Fettlösliga vitaminer (A, D, E och K)

Vitaminerna A, D, E och K delar ett gallsalts- och fettberoende upptag men har skilda molekylära funktioner inom syn och genreglering, mineralhomeostas, antioxidativt membranskydd respektive γ-karboxylering. Brist ses framför allt vid malabsorption eller särskilda fysiologiska risklägen, medan okontrollerad supplementering främst kan orsaka kliniskt betydelsefull A- och D-toxicitet. Bedömning kräver därför att kostintag, gastrointestinal funktion, läkemedel och biokemiska markörer vägs samman.

Definition, vitamärer och gemensamma egenskaper

Fettlösliga vitaminer är vitamin A, D, E och K. Ett vitamin är ett organiskt mikronäringsämne som behövs för normal fysiologi men inte kan bildas i tillräcklig mängd i kroppen. Definitionen är delvis situationsberoende: vitamin D kan syntetiseras i huden, men kosttillförsel blir nödvändig när UVB-exponeringen är otillräcklig. En vitamär är en av flera kemiskt närbesläktade föreningar med aktivitet inom samma vitaminsystem, medan ett provitamin är en prekursor som måste omvandlas innan den får vitaminaktivitet.

De fyra vitaminerna omfattar flera vitamärer:

Fettlösligheten innebär beroende av lipiddigestion, galla och vanligen kylomikronbildning, men därefter skiljer sig omsättningen betydligt. Vitamin A transporteras specifikt med retinolbindande protein, vitamin D huvudsakligen med vitamin D-bindande protein och vitamin E och K framför allt i lipoproteiner. Lever- och fettvävslagring ger långsam omsättning och fördröjd bristutveckling, men även möjlighet till ackumulation. Den kliniskt viktigaste toxiciteten gäller preformerat vitamin A och vitamin D; naturligt vitamin K har låg toxicitet och vitamin E ger främst problem vid höga tillskottsdoser.

Absorption, transport, lagring och elimination

I ventrikel och tunntarm frigörs vitaminerna ur födans lipid- och proteinstrukturer. Pankreaslipas och andra hydrolaser bryter ned triglycerider och retinylestrar, medan gallsalter emulgerar lipider och bildar blandade miceller innehållande fettsyror, monoglycerider, kolesterol och fettlösliga vitaminer. Micellerna levererar innehållet till enterocytens borstbräm. Upptaget sker genom diffusion och specifika transportproteiner; karotenoidupptag involverar bland annat scavenger receptor class B type 1.

I enterocyten reesterifieras retinol till retinylestrar. Vitaminerna byggs tillsammans med triglycerider och apolipoprotein B48 in i kylomikroner, vilka lämnar tarmen via lymfkärlen och når blodbanan genom ductus thoracicus. Lipoproteinlipas avlägsnar triglycerider, varefter kylomikronrester tas upp i levern. En del vitamin K och E överförs redan under denna transport till andra lipoproteiner och vävnader.

Efter leverupptaget används olika transportsystem. Retinol mobiliseras som komplex med retinolbindande protein, RBP4, vilket i plasma associeras med transthyretin och därmed minskar renal filtration. Vitamin D och dess metaboliter binds främst till vitamin D-bindande protein, DBP. Vitamin E utsöndras från levern i VLDL och cirkulerar vidare i LDL och HDL. Vitamin K transporteras också i lipoproteiner; omsättningen är snabbare och kroppslagren mindre än för A och D.

Leverns stellatceller lagrar huvuddelen av kroppens vitamin A som retinylestrar. Vitamin D och E finns både i lever och fettväv, där mobilisering kan vara långsam. Vissa former genomgår enterohepatisk cirkulation efter utsöndring i gallan och återupptag i tarmen. Renal utsöndring av intakta fettlösliga vitaminer är begränsad; elimination sker huvudsakligen efter oxidation, konjugering och biliär eller renal utsöndring av mer vattenlösliga metaboliter.

Kombinerad brist uppkommer vid kolestas, gallvägsobstruktion, exokrin pankreasinsufficiens, cystisk fibros, celiaki, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, omfattande tunntarmsresektion och korttarmssyndrom. Även biliopankreatisk diversion och andra malabsorptiva bariatrikmetoder medför hög risk. Vid generaliserad fettmalabsorption bör A-, D-, E- och K-status bedömas parallellt, även om kliniska manifestationer debuterar vid olika tidpunkter.

Vitamin A: retinoider, syn och epitelial differentiering

Former och omsättning

Preformerat vitamin A förekommer som retinol och retinylestrar i animaliska livsmedel. Retinol kan reversibelt oxideras till retinal; retinal kan därefter irreversibelt oxideras till retinsyra. Retinsyra kan inte återbilda retinal och bidrar därför inte direkt till synpigmentet. Retinylestrar utgör huvudsaklig lagringsform.

Provitamin A-karotenoider omfattar främst β-karoten samt α-karoten och β-kryptoxantin. Enligt retinolaktivitetsekvivalenter motsvarar 1 µg RAE ungefär 1 µg retinol, 12 µg β-karoten i livsmedel eller 24 µg α-karoten respektive β-kryptoxantin. Omvandlingen varierar med livsmedelsmatris, fettintag, vitamin A-status och genetiska varianter i BCMO1, enzymet som centralt klyver β-karoten till retinal. Samma karotenoidintag kan därför ge betydande individuella skillnader i retinolbildning.

Molekylära funktioner

I stavarnas yttersegment binds 11-cis-retinal kovalent till opsin och bildar rodopsin. När en foton absorberas isomeriseras 11-cis-retinal till all-trans-retinal. Den aktiverade receptorn stimulerar transducin, som aktiverar fosfodiesteras och sänker koncentrationen av cGMP. cGMP-styrda katjonkanaler stängs, fotoreceptorn hyperpolariseras och signalöverföringen till bipolär- och ganglieceller förändras. Återbildning av 11-cis-retinal i retinoidcykeln krävs för mörkeradaptation.

All-trans- och 9-cis-retinsyra verkar genom nukleära receptorer. Retinsyrareceptorer, RAR, bildar heterodimerer med retinoid-X-receptorer, RXR, och binder specifika DNA-sekvenser. Rekrytering av koaktivatorer eller korepressorer ändrar transkriptionen av gener som reglerar epitelial differentiering, mukusproduktion, immunfunktion och embryonal morfogenes. Både brist och överskott under organogenesen kan därför störa fosterutvecklingen.

Brist

Det tidigaste typiska symtomet är nedsatt mörkeradaptation och mörkerblindhet. Fortsatt brist ger konjunktival och korneal xerosis, keratinisering samt Bitots fläckar. Avancerad xeroftalmi kan progrediera till kornealsår, keratomalaci och irreversibel blindhet. Epitelial metaplasi i luftvägar, urinvägar och mag-tarmkanal försämrar barriärfunktionen.

Immunologiskt medför bristen nedsatt mukosal integritet och förändrad lymfocytdifferentiering, vilket ökar infektionskänsligheten. I höginkomstländer bör uttalad brist väcka misstanke om fettmalabsorption, svår undernäring, leversjukdom eller tidigare bariatrisk kirurgi snarare än isolerat lågt kostintag.

Hypervitaminos

Akut intoxikation kan ge illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel, dimsyn och intrakraniell hypertension. Kronisk överdosering ger torr hud, cheilit, alopeci, trötthet, leverenzymstegring, hepatomegali och ibland fibros. Skelettpåverkan kan yttra sig som ben- och ledsmärta samt ökad frakturrisk.

Preformerat vitamin A och systemiska retinoidläkemedel är teratogena. Exponering under tidig graviditet kan orsaka kraniofaciala, kardiella och neurologiska missbildningar. β-karoten orsakar däremot inte klassisk retinoidtoxicitet, eftersom omvandlingen regleras, men höga doser har ökat lungcancerrisken hos rökare.

Vitamin D: syntes, aktivering och mineralhomeostas

UVB-strålning omvandlar 7-dehydrokolesterol i epidermis till previtamin D3, som genom värmeberoende isomerisering blir kolekalciferol. Hudsyntesen påverkas av årstid, latitud, tid på dagen, hudpigmentering, ålder, klädsel och solskydd. Vid nordliga breddgrader är produktionen mycket låg eller obefintlig under vinterhalvåret. Ergokalciferol, D2, kommer främst från svamp och jäst, medan D3 finns i animalier och berikade produkter.

I levern 25-hydroxylerar främst CYP2R1 vitamin D till 25-hydroxivitamin D, 25-OH-D eller kalcidiol. Detta är den dominerande cirkulerande statusmarkören. I njurens proximala tubuli omvandlar CYP27B1 25-OH-D till 1,25-dihydroxivitamin D, kalcitriol. PTH och lågt fosfat stimulerar CYP27B1, medan FGF23, högt fosfat och kalcitriol hämmar enzymet. CYP24A1 initierar katabolism av både 25-OH-D och kalcitriol.

Kalcitriol binder VDR, som heterodimeriserar med RXR och påverkar transkriptionen av transportproteiner och enzymer. I tarmen ökar kalciumupptaget bland annat genom TRPV6, calbindin och basolaterala transportmekanismer; fosfatupptaget ökar genom natrium-fosfatkotransportörer. I njuren påverkas tubulär kalciumhantering, och i paratyreoidea hämmas PTH-syntes och cellproliferation.

Vid tillräcklig kalcium- och fosfattillgång främjar systemet normal mineralisering. Vid brist sjunker kalciumabsorptionen, PTH stiger sekundärt och renal fosfatförlust ökar. Barn utvecklar rakit, där tillväxtplattans mineralisering sviktar med metafysvidgning, hjulbenthet eller kobenthet och försenad tillväxt. Vuxna utvecklar osteomalaci med diffus skelettsmärta, proximal muskelsvaghet, pseudofrakturer och ökad frakturrisk.

D-intoxikation orsakas vanligen av tillskott, inte solljus. Ökad kalciumabsorption och benresorption ger hyperkalcemi med törst, polyuri, illamående, förstoppning, muskelsvaghet och neuropsykiatriska symtom. Uttalad eller långvarig hyperkalcemi kan ge dehydrering, nefrolitiasis, nefrokalcinos, njursvikt, förkortad QT-tid och arytmier.

Vitamin E: membranantioxidant och neurologisk funktion

Vitamin E omfattar fyra tokoferoler och fyra tokotrienoler, vardera betecknade α, β, γ eller δ. Skillnader i metylsubstitution och sidokedja påverkar metabolism och biologisk retention. Leverns α-tokoferoltransferprotein, α-TTP, binder preferentialt α-tokoferol och införlivar det i VLDL. Övriga vitamärer metaboliseras och utsöndras snabbare.

α-Tokoferol är en kedjebrytande antioxidant i lipoproteiner och biologiska membran. När en peroxylradikal reagerar med en fleromättad fettsyra uppstår en ny lipidradikal och peroxidationen fortplantas. α-Tokoferol donerar en väteatom till peroxylradikalen, varvid kedjan termineras och en relativt stabil tokoferoxylradikal bildas. Denna kan reduceras tillbaka i redoxsystem där bland annat askorbat och glutation deltar.

Brist är ovanlig vid normalt kostintag men förekommer vid långvarig fettmalabsorption, abetalipoproteinemi och mutationer i TTPA, vilka orsakar ataxi med vitamin E-brist. Erytrocytmembran blir oxidationskänsliga, vilket kan ge hemolys, särskilt hos prematura barn. Neurologiskt skadas långaxlade neuron och baksträngsbanor med areflexi, perifer neuropati, nedsatt vibrations- och ledsinne, sensorisk ataxi och muskelsvaghet. Retinopati kan tillkomma.

Vitamin E från mat har låg toxicitet. Höga tillskottsdoser kan däremot förstärka blödning, särskilt vid samtidig behandling med vitamin K-antagonist, trombocythämmare eller annan antikoagulantia. Mekanismerna innefattar påverkan på vitamin K-beroende hemostas och trombocytfunktion. Någon generell kardiovaskulär eller cancerpreventiv effekt av högdosbehandling har inte visats.

Vitamin K: vitamin K-cykeln, koagulation och benproteiner

Fyllokinon, K1, bildas i växter och dominerar i gröna bladgrönsaker. Menakinoner, K2, har sidokedjor av varierande längd och betecknas MK-4 till MK-13. MK-4 kan bildas i vävnader, medan längre menakinoner förekommer i fermenterade livsmedel och produceras av bakterier. Tarmflorans bidrag är svårkvantifierat eftersom mycket produktion sker i kolon, där absorptionen är begränsad.

Den aktiva kofaktorn är reducerat vitamin K, vitamin K-hydrokinon. γ-Glutamylkarboxylas använder hydrokinonen för att karboxylera glutamatrester till γ-karboxyglutamat, Gla. Vitamin K oxideras samtidigt till vitamin K-epoxid och återvinns genom VKORC1. Cykeln gör att små vitaminmängder kan användas upprepade gånger, men hämning av återvinningen ger snabbt funktionell brist.

Karboxyleringen krävs för faktor II, VII, IX och X samt protein C, S och Z. Gla-resterna binder kalcium, vilket möjliggör konformationsändring och förankring till negativt laddade fosfolipidytor på aktiverade trombocyter. Utan denna lokalisering fungerar koagulationskomplexen ineffektivt. Även osteokalcin och matrix-Gla-protein är vitamin K-beroende; det senare hämmar patologisk mjukvävnadsförkalkning.

Brist förlänger först protrombintiden eftersom faktor VII har kortast halveringstid. PT/INR är dock en sen och ospecifik markör. Nyfödda har låg placentär överföring, små leverlager, steril tarm och lågt K-innehåll i bröstmjölk. Tidig vitamin K-bristblödning uppträder första dygnet, ofta efter maternell läkemedelsexponering; klassisk form ses vanligen dag 2–7 och sen form från cirka vecka 2 till 6 månaders ålder. Sen blödning är ofta intrakraniell och associerad med utebliven profylax, helamning eller oupptäckt kolestas.

Behov, källor och fysiologisk variation

Referensvärden varierar något mellan nordiska, europeiska och nationella myndigheter. De avser vanligen intag som täcker behovet hos nästan alla friska individer och ska inte likställas med doser för behandling av konstaterad brist.

För vitamin D gäller 1 µg = 40 IE. Spädbarn rekommenderas vanligen 10 µg D-vitamin dagligen från tidig ålder enligt svenska preventiva program. Personer över 75 år och individer som aldrig eller mycket sällan exponeras för sol kan behöva 20 µg dagligen. Exakta rekommendationer för gravida, ammande och barn bör följas enligt aktuella nationella riktlinjer.

Tillagning kan frigöra karotenoider ur växtmatrisen, och en mindre mängd fett förbättrar micellbildningen. Samtidigt kan långvarig lagring, ljus och oxidation minska särskilt vitamin E och karotenoider. D-vitaminsyntesen påverkas starkare av UVB-tillgång än av värmebehandling av maten. Rekommenderat intag är inte en terapeutisk dos, och en övre tolerabel intagsnivå är inte ett behandlingsmål.

Bristtillstånd: etiologi, riskgrupper och tidsförlopp

Brist kan klassificeras efter mekanism:

Tidsförloppet bestäms av lagrens storlek, omsättningshastigheten och bristens svårighetsgrad. K-vitaminets funktionella reserv kan minska på dagar, särskilt vid antibiotikabehandling kombinerad med dåligt intag eller kolestas. D-vitaminbrist utvecklas vanligen över månader. Vitamin E-brist ger ofta neurologiska symtom först efter långvarig malabsorption, medan stora leverlager gör att vitamin A-brist kan dröja månader till år.

Prematura barn har små lager av A och E och ökad oxidativ belastning. Hög ålder medför minskad hudsyntes av D-vitamin, mindre utomhusvistelse och ibland undernäring. Alkoholöverkonsumtion kan kombineras med lågt intag, pankreasskada och leversjukdom. Vid avancerad lever- eller gallvägssjukdom är K-brist och därefter övriga fettlösliga brister särskilt relevanta.

Njursvikt stör aktiveringen av vitamin D och ger sekundär hyperparatyreoidism trots att 25-OH-D ibland är acceptabelt. Långvarig parenteral nutrition utan korrekt vitamininnehåll kan ge multipel brist. Efter bariatrisk kirurgi bör kombinerad brist misstänkas vid synsymtom, osteomalaci, neuropati eller koagulationspåverkan.

Klinisk diagnostik och laboratorietolkning

Anamnesen ska omfatta kost, berikade livsmedel, kosttillskott, dos och behandlingstid, solexponering, viktnedgång, diarré, steatorré, tidigare tarmkirurgi och lever- eller pankreassjukdom. Fråga särskilt om warfarin, orlistat, antiepileptika, rifampicin, glukokortikoider och retinoider. Status riktas mot mörkerseende och ögonyta, hud och slemhinnor, skelettömhet, proximal muskelkraft, reflexer, proprioception, ataxi, blåmärken och slemhinneblödning.

Serumretinol sjunker vid inflammation eftersom RBP och transthyretin är negativa akutfasproteiner. Ett lågt värde under infektion behöver därför inte innebära uttömda leverlager, medan serumretinol kan vara falskt normalt tills lagren är kraftigt reducerade. CRP, leverstatus, nutritionsstatus och njurfunktion underlättar tolkningen.

25-OH-D speglar summan av hudsyntes och intag och har längre halveringstid än kalcitriol. 1,25-(OH)₂-D är vanligen olämpligt som statusprov: koncentrationen kan vara normal eller förhöjd vid tidig brist genom PTH-stimulering. Provet används främst vid avancerad njursjukdom, granulomatös sjukdom, vissa hyperkalcemier och misstänkt störning i vitamin D-metabolismen.

Vid misstänkt D-brist eller intoxikation analyseras kalcium, albumin eller joniserat kalcium, fosfat, kreatinin, ALP och PTH. Vid E-bedömning kan en normal absolut koncentration vara missvisande vid hyperlipidemi; kvoten α-tokoferol/total-lipider är då mer informativ. K-brist kan stödjas av PIVKA-II, underkarboxylerat protrombin, eller underkarboxylerade Gla-proteiner. Avvikande PT/INR ska även föranleda bedömning av leversvikt, disseminerad intravasal koagulation och antikoagulantiabehandling.

Toxicitet och hypervitaminossyndrom

Akut intoxikation följer vanligen en mycket stor engångsdos, medan kronisk intoxikation beror på dagligt intag över kroppens eliminationskapacitet. Europeiska övre tolerabla intagsnivåer för vuxna ligger ungefär vid 3 000 µg retinolekvivalenter per dag för preformerat vitamin A och 100 µg, 4 000 IE, per dag för vitamin D. Gränserna avser populationssäkerhet och varierar med myndighet, ålder och fysiologiskt tillstånd; medicinsk behandling kan ibland använda högre doser under kontrollerad uppföljning.

A-intoxikation misstänks vid retinoid- eller supplementexponering i kombination med huvudvärk, hudförändringar, alopeci, skelettsmärta eller leverpåverkan. Differentialdiagnoser omfattar leversjukdom, intrakraniell expansivitet och läkemedelsbiverkan. Handläggningen består av omedelbart utsättande, leverstatus, koagulationsprover och bedömning av graviditetsrisk. Serumretinol korrelerar inte alltid väl till kronisk vävnadstoxicitet.

D-intoxikation ger hyperkalcemi, ofta med supprimerat PTH, hyperkalciuri och förhöjt 25-OH-D. Koncentrationer över cirka 250 nmol/L innebär ökad toxicitetsrisk, men kliniken och kalciumvärdet är avgörande. Behandlingen omfattar utsättande av vitamin D och kalcium, rehydrering och vid svårare fall farmakologisk sänkning av kalcium beroende på mekanism och njurfunktion.

Vitamin E har lägre direkt toxicitet men kan öka blödningsrisken. Någon etablerad toxicitet från naturliga K1- eller K2-former hos vuxna finns inte, vilket inte gäller syntetiska menadionderivat. Karotenemi ger gulorange hud, särskilt i handflator och fotsulor, men sparar sklera och saknar retinoidtoxicitet. Högdos β-karoten ska undvikas hos rökare och personer med betydande asbestexponering på grund av ökad lungcancerrisk.

Läkemedelsinteraktioner och iatrogen vitaminrubbning

Warfarin hämmar VKORC1 och minskar återbildningen av reducerat vitamin K. Därmed syntetiseras underkarboxylerade faktor II, VII, IX och X samt protein C och S. Effekten följs med PT/INR. Patienten bör inte undvika K-vitaminrika livsmedel helt, utan hålla intaget stabilt; stora variationer kan ändra warfarinbehovet.

Vid för högt INR utan blödning styrs åtgärden av INR-nivå och individuell blödningsrisk. Vid allvarlig eller livshotande blödning ges vanligen protrombinkomplexkoncentrat för omedelbar faktortillförsel tillsammans med vitamin K för varaktig reversering. Intravenöst vitamin K verkar snabbare än peroralt men ska administreras enligt lokala riktlinjer och med hänsyn till sällsynta infusionsreaktioner.

Orlistat, gallsyrabindare och långvarig användning av mineralolja minskar absorptionen av fettlösliga vitaminer. Tillskott bör separeras tidsmässigt från sådana läkemedel, ofta med flera timmar, och tas vid annan tid på dygnet. Vid långvarig behandling behövs klinisk och ibland biokemisk uppföljning.

Enzyminducerande antiepileptika, rifampicin och andra inducerare kan öka katabolismen av vitamin D och bidra till osteomalaci. Glukokortikoider minskar intestinalt kalciumupptag och påverkar skelettomsättningen. Systemiska retinoider får inte kombineras okritiskt med vitamin A-tillskott. Högdos E-vitamin kan förstärka effekten av warfarin, direkta antikoagulantia och trombocythämmare; INR bör kontrolleras efter större förändringar hos warfarinbehandlade.

Prevention, substitution och klinisk uppföljning

Preventiv behandling ska riktas till definierade riskgrupper. I Sverige ges D-vitamindroppar rutinmässigt till spädbarn och småbarn, och fortsatt tillskott rekommenderas för vissa barn och vuxna med låg solexponering, mörk hud i kombination med begränsad sol, täckande klädsel eller otillräckligt kostintag. Neonatal K-vitaminprofylax ges vanligen intramuskulärt efter födelsen; perorala alternativ kräver upprepade doser och har sämre säkerhet mot sen vitamin K-bristblödning.

Vid dokumenterad fettmalabsorption behövs ofta samtidig substitution av A, D, E och K. Doseringen ska individualiseras efter bakomliggande sjukdom, absorptionsgrad och laboratorieresultat. Vattenlösliga eller micelliserade beredningar kan förbättra upptaget när galla eller pankreasfunktion är otillräcklig. Parenteral tillförsel övervägs vid svår malabsorption, uttalad symtomgivande brist eller när peroral behandling inte ger biokemiskt svar.

Genetisk α-TTP-brist kräver specifik högdosbehandling med vitamin E och tidig insättning för att begränsa irreversibel neurologisk skada. Effekten följs med α-tokoferol, neurologiskt status och funktionsmått. D-vitaminbehandling följs med 25-OH-D, kalcium och vid relevant sjukdom även fosfat, ALP, PTH och njurfunktion. Vid A-substitution följs ögonsymtom, serumretinol, leverstatus och tecken till toxicitet.

Behandling av en laboratorieavvikelse ska kombineras med utredning av orsaken. Uteblivet svar kan bero på bristande följsamhet, felaktig beredning, fortsatt malabsorption eller samtidig inflammation. Rutinmässiga högdostillskott rekommenderas inte till välnärda personer. Utan relevant brist eller särskild indikation har tillskott av A, D eller E inte generellt visats förebygga cancer, kardiovaskulär sjukdom eller frakturer, medan behandling kan medföra toxicitet och läkemedelsinteraktioner.

Källor

• Vitamin
• Vitamin
• Category:Vitamin
• Vitamin
• Bild: File:Vitamin A (Space filling) front direction.jpg — Cube26, CC BY-SA 4.0