullt aktiva läkemedel, helst inkluderande dolutegravir, bictegravir eller boostrat darunavir när resistensprofilen medger det.
8. Vid omfattande multiklassresistens bör expertcentrum involveras. Nyare läkemedel som fostemsavir, ibalizumab och kapsidhämmaren lenakapavir kan ingå i individualiserade räddningsregimer.

Vid låggradig viremi utan påvisbar resistens kan förbättrad följsamhet och korrigering av interaktioner räcka. Vid resistens mot första generationens integrashämmare krävs särskild bedömning av korsresistens innan dolutegravir eller bictegravir används.

Byte vid bibehållen suppression

Ett suppressivt schema kan bytas för att minska toxicitet, interaktioner eller tablettbörda, underlätta graviditet eller förbättra patientens livskvalitet. Innan byte måste all tidigare virologisk svikt och arkiverad resistens beaktas.

Särskild försiktighet krävs när en regim med hög resistensbarriär byts till ett tvåläkemedelsschema. Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin och cabotegravir plus rilpivirin förutsätter i regel stabil suppression, frånvaro av relevant resistens och ingen obehandlad hepatit B. Efter byte kontrolleras hiv-RNA inom 4 till 8 veckor.

Behandling med tenofovirdisoproxil bör omprövas vid proximal tubulopati, progressiv njurfunktionsnedsättning eller osteoporos. Boostrade regimer bör om möjligt ersättas när polyfarmaci eller svårhanterliga interaktioner föreligger. Effektiv och väl tolererad behandling ska däremot inte bytas enbart för att den är äldre om bytet innebär lägre resistensbarriär eller osäker tillgång.

Prognos

Personer som diagnostiseras tidigt, startar behandling och upprätthåller virologisk suppression kan förvänta sig lång överlevnad och ofta nära normal livslängd. Prognosen påverkas fortfarande av sent ställd diagnos, lågt lägsta CD4-tal, rökning, hepatit, substansbruk, hjärt-kärlsjukdom, malignitet och ojämlik tillgång till kontinuerlig vård.

Behandlingsframgång är inte bara en farmakologisk fråga. Ett varaktigt resultat kräver tillgänglig mottagning, respektfull kommunikation, regelbunden interaktionskontroll och aktiv handläggning av psykisk och somatisk samsjuklighet. Uteblivna besök och behandlingsavbrott ska föranleda snabb kontakt och stöd, inte administrativ utskrivning från vården.

Källor

1. Gandhi RT m.fl. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2025. PMID: 39616604
2. Ambrosioni J m.fl. Major revision version 12.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2023. HIV Medicine 2023. PMID: 37849432
3. Rodger AJ m.fl. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy: final results of the PARTNER study. Lancet 2019. PMID: 31056293
4. INSIGHT START Study Group m.fl. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26192873
5. Altice F m.fl. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence 2019. PMID: 31040651
6. Saag MS m.fl. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2020. PMID: 33052386
7. Cahn P m.fl. Three-year durable efficacy of dolutegravir plus lamivudine in antiretroviral therapy-naive adults with HIV-1 infection. AIDS 2022. PMID: 34534138
8. Sax PE m.fl. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide as initial treatment for HIV-1: five-year follow-up from two randomized trials. EClinicalMedicine 2023. PMID: 37200995
9. Tao X m.fl. Efficacy and safety of the regimens containing tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in fixed-dose single-tablet regimens for initial treatment of HIV-1 infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Infectious Diseases 2020. PMID: 31988012
10. Lui GC m.fl. Current practice and recommendations for management of hepatitis B virus in people living with HIV in Asia. HIV Medicine 2023. PMID: 37735948
11. Hey M m.fl. Adverse perinatal outcomes associated with different classes of antiretroviral drugs in pregnant women with HIV. AIDS 2025. PMID: 39407417
12. Teichner P m.fl. Cabotegravir + Rilpivirine Long-Acting: Overview of Injection Guidance, Injection Site Reactions, and Best Practices for Intramuscular Injection Administration. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38882931
13. Sokhela S m.fl. Final 192-Week Efficacy and Safety Results of the ADVANCE Trial, Comparing 3 First-line Antiretroviral Regimens. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38529213
14. Grinspoon SK m.fl. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37486775
15. Foka FET, Mufhandu HT. Current ARTs, Virologic Failure, and Implications for AIDS Management: A Systematic Review. Viruses 2023. PMID: 37632074