Leverns och gallvägarnas fysiologi

Levern upprätthåller metabol homeostas genom substratomvandling, proteinsyntes, biotransformation, lagring och immunologisk filtrering, samtidigt som hepatocyter och kolangiocyter producerar och modifierar galla. Gallvägarna, gallblåsan och den enterohepatiska cirkulationen samordnar lipidabsorption, gallsyrasignalering och utsöndring av bilirubin, kolesterol och främmande ämnen.

Funktionell anatomi och flödesriktningar

Leverparenkymet är organiserat i förgrenade, vanligen en till två celler tjocka hepatocytplattor. Mellan plattorna löper sinusoider som tar emot blandblod från portavenens och leverartärens terminala grenar. Sinusoidendotelet är diskontinuerligt och fenestrerat samt saknar kontinuerligt basalmembran. Plasma kan därför nå Disse-rummet mellan endotel och hepatocyter, där utbyte sker över hepatocytens sinusoidala mikrovilli. Kupfferceller ligger i eller intill sinusoidlumen och fagocyterar bland annat bakterier, endotoxin, cellrester och åldrade blodkroppar. Stellatceller i Disse-rummet lagrar vitamin A men kan vid kronisk skada aktiveras till kollagenproducerande myofibroblastliknande celler.

Den klassiska lobulusmodellen är centrerad kring en centralven, medan portalområdena innehåller grenar av portaven, leverartär och gallgång. För fysiologin är leveracinus särskilt användbar. Zon 1 ligger periportalt närmast inkommande blod, zon 2 är intermediär och zon 3 ligger pericentralt närmast terminalvenen. Blodet strömmar från portalområdena genom sinusoiderna mot centralvenerna och vidare till levervenerna. Gallan rör sig i motsatt riktning: från hepatocyternas canaliculi mot portalområdenas gallgångar. Denna motriktning gör att hepatocyter först kan extrahera ämnen ur sinusoidblodet och därefter utsöndra dem canalikulärt.

Gallcanaliculi är cirka 1–2 µm breda intercellulära kanaler som bildas av apikalmembranen hos intilliggande hepatocyter. Tight junctions avgränsar canaliculus från Disse-rummet. Canaliculi övergår vid lobulusperiferin i Herings kanaler, som delvis bekläs av hepatocyter och delvis av kolangiocyter, och därefter i intrahepatiska ductuli och interlobulära gallgångar. Dessa förenas successivt till segmentgångar samt höger och vänster levergång, vilka bildar ductus hepaticus communis.

Ductus hepaticus communis förenas med ductus cysticus från gallblåsan och bildar ductus choledochus. Koledokus löper genom hepatoduodenalligamentet, bakom duodenum och nära eller genom pankreashuvudet. Distalt förenas den vanligen med pankreas huvudgång i ampulla Vateri och mynnar vid papilla duodeni major i andra delen av duodenum. Oddis sfinkter omger den terminala biliära och pankreatiska passagen.

Gallblåsan rymmer normalt omkring 30–50 mL och består av fundus, corpus och collum, som övergår i ductus cysticus. Koledokus inre diameter är hos yngre vuxna vanligen högst omkring 6 mm vid ultraljud, men tolkningen måste anpassas till metod och klinik. Diametern ökar ofta något med åldern, och efter kolecystektomi kan en asymtomatisk diameter upp mot cirka 10 mm förekomma utan mekaniskt hinder. Nytillkommen dilatation, stigande bilirubin eller kolestasenzym och samtidig intrahepatisk gallvägsvidgning talar däremot för obstruktion.

Leverns perfusion, syresättning och metabol zonering

Levern tar emot cirka 1,5 L blod per minut, motsvarande ungefär 20–25 % av hjärtminutvolymen i vila. Portavenen står för omkring 70–75 % av flödet och för med sig näringsämnen, mikrobiella produkter och hormoner från tarm, pankreas och mjälte. Leverartären svarar för cirka 25–30 % av flödet men har högre syrgashalt. Syretillförseln fördelas därför betydligt jämnare mellan de två inflödena än volymflödet.

När blodet passerar från periportala till pericentrala områden minskar syre- och substratkoncentrationerna samtidigt som hepatocyternas genuttryck förändras. Periportala zon 1 har hög oxidativ kapacitet och dominerar vid glukoneogenes, β-oxidation, ureacykel och kolesterol- och gallsyrasyntes. Pericentrala zon 3 har relativ dominans av glykolys, de novo-lipogenes, glutaminsyntes och flera cytokrom P450-beroende biotransformationsreaktioner. Zoneringen regleras bland annat av syregradienter, hormonell exponering och Wnt/β-kateninsignalering.

Zon 3 är sist i perfusionskedjan och är därför särskilt känslig för cirkulatorisk hypoxi, exempelvis vid chock eller svår hjärtsvikt. Samtidigt kan hög CYP-aktivitet bilda reaktiva metaboliter lokalt; paracetamol är det kliniskt viktigaste exemplet på en substans vars toxiska metabolit kan ge centrilobulär nekros när glutationreserven uttömts. Zon 1 exponeras däremot först för portalt inkommande toxiner och kan skadas av ämnen som direkt verkar utan metabol aktivering.

Gallans mängd, sammansättning och fysikaliska organisation

Den normala gallproduktionen är omkring 0,6–1,2 L per dygn. Hepatisk galla består till cirka 97 % av vatten. Den återstående fraktionen innehåller gallsalter, fosfatidylkolin, kolesterol, konjugerat bilirubin, natrium, kalium, klorid och bikarbonat samt mindre mängder mucin, proteiner och immunglobuliner. Ductulär bikarbonatsekretion bidrar till att hepatisk galla vanligen är alkalisk, med pH omkring 7,5–8,0.

Kolesterol är hydrofobt och kan inte föreligga fritt i någon större mängd i den vattenrika gallan. Gallsalter och fosfatidylkolin organiseras i blandade miceller vars hydrofoba delar omsluter kolesterol, medan fosfolipidvesiklar fungerar som ytterligare kolesterolbärare. Jämvikten mellan miceller, vesiklar och fritt kolesterol beror på de relativa molära mängderna gallsalter, fosfolipider och kolesterol.

Under fasta är gallblåsan huvudsaklig reservoar och den kontinuerligt producerade levergallan koncentreras. Efter måltid ökar tillförseln av recirkulerande gallsalter till levern, vilket driver canalikulärt gallflöde, samtidigt som gallblåsegalla töms i duodenum. Gallblåsans absorption av vatten och elektrolyter höjer koncentrationen av gallsalter, fosfolipider, kolesterol och bilirubinkonjugat utan att dessa normalt fälls ut.

Syntes, konjugering och reglering av gallsyror

Gallsyror bildas från kolesterol i hepatocyter. I den klassiska vägen katalyserar kolesterol-7α-hydroxylas, CYP7A1, det hastighetsbegränsande steget. Efter ytterligare oxidation, hydroxylering och förkortning av sidokedjan bildas de primära gallsyrorna cholsyra och chenodeoxicholsyra. CYP8B1 påverkar särskilt bildningen av cholsyra och därmed gallsyraspoolens hydrofobicitet.

Den alternativa vägen initieras genom sterol-27-hydroxylering via mitokondriellt CYP27A1 och bidrar relativt mer till chenodeoxicholsyra. Innan sekretion aktiveras gallsyrorna och konjugeras med glycin eller taurin. Konjugeringen sänker deras pKa, vilket gör att de vid tarmens pH huvudsakligen föreligger i joniserad form som gallsalter. Därmed minskar passiv diffusion i proximala tunntarmen och detergenteffekten kan utnyttjas utan omfattande tidig förlust.

Återkopplingen är både hepatisk och intestinal. Gallsyror aktiverar den nukleära receptorn FXR i hepatocyten, vilket via small heterodimer partner, SHP, hämmar transkription av CYP7A1. I terminala ileum inducerar FXR syntes av FGF19. FGF19 når levern portalt och binder till FGFR4 i komplex med koreceptorn β-Klotho, vilket ytterligare hämmar CYP7A1. Stor återförsel av gallsalter minskar således nysyntesen, medan ileal förlust reducerar FGF19-signalen och stimulerar kompensatorisk syntes.

Hepatocytens upptag och canalikulära gallsekretion

På det sinusoidala membranet tas konjugerade gallsalter huvudsakligen upp genom den natriumberoende transportören NTCP. OATP-transportörer för in ett bredare spektrum av organiska anjoner, inklusive vissa gallsyror, bilirubinrelaterade ämnen och läkemedel. Intracellulärt binds hydrofoba molekyler till proteiner och leds mot det canalikulära membranet, vilket begränsar cytosolisk toxicitet.

BSEP exporterar gallsalter till canaliculus mot en kraftig koncentrationsgradient. MDR3 för över fosfatidylkolin till den yttre membranleafleten, varifrån fosfolipiden extraheras av gallsalter. ABCG5/ABCG8 utsöndrar kolesterol, medan MRP2 transporterar bilirubinglukuronider, glutation och flera läkemedelskonjugat. ATP-beroende transport gör gallcanaliculus till ett aktivt exkretionsrum snarare än ett enkelt filtrat av plasma.

Gallsaltsberoende gallflöde uppstår när utsöndrade gallsalter skapar en osmotisk gradient som drar med elektrolyter och vatten. Gallsaltsoberoende flöde drivs bland annat av glutation, bikarbonat och andra organiska anjoner. Vatten följer osmotiskt genom membran och paracellulära vägar, medan tight junctions måste förhindra okontrollerat återläckage till blodet.

BSEP-hämning av läkemedel kan ge förvärvad kolestas. Ärftliga defekter i BSEP, MDR3 eller MRP2 ger olika former av störd gallsekretion; MDR3-brist lämnar dessutom gallgångsepitel oskyddat mot detergenta gallsalter. Inflammation och sepsis kan nedreglera transportörer och rubba tight junctions, varför kolestas kan utvecklas utan mekanisk gallvägsobstruktion.

Kolangiocyternas modifiering av gallan

Kolangiocyter är inte enbart passiva gångceller. De kan bidra med upp till cirka 30–40 % av den slutliga gallvolymen genom sekretion av bikarbonat och vatten. Sekretin binder basolateralt, höjer intracellulärt cAMP och aktiverar CFTR i apikalmembranet. CFTR-sekreterat klorid återanvänds av den apikala Cl⁻/HCO₃⁻-utbytaren AE2, varvid bikarbonat förs ut i gallan.

Den ökade luminala koncentrationen av elektrolyter skapar en osmotisk gradient. Vatten följer genom aquaporiner och paracellulärt, så att gallan blir mer voluminös och alkalisk. Bikarbonatet bildar tillsammans med mucin ett skyddande ytskikt som minskar protonering och passiv passage av hydrofoba gallsyror in i kolangiocyterna.

Kolangiocyternas primära cilier skjuter ut i gånglumen och registrerar flöde, osmolalitet och kemisk sammansättning. Signalerna påverkar intracellulärt kalcium, cAMP och sekretion. Vid CFTR-dysfunktion minskar klorid- och bikarbonatsekretionen, gallan blir mer viskös och gallgångarna predisponeras för obstruktion och inflammation. Vid flera kolangiopatier störs även bikarbonatbarriären, vilket förstärker gallsyramedierad epitelskada.

Gallblåsans koncentration, lagring och tömning

Gallblåsans veckade, mikrovilliförsedda epitel absorberar natrium och klorid, varefter vatten följer osmotiskt. Volymen reduceras och de organiska gallkomponenterna koncentreras ungefär 5–10 gånger. Samtidigt absorberas bikarbonat och vätejoner utsöndras, vilket gör gallblåsegallan surare än levergallan; pH ligger ofta omkring 5,2–6,0.

Mellan måltiderna utgör Oddis sfinkter en tryckbarriär på ungefär 15–35 mmHg. Den kontinuerligt bildade gallan leds då via ductus cysticus till den relaxerade gallblåsan. Interdigestiva motoriska mönster kan ge mindre periodiska tömningar, men den största samordnade kontraktionen sker efter födointag.

Fett och aminosyror i duodenum stimulerar I-celler att frisätta kolecystokinin, CCK. CCK och vagala signaler kontraherar gallblåsans glatta muskulatur, medan kväveoxid och vasoaktiv intestinal peptid, VIP, bidrar till relaxation av Oddis sfinkter. Gallan förs då genom ductus cysticus och koledokus till duodenum. Nedsatt kontraktilitet, exempelvis vid långvarig fasta, graviditet eller snabb viktnedgång, ger stas och underlättar bildning av gallslam och stenar.

Enterohepatisk cirkulation och tarm–lever-signalering

Efter sin funktion i tunntarmen når merparten av gallsalterna terminala ileum. Där tas de aktivt upp apikalt genom den natriumberoende gallsalttransportören ASBT. Intracellulära bindarproteiner begränsar toxicitet, och export till portalblodet sker basolateralt via OSTα/OSTβ. Levern extraherar därefter framför allt konjugerade gallsalter genom NTCP och återutsöndrar dem genom BSEP.

Ilealt FXR aktiveras när gallsalter absorberas och inducerar FGF19, som portalt signalerar till hepatocyternas FGFR4/β-Klotho-komplex. Systemet kopplar därmed tarmens gallsalttillgång till leverns syntes. En mindre andel okonjugerade gallsyror absorberas passivt i tunntarm och kolon.

Efter måltid ökar cirkulationshastigheten kraftigt. Vid ileuminflammation eller begränsad resektion når mer gallsyror kolon, där de stimulerar sekretion och motilitet och ger gallsyradiarré. Vid omfattande ileal förlust kan leverns nysyntes inte ersätta den fekala förlusten; poolen krymper och fettmalabsorption uppstår. Efter kolecystektomi saknas den måltidskopplade reservoaren, så gallan tillförs tarmen mer kontinuerligt, men den enterohepatiska cirkulationen är vanligen funktionellt bevarad.

Gallsyror i digestion, absorption och mikrobiell metabolism

Gallsalter adsorberas till fettdroppars yta och motverkar att dropparna åter förenas. Därmed ökar ytan för pankreaslipas och kolipas. Produkterna från triglyceridhydrolys—fria fettsyror och monoacylglyceroler—infogas tillsammans med kolesterol, fosfolipider och vitaminerna A, D, E och K i blandade miceller.

Miceller transporterar lipider genom det ostörda vattenskiktet intill enterocytens apikalmembran. Lipiderna lämnar micellen och tas upp av enterocyten, medan gallsalterna huvudsakligen stannar i lumen tills de når ileum. Miceller ska inte förväxlas med kylomikroner: de senare bildas inne i enterocyten av re-esterifierade lipider och apolipoproteiner och exporteras till lymfan.

Tarmbakterier dekonjugerar gallsalter och omvandlar primära gallsyror genom bland annat 7α-dehydroxylering. Cholsyra ger främst deoxicholsyra och chenodeoxicholsyra främst lithocholsyra. En del sekundära gallsyror återabsorberas, medan särskilt lithocholsyra till stor del elimineras efter konjugering eller med feces. Gallsyror fungerar samtidigt som signalmolekyler via nukleära FXR och den membranbundna receptorn TGR5, med effekter på metabolism, sekretion, motilitet och immunfunktion.

Begränsad ileal malabsorption ger framför allt sekretorisk gallsyradiarré. Vid större förlust sjunker den intraluminala gallsaltskoncentrationen under den nivå som krävs för effektiv micellbildning, vilket orsakar steatorré, viktnedgång och brist på fettlösliga vitaminer. Minskad gallsaltspool gör dessutom levergallan relativt kolesterolmättad och ökar risken för kolesterolsten.

Bilirubinomsättning och gallans exkretoriska funktion

Hem från framför allt åldrade erytrocyter bryts ned i retikuloendoteliala celler. Hemoxygenas bildar biliverdin, som reduceras till okonjugerat bilirubin. Detta är dåligt vattenlösligt och transporteras i plasma starkt bundet till albumin. Albuminbundet bilirubin filtreras inte i glomeruli och ger därför inte bilirubinuri.

Efter hepatocytupptag binds bilirubin intracellulärt och glukuronideras av UGT1A1, huvudsakligen till bilirubindiglukuronid. Konjugeringen gör molekylen vattenlöslig. MRP2 exporterar bilirubinglukuronider aktivt till gallcanaliculus. I tarmen dekonjugerar bakterier bilirubinet och bildar urobilinogen; merparten oxideras till bruna stercobilinpigment i feces, medan en mindre del återabsorberas och en liten mängd utsöndras som urobilin i urinen.

Endast konjugerat bilirubin är tillräckligt vattenlösligt för att utsöndras i urin. Gallan är även en central eliminationsväg för överskottskolesterol, koppar, läkemedelsmetaboliter, glutationkonjugat och andra organiska anjoner. Kolestas kan därför ge systemisk retention av både kroppsegna och främmande ämnen, med ikterus, klåda och förändrad läkemedelsexponering.

Kolhydrat-, lipid- och energimetabolism

Postprandialt ökar insulin leverns glukosupptag och stimulerar glykogensyntes, glykolys och de novo-lipogenes. När glykogenlagren och den omedelbara energiförbrukningen inte kan ta hand om glukos omvandlas acetyl-CoA till fettsyror, vilka förestringas till triglycerider. Glukagon och katekolaminer motverkar dessa processer.

Under tidig fasta upprätthålls blodglukos främst genom hepatisk glykogenolys. Vid längre fasta dominerar glukoneogenes från laktat, glycerol och glukogena aminosyror. Glukagon, katekolaminer och kortisol främjar substrattillgång och enzymaktivitet. Fettsyror oxideras till acetyl-CoA, och när oxaloacetat används för glukoneogenes omvandlas överskottet av acetyl-CoA till ketonkroppar.

Levern syntetiserar fettsyror, triglycerider, kolesterol och fosfolipider samt exporterar triglycerider i VLDL. Den tar upp och remodellerar rester av kylomikroner och andra lipoproteiner och omvandlar kolesterol till gallsyror. Vid insulinresistens ökar inflödet av fria fettsyror samtidigt som lipogenesen kan förbli aktiv, vilket gynnar steatos. Alkohol ökar den reducerade redoxkvoten och hämmar fettsyraoxidation, vilket också främjar triglyceridansamling.

Svår leverfunktionsnedsättning kan ge hypoglykemi genom uttömda glykogenlager och otillräcklig glukoneogenes. Hyperlaktatemi uppkommer när hepatisk laktatclearance sviktar eller när redoxläget missgynnar omvandling av laktat till pyruvat. Rubbat lipoproteinupptag, nedsatt VLDL-export eller kolestas kan ge olika former av dyslipidemi.

Aminosyror, ureacykel och plasmaproteinsyntes

Aminosyror transamineras så att aminogrupper överförs till framför allt glutamat. Genom oxidativ deaminering frigörs ammoniak, medan kolskeletten används för oxidation, glukoneogenes, ketogenes eller lipogenes. Ammoniak kommer även i stor mängd från tarmbakterier och enterocyternas glutaminmetabolism och når levern via portavenen.

Ammoniakdetoxifikationen är zonerad. Periportala hepatocyter har hög kapacitet i ureacykeln och omvandlar ammoniak och bikarbonat till urea, som utsöndras via njurarna. Den ammoniak som undgår ureacykeln fångas upp pericentralt av glutaminsyntetas, som inkorporerar ammoniak i glutamin. Detta tvåstegssystem kombinerar hög kapacitet periportalt med hög affinitet pericentralt.

Levern syntetiserar albumin, fibrinogen, faktor II, V, VII, IX, X och XI samt flera naturliga antikoagulantia, däribland antitrombin, protein C och protein S. Den producerar också komplementfaktorer, akutfasproteiner och transportproteiner. Faktor II, VII, IX och X samt protein C och S kräver vitamin K-beroende γ-karboxylering.

Faktor VII har kort halveringstid, varför PK(INR) kan stiga tidigt vid akut nedsatt proteinsyntes. Förlängt PK(INR) kan dock också bero på vitamin K-brist vid kolestas, antibiotikabehandling eller malnutrition samt på konsumtion vid disseminerad intravasal koagulation. Förbättring efter vitamin K talar för brist, medan kvarstående koagulopati stärker misstanken om syntessvikt. Albumin förändras långsammare och påverkas dessutom av inflammation, nutrition, njurförlust och distributionsvolym.

Biotransformation, hormonhantering, lagring och immunfunktion

Fas I-reaktioner omfattar oxidation, reduktion och hydrolys, ofta via cytokrom P450-systemet. Reaktionerna kan inaktivera ett ämne men också bilda farmakologiskt aktiva eller reaktiva metaboliter. Fas II innebär konjugering genom bland annat glukuronidering, sulfatering, acetylering, metylering eller koppling till glutation. Fas III utgör transport av moderämne och metaboliter tillbaka till blodet eller ut i gallan.

Enzyminduktion kan sänka läkemedelsexponeringen eller öka bildningen av en toxisk metabolit, medan enzymhämning kan ge ackumulation. Genetisk variation i CYP-enzymer och konjugeringssystem bidrar till stora individuella skillnader. Vid första passage-metabolism extraheras peroralt tillförda läkemedel ur portablodet före systemisk cirkulation. Portosystemisk shuntning och avancerad leversjukdom kan därför kraftigt öka biotillgängligheten för läkemedel med hög hepatisk extraktion.

Levern inaktiverar eller omvandlar steroid- och tyreoideahormoner och producerar flera hormonbindande proteiner. Den 25-hydroxylerar vitamin D, syntetiserar IGF-1 som svar på tillväxthormon och producerar hepcidin, den centrala regulatorn av systemisk järnomsättning. Lagringsfunktionerna omfattar glykogen, järn i ferritin och hemosiderin, koppar samt bland annat vitamin A, D, B12 och K.

Kupfferceller filtrerar portablodet och begränsar systemisk spridning av bakterier och endotoxin. Sinusendotelceller medierar endocytos, antigenhantering och clearance av makromolekyler. Stellatceller reglerar matrixomsättning och sinusoidal tonus men aktiveras vid kronisk inflammation till fibrogena celler. Ihållande aktivering ger kollagendeposition i Disse-rummet, kapillarisering av sinusoiderna, ökat intrahepatiskt motstånd och till slut portal hypertension.

Integrerad fysiologi och klinisk funktionsbedömning

Vid fasta mobiliserar levern glykogen, driver glukoneogenes och ökar fettsyraoxidation och ketogenes. Efter måltid skiftar den mot lagring, lipogenes, proteinsyntes och förstärkt enterohepatisk gallsaltcirkulation. Fysisk belastning ökar leverns glukosproduktion och laktatupptag. Under graviditet ökar gallans kolesterolmättnad och gallblåsemotiliteten minskar, samtidigt som alkalisk fosfatas stiger fysiologiskt genom placentafraktionen. Åldrande minskar gradvis levervolym och blodflöde och kan reducera clearance av flödesberoende läkemedel.

Hepatocellulär skada, kolestas och funktionsnedsättning är skilda fenomen. ALAT och ASAT läcker ut vid cellmembranskada och anger inte direkt kvarvarande funktionskapacitet. ALP och GGT stiger vid gallgångspåverkan och kolestas, men ALP kan komma från ben, placenta eller tarm, medan GGT kan induceras av alkohol och läkemedel. Bilirubin speglar upptag, konjugering och utsöndring men stiger ofta först när belastningen är betydande eller gallflödet är hindrat.

PK(INR), glukos och i viss mån bilirubin är centrala vid akut svikt, medan albumin främst speglar mer långvarig synteskapacitet. Ammoniak kan stödja bedömningen av rubbad kvävehantering men ska inte ensamt användas för att diagnostisera eller gradera hepatisk encefalopati. Leverns stora funktionella reserv gör att laboratorievärden kan vara nära normala trots omfattande strukturell sjukdom. Omvänt kan mycket höga aminotransferaser ses vid akut nekros trots att syntesfunktionen initialt är bevarad.

Källor

• Biliary tract
• Category:Biliary tract
• Biliary tract
• Bild: File:Biliary system new-numbers.svg — Vishnu2011, bearbetning Marek M, Public domain