Antitrombin: analys, brist och klinisk betydelse

Sammanfattning

Antitrombin är ett leverproducerat glykoprotein och en central fysiologisk hämmare av framför allt trombin och faktor Xa. Heparinets antikoagulerande effekt är beroende av antitrombin. Låg antitrombinaktivitet kan därför både markera ökad trombosrisk och bidra till otillräckligt svar på ofraktionerat heparin eller lågmolekylärt heparin (LMH).

Analysen ska i första hand vara en funktionell aktivitetsmätning. Vid låg aktivitet kompletteras med antitrombinantigen för klassificering. Ett enstaka lågt värde är inte tillräckligt för diagnos. Akut trombos, heparinbehandling, disseminerad intravasal koagulation (DIC), leversjukdom, proteinuri, större kirurgi och flera andra tillstånd kan ge förvärvad sänkning. Direkta orala antikoagulantia (DOAK) kan i stället ge falskt normal eller förhöjd aktivitet, beroende på läkemedel och analysmetod. Misstänkt ärftlig brist ska därför bekräftas i stabilt skede, vanligen efter minst tre månaders behandling för akut trombos, med hänsyn till pågående antikoagulation och det lokala laboratoriets metod [1,2].

Ärftlig antitrombinbrist är ovanlig men hör till de kliniskt mest betydelsefulla ärftliga trombofilierna. Fenotypen domineras av venös tromboembolism (VTE), ofta i ung ålder och i samband med graviditet, östrogenexponering, kirurgi eller annan tillfällig riskfaktor. Efter genomgången venös tromboembolism är recidivrisken hög. Långvarig antikoagulation är därför ofta motiverad, men beslutet ska grundas på hela den kliniska risksituationen och blödningsrisken, inte på analysresultatet isolerat. Antitrombinkoncentrat används främst vid ärftlig brist under särskilda högrisksituationer, vid akut trombos med otillräcklig heparineffekt samt vid antitrombinmedierad heparinresistens. Lågt antitrombin vid sepsis, nefrotiskt syndrom eller intensivvård är inte i sig en indikation för substitution.

Bakgrund och fysiologi

Antitrombin, tidigare kallat antitrombin III, är ett enkelkedjigt glykoprotein inom serpinfamiljen. Det syntetiseras huvudsakligen i levern och förekommer i plasma i en koncentration på omkring 0,125–0,160 mg/mL. Aktiviteten anges som andel av en normal plasmapool, i procent eller i internationella enheter per volym. Referensintervallet är metodberoende, ofta ungefär 80–120 procent [3].

Antitrombin inaktiverar flera aktiverade serinproteaser i koagulationssystemet:

• trombin, faktor IIa
• faktor Xa
• faktor IXa
• faktor XIa
• faktor XIIa
• i mindre utsträckning faktor VIIa i komplex med vävnadsfaktor

Antitrombin binder målproteaset via sitt reaktiva centrum och bildar ett stabilt inaktivt komplex. Heparin och endogent heparansulfat binder till en separat heparinbindande region. Bindningen förändrar antitrombinets konformation och ökar hämningen av koagulationsproteaser omkring tusenfaldigt. Längre heparinkedjor kan dessutom fungera som brygga mellan antitrombin och trombin. Lågmolekylärt heparin förstärker främst hämningen av faktor Xa [3].

Heparin har således ingen tillräcklig klinisk antikoagulerande effekt utan antitrombin. Antitrombinbrist kan medföra att sedvanlig heparindos ger oväntat låg anti-Xa-aktivitet eller otillräcklig förlängning av aktiverad partiell tromboplastintid (APTT). Sambandet är dock inte absolut. Akutfasreaktion med höga nivåer av faktor VIII, fibrinogen och von Willebrandfaktor kan ge kort APTT trots adekvat heparineffekt, medan flera andra mekanismer kan orsaka verkligt ökat heparinbehov [4].

Antitrombin har även cellulära och antiinflammatoriska effekter, bland annat via bindning till endoteliala glykosaminoglykaner. Dessa effekter har varit bakgrund till studier av högdosbehandling vid sepsis, men har inte kunnat omsättas i en generell klinisk indikation.

Ärftlig och förvärvad antitrombinbrist

Ärftlig antitrombinbrist

Ärftlig antitrombinbrist orsakas vanligen av en heterozygot sjukdomsorsakande variant i SERPINC1 på kromosom 1. Nedärvningen är i regel autosomalt dominant, men penetransen är ofullständig och den kliniska svårighetsgraden varierar betydligt mellan familjer och varianter. Fullständig kvantitativ brist är sannolikt inte förenlig med liv. Homozygota tillstånd har framför allt beskrivits vid vissa kvalitativa varianter i heparinbindningsstället [2,3].

Prevalensen har i äldre studier uppskattats till cirka 0,02–0,2 procent, motsvarande ungefär 1 av 500 till 1 av 5 000 personer. Skillnader mellan studier beror på selekterade populationer, varierande analyskänslighet och att vissa kvalitativa varianter inte upptäcks med alla aktivitetsmetoder [2,3,5].

Ärftlig brist indelas utifrån aktivitet och antigen:

Typ I utgör omkring 80 procent av symtomatiska fall i flera kliniska material. Typ II är sannolikt relativt underdiagnostiserad i befolkningen. Den äldre uppfattningen att alla defekter i heparinbindningsstället innebär låg risk är inte hållbar. Exempelvis kan vissa Budapest-varianter ge hög trombosrisk, särskilt i homozygot form [2,3].

Förvärvad sänkning

Förvärvad antitrombinbrist är betydligt vanligare än ärftlig brist. Mekanismerna innefattar minskad syntes, förlust, konsumtion, proteolytisk nedbrytning och läkemedelseffekt.

Antitrombinförlust har traditionellt ansetts central vid nefrotiskt syndrom, men en modern multikohortstudie och metaanalys visade att antitrombinbrist inte förekommer hos alla patienter och endast delvis förklarar hyperkoagulabiliteten [6].

Klinisk bild och risk

Venös tromboembolism

Ärftlig antitrombinbrist manifesteras framför allt som djup ventrombos och lungemboli. Trombos kan även förekomma i cerebrala vener, portaven, mesenterialvener eller andra splanchniska kärl. En ovanlig lokalisation är dock inte i sig specifik för antitrombinbrist och ska föranleda bred utredning av lokala och systemiska orsaker.

I familjer med kliniskt betydelsefull brist inträffar den första trombosen ofta före 50 års ålder: uppskattningsvis halva gruppen har haft en venös tromboembolism vid 50 års ålder, och livstidsrisken har angetts till upp till 85 procent i selekterade familjematerial [3]. Omkring hälften av episoderna har en tillfällig utlösande faktor, exempelvis:

• kirurgi eller trauma
• immobilisering
• graviditet och puerperium
• kombinerad hormonell antikonception
• östrogenbehandling
• cancer
• akut inflammatorisk sjukdom
• central venkateter

Riskestimaten varierar kraftigt mellan familjestudier, fall-kontrollstudier och populationsbaserade genetiska studier. En systematisk översikt från 2018 fann en oddskvot på 14,0 för en första venös tromboembolism, med 95-procentigt kredibilitetsintervall 5,5–29,0. Den uppskattade årliga risken var 1,2 procent hos personer med antitrombinbrist jämfört med 0,07 procent utan brist [7]. En bredare metaanalys från 2024 fann en lägre sammanvägd oddskvot på 4,01, med 95-procentigt konfidensintervall 2,50–6,44, sannolikt på grund av större genetisk och klinisk heterogenitet [5]. Riskvärden från familjer med många symtomatiska bärare kan därför inte utan vidare överföras till en person med lätt sänkt aktivitet och oklar genetisk variant.

I en familjekohort var incidensen av första venös tromboembolism 1,77 procent per år hos antitrombinbristiga släktingar. Den kumulativa recidivrisken efter trombos för personer med antitrombin-, protein C- eller protein S-brist var 19 procent efter två år, 40 procent efter fem år och 55 procent efter tio år [8].

En metaanalys specifikt för antitrombinbrist uppskattade den årliga recidivrisken utan långvarig antikoagulation till 8,8 procent, jämfört med 4,3 procent hos tidigare VTE-patienter utan bristen [7]. Även lätt sänkt aktivitet kan ha prognostisk betydelse. I MEGA-uppföljningen var aktivitet under 70 procent associerad med justerad hazardkvot 3,7 för recidiv jämfört med aktivitet över 80 procent. För aktivitet under den femte percentilen, mindre än 87 procent i den aktuella studien, var hazardkvoten 1,5 [9]. En annan prospektiv kohort fann recidivfrekvenser på 5,90 respektive 5,35 per 100 personår vid aktivitet under 70 procent respektive 70–80 procent, jämfört med 3,31 per 100 personår över 80 procent [10]. Dessa fynd betyder inte att varje värde på 70–80 procent är ärftlig brist. Förvärvad sänkning och biologisk variation måste först uteslutas.

{"$schema":"https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","width":"container","height":240,"data":{"values":[
{"h":"Första VTE","g":"Antitrombinbrist","v":1.2,"lo":0.8,"hi":1.7,"e":"1,2 %"},
{"h":"Första VTE","g":"Ingen antitrombinbrist","v":0.07,"lo":0.01,"hi":0.14,"e":"0,07 %"},
{"h":"Recidiv utan långtidsbehandling","g":"Antitrombinbrist","v":8.8,"lo":4.6,"hi":14.1,"e":"8,8 %"},
{"h":"Recidiv utan långtidsbehandling","g":"Ingen antitrombinbrist","v":4.3,"lo":1.5,"hi":7.9,"e":"4,3 %"}]},
"encoding":{"x":{"field":"h","type":"nominal","title":null,"scale":{"paddingInner":0.5,"paddingOuter":0.35},"axis":{"labelAngle":0,"labelFontSize":12,"labelPadding":6}},"xOffset":{"field":"g","type":"nominal","scale":{"paddingInner":0.2}}},
"layer":[
{"mark":{"type":"bar","cornerRadiusEnd":2},"encoding":{"y":{"field":"v","type":"quantitative","title":"Årlig risk (procent)","scale":{"domain":[0,16]},"axis":{"labelFontSize":12,"titleFontSize":12}},"color":{"field":"g","type":"nominal","title":null,"scale":{"domain":["Antitrombinbrist","Ingen antitrombinbrist"],"range":["#b0442c","#0e7490"]},"legend":{"orient":"top","labelFontSize":12}}}},
{"mark":{"type":"rule","strokeWidth":1.5,"color":"#3f3f46"},"encoding":{"y":{"field":"lo","type":"quantitative"},"y2":{"field":"hi"}}},
{"mark":{"type":"text","dy":-8,"fontSize":12,"fontWeight":600},"encoding":{"y":{"field":"hi","type":"quantitative"},"text":{"field":"e","type":"nominal"}}}
]}

Absolut årlig risk för en första venös tromboembolism och för recidiv utan långvarig antikoagulation, med och utan antitrombinbrist. Strecken visar 95-procentiga kredibilitetsintervall. Den relativa riskökningen är störst för den första händelsen, medan recidivrisken är hög i båda grupperna och intervallen överlappar [7].

Arteriell trombos

Sambandet med hjärtinfarkt, ischemisk stroke och perifer arteriell trombos är svagt och inkonsekvent. Ärftlig antitrombinbrist ska därför inte rutinmässigt analyseras efter arteriell trombos hos vuxna. Vid arteriell trombos i ung ålder är antifosfolipidsyndrom, myeloproliferativ neoplasi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri, embolikälla och traditionella vaskulära riskfaktorer vanligen mer relevanta [1].

Graviditet och hormoner

Graviditet och de första sex veckorna efter förlossning innebär särskilt hög risk. I en systematisk översikt uppskattades den absoluta risken för en första VTE hos gravida med antitrombinbrist till 7,3 procent under graviditeten och 11,1 procent postpartum. Osäkerhetsintervallen var breda, 1,8–15,6 procent respektive 3,7–21,0 procent [11].

Antitrombin är oftast relativt stabilt under normal graviditet, men mindre sänkningar kan förekomma i tredje trimestern och omedelbart efter förlossningen. Resultatet ska bedömas mot graviditets- och metodanpassade referensintervall [12,13].

Kombinerade östrogeninnehållande preventivmedel bör som huvudregel undvikas vid bekräftad antitrombinbrist. I en metaanalys var den absoluta VTE-risken hos användare med så kallad svår trombofili, där antitrombinbrist ingick, omkring 4,3–4,6 per 100 användarår i familjebaserade kohorter [14]. Gestagena eller icke-hormonella alternativ bör diskuteras. Systematisk antitrombintestning av hela befolkningen före förskrivning av kombinerade preventivmedel rekommenderas däremot inte [15].

Analys och diagnostik

När analysen kan vara motiverad

Antitrombin ska inte tas som ospecifik screening vid all trombos. Analys är mest relevant när resultatet kan påverka behandling, profylax eller rådgivning.

Rimliga situationer är:

• venös tromboembolism i ung ålder, särskilt före cirka 40–50 års ålder
• oprovocerad eller endast svagt provocerad VTE hos en person med tydlig familjeanamnes
• återkommande VTE
• känd antitrombinbrist hos en förstagradssläkting, om resultatet påverkar graviditetsplanering, hormonval eller profylax
• misstänkt heparinresistens
• VTE under graviditet, puerperium eller tidigt efter insättning av östrogen, särskilt med familjeanamnes
• planering av graviditet eller större kirurgi hos person från en familj med känd brist
• utvalda unga patienter med oförklarad splanchnisk eller cerebral venös trombos, om resultatet kan ändra handläggningen

I ett kliniskt material påvisades brist hos 4 procent av patienter med recidiverande VTE före eller vid 50 års ålder, 2 procent av graviditets- eller p-pillerassocierade fall och 1 procent vid splanchnisk ventrombos [16]. Selektiv provtagning ger således högre diagnostiskt utbyte än bred screening.

Rutintestning rekommenderas inte enbart för att bestämma behandlingstid efter oprovocerad VTE, eftersom många av dessa patienter ändå bör övervägas för långvarig antikoagulation. Ett negativt trombofilipaket innebär inte låg recidivrisk. American Society of Hematology (ASH) rekommenderar huvudsakligen testning i utvalda situationer där resultatet faktiskt ändrar beslut om fortsatt antikoagulation, hormonbehandling eller profylax [15].

Funktionell aktivitetsanalys

Förstahandsanalysen är en funktionell antitrombinaktivitet. De vanligaste metoderna är kromogena heparinkofaktormetoder:

1. Patientplasma inkuberas med överskott av heparin.
2. En känd mängd faktor Xa eller trombin tillsätts.
3. Antitrombin i provet inaktiverar en del av enzymet.
4. Kvarvarande enzym spjälkar ett kromogent substrat.
5. Färgsignalen är omvänt proportionell mot antitrombinaktiviteten.

Både faktor Xa-baserade och trombinbaserade metoder kan missa vissa sällsynta kvalitativa varianter. Laboratoriets metod, referensintervall och kända begränsningar ska därför framgå av svaret. Vid stark klinisk misstanke kan normal aktivitet behöva följas av diskussion med koagulationslaboratorium och genetisk bedömning [17].

Svenska laboratorier svarar vanligen ut resultatet som P-Antitrombin i kIE/L, där 1,00 kIE/L motsvarar 100 procent av en normal plasmapool. Referensintervallet för vuxna och för barn från sex månaders ålder är 0,80–1,20 kIE/L. Flera universitetslaboratorier erbjuder båda metodvarianterna som separata analyser, P-Antitrombin (FXa) och P-Antitrombin (Tromb), och begäran ska då styras av patientens läkemedel: en faktor Xa-hämmare som apixaban eller rivaroxaban ger falskt förhöjt värde i den faktor Xa-baserade analysen, medan dabigatran och argatroban gör detsamma i den trombinbaserade [18].

Aktivitet under laboratoriets nedre referensgräns är patologisk men inte automatiskt ärftlig. De flesta symtomatiska heterozygota patienter med typ I-brist har aktivitet omkring 40–60 procent. Värden under 70 procent stärker misstanken. Värden mellan 70 och 80 procent är gränsnära och ska alltid verifieras. Gränserna är inte universella och ska inte ersätta det lokala referensintervallet [3].

Riktvärden för tolkning av funktionell antitrombinaktivitet. Referensintervallet är metodberoende och ligger ofta omkring 80–120 procent. Symtomatisk heterozygot typ I-brist ger vanligen 40–60 procent, värden under 70 procent stärker misstanken och värden mellan 70 och 80 procent är gränsnära och ska alltid verifieras i stabilt skede [3].

Antigen och klassificering

Vid upprepat låg aktivitet kompletteras med immunologisk bestämning av antitrombinantigen:

• låg aktivitet och proportionellt lågt antigen talar för typ I
• låg aktivitet och normalt eller relativt bevarat antigen talar för typ II
• diskrepans mellan aktivitet och antigen kan uttryckas som aktivitetskvot, men tolkningen är metodberoende

Antigenanalys ska inte användas som ensam screening eftersom kvalitativ typ II-brist då kan missas.

Tidpunkt och preanalytik

Prov tas i citratrör med korrekt fyllnadsgrad. Uttalad hemolys, lipemi, ikterus, hög hematokrit och felaktig provhantering kan påverka koagulationsanalyser beroende på instrument och metod.

Definitiv utredning bör göras när patienten är kliniskt stabil. British Society for Haematology rekommenderar att analys av fysiologiska koagulationshämmare efter akut trombos görs först efter tre månaders antikoagulationsbehandling, eftersom tidigare resultat ofta är osäkra och leder till omprov [1].

Om ett akut värde ändå tas ska det användas som ett preliminärt fynd. Ett normalt värde kan vara informativt endast om läkemedelsinterferens är utesluten. Ett lågt värde ska kontrolleras senare.

Läkemedelsinterferens

Direkta orala antikoagulantia hämmar samma enzym som används i analysen och kan därför lämna mindre restenzym, vilket feltolkas som hög antitrombinaktivitet. Resultatet kan maskera verklig brist. Effekten är läkemedels-, koncentrations-, reagens- och metodberoende [2].

Möjliga strategier är att välja en metod som inte använder läkemedlets målprotein, analysera efter ett säkert behandlingsuppehåll eller använda en lokalt validerad adsorptionsmetod för att avlägsna läkemedlet ur plasma. Behandlingsuppehåll ska aldrig göras enbart för laboratorieanalys utan individuell bedömning av trombosrisken. Prov vid dalvärde eliminerar inte säkert interferensen [2].

Genetisk diagnostik och familjeutredning

Sekvensering av SERPINC1 kan:

• bekräfta ärftlig etiologi
• möjliggöra riktad analys av släktingar
• identifiera varianter som kan missas av rutinmässig aktivitetsanalys
• i vissa fall bidra till riskbedömningen

Genetisk analys är mest motiverad vid reproducerbart låg aktivitet, tydlig familjeanamnes, ung trombosålder eller klinisk nytta för släktingar. Frånvaro av identifierbar variant utesluter inte ärftlig brist. Omvänt kräver en variant av oklar betydelse försiktig tolkning tillsammans med fenotyp, laboratorieresultat och familjesegregation [1,17].

Rutinmässig testning av alla förstagradssläktingar till personer med VTE rekommenderas inte. Selektiv testning är rimlig när probanden har bekräftad antitrombinbrist och resultatet kan påverka exempelvis graviditetsprofylax, preventivmedelsval eller perioperativ handläggning [1,15].

flowchart TD
A["Indikation där resultatet<br>kan ändra handläggningen"] --> B["Kartlägg akut sjukdom,<br>proteinuri, leverfunktion<br>och pågående läkemedel"]
B --> C["Mät funktionell<br>antitrombinaktivitet"]
C --> D["Låg eller gränsnära<br>aktivitet, under cirka<br>80 procent?"]
D -->|Nej| E["Kan DOAK eller annan<br>interferens ha gett<br>falskt normalt värde?"]
E -->|Nej| F["Ärftlig brist osannolik"]
E -->|Ja| G["Upprepa i stabilt skede<br>med metod utan<br>interferens"]
D -->|Ja| G
G --> H["Kvarstående låg<br>aktivitet?"]
H -->|Nej| I["Övergående eller<br>förvärvad sänkning"]
H -->|Ja| J["Mät antitrombinantigen"]
J --> K["Antigen sänkt i samma<br>grad som aktiviteten?"]
K -->|Ja| L["Misstänkt typ I,<br>kvantitativ brist"]
K -->|Nej| M["Misstänkt typ II,<br>kvalitativ brist"]
L --> N["Överväg SERPINC1-analys<br>och selektiv familjetestning"]
M --> N

Diagnostisk gång vid misstänkt ärftlig antitrombinbrist. Ett enstaka värde avgör ingenting: ett normalt resultat under direkt oralt antikoagulantium kan vara falskt normalt, och ett lågt resultat ska bekräftas i stabilt skede, vanligen tidigast efter tre månaders antikoagulation. Antigenanalysen används först när aktiviteten är reproducerbart låg, eftersom den inte fångar kvalitativa varianter [1,2,17].

Differentialdiagnostik och feltolkningar

Den viktigaste differentialdiagnosen till ärftlig brist är förvärvad sänkning. Ett samtidigt lågt albumin, uttalad proteinuri, nedsatt leverfunktion eller laboratoriebild förenlig med DIC talar för sekundär orsak.

Andra vanliga feltolkningar är:

• Normal aktivitet under DOAK-behandling: kan vara falskt normal och utesluter inte brist.
• Lätt sänkning under akut trombos: ska inte etiketteras som ärftlig trombofili utan omprov.
• Låg aktivitet hos nyfödd: kan vara fysiologisk. Åldersanpassade intervall ska användas åtminstone under de första sex månaderna [17].
• Kort APTT trots höga heparindoser: behöver inte bero på antitrombinbrist. Hög faktor VIII, högt fibrinogen, provtagningsproblem och variation i APTT-reagens är vanliga förklaringar.
• Låg anti-Xa-aktivitet: kan bero på låg heparinkoncentration, provtagningsfel, hög clearance eller antitrombinberoende analys. Vissa anti-Xa-metoder tillsätter exogent antitrombin och andra gör det inte.
• Isolerad arteriell trombos: bör inte automatiskt tillskrivas antitrombinbrist.
• Negativ genetisk analys: utesluter inte fenotypisk brist.
• Lågt antitrombin vid nefrotiskt syndrom: är inte ensamt bevis för att antitrombinförlust orsakat trombosen [6].

Behandling

Akut venös tromboembolism

Akut VTE behandlas enligt vanliga principer med terapeutisk antikoagulation. Antitrombinbristen ändrar inte behovet av objektiv diagnostik eller grundläggande riskbedömning. Särskild uppmärksamhet krävs vid behandling med ofraktionerat heparin eller LMH eftersom effekten är antitrombinberoende.

Vid otillräcklig heparineffekt:

1. Bekräfta korrekt administrering, dos, provtagningstid och infart.
2. Jämför APTT med anti-Xa-aktivitet om båda är tillgängliga.
3. Bedöm faktor VIII, fibrinogen, trombocytantal och möjlig heparininducerad trombocytopeni.
4. Mät antitrombinaktivitet med hänsyn till att heparinbehandlingen i sig kan sänka nivån.
5. Vid verifierat lågt antitrombin och kliniskt betydelsefullt otillräckligt svar, överväg antitrombinkoncentrat.
6. Om heparineffekt inte kan uppnås eller heparin är olämpligt, överväg ett antitrombinoberoende antikoagulantium i specialistregi.

Antitrombinkoncentrat ska inte användas som ersättning för antikoagulation vid VTE när antikoagulation kan ges. Färskfrusen plasma innehåller antitrombin men kräver stor volym och innebär transfusionsrisker. Det är ett andrahandsalternativ när koncentrat saknas och substitution bedöms nödvändig [3].

Långvarig sekundärprofylax

Efter en första VTE ska behandlingstiden individualiseras utifrån:

• om trombosen var oprovocerad eller provocerad
• utlösande faktorns styrka och varaktighet
• tidigare tromboser
• trombosens lokalisation och svårighetsgrad
• antitrombinbristens typ och familjefenotyp
• kvarstående riskfaktorer
• blödningsrisk
• patientens preferenser och följsamhet

Bekräftad antitrombinbrist talar ofta för långvarig eller tillsvidarebehandling efter VTE, särskilt efter oprovocerad, återkommande eller livshotande trombos. Den årliga recidivrisken utan långvarig behandling har uppskattats till 8,8 procent [7]. Ett laboratoriefynd ska dock inte automatiskt leda till livslång behandling efter en tydligt starkt provocerad enstaka händelse hos en person med hög blödningsrisk.

Vitamin K-antagonist har lång klinisk erfarenhet. Direkta orala antikoagulantia används i ökande omfattning och verkar vara effektiva vid många former av ärftlig antitrombinbrist, men underlaget består huvudsakligen av observationsstudier. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) bedömer att fulldos DOAK sannolikt har jämförbar effekt och säkerhet som vitamin K-antagonist vid svår trombofili, medan evidensen för reducerad långtidsdos är otillräcklig. Samma dokument varnar särskilt för behandlingssvikt vid homozygot typ II-brist i heparinbindningsstället, varianten Budapest 3, och vid uttalad protein S-brist [19].

I en kohort med 33 patienter och medianuppföljning 73 månader inträffade inget recidiv under ordinarie DOAK-dos hos följsamma patienter. Ett recidiv inträffade under rivaroxaban 10 mg dagligen. Recidivfrekvensen var 0,5 per 100 personår totalt hos följsamma användare och 3,5 per 100 personår under lågdosbehandling [20]. Resultaten är lovande men för små för säkra jämförelser mellan preparat, doser och genetiska undertyper.

Primärprofylax och levnadsråd

Asymtomatiska bärare ska inte rutinmässigt få kontinuerlig antikoagulation. De bör få:

• information om symtom på djup ventrombos och lungemboli
• råd att undvika kombinerad östrogeninnehållande antikonception
• individuell bedömning före menopausal hormonbehandling
• profylax enligt förhöjd risk vid större kirurgi, trauma, immobilisering och sjukhusvård
• en dokumenterad plan inför graviditet
• råd om mobilisering och att undvika uttorkning vid längre resor
• hjälp att påverka modifierbara riskfaktorer som obesitas och rökning

Profylaxintensitet och behandlingstid ska styras av den sammanlagda risken. Antitrombinbrist motiverar låg tröskel för farmakologisk profylax men innebär inte automatiskt att antitrombinkoncentrat behövs vid varje mindre ingrepp.

Graviditet och puerperium

Gravida med bekräftad antitrombinbrist bör handläggas gemensamt av obstetriker och koagulationsspecialist. Planen ska upprättas tidigt och omfatta:

• tidigare VTE och dess utlösande faktorer
• familjeanamnes och eventuell genetisk undertyp
• antitrombinaktivitet
• val av profylaktisk, intermediär eller terapeutisk LMH-dos
• kontroll av heparineffekt vid misstänkt otillräckligt svar
• förlossningsplan och möjlighet till neuraxial anestesi
• tidpunkt för paus och återinsättning av LMH
• postpartumprofylax, vanligen minst sex veckor vid hög risk
• indikation och tillgång till antitrombinkoncentrat

Kvinnor med tidigare VTE behöver vanligen LMH under graviditet och postpartum enligt särskilda graviditetsriktlinjer. Även asymtomatiska kvinnor med antitrombinbrist och familjeanamnes kan vara aktuella för antepartumprofylax. ASH rekommenderar selektiv testning och profylaxbedömning hos kvinnor med familjeanamnes på högrisktrombofili [15].

Antitrombinkoncentrat kan övervägas runt förlossningen, när LMH måste pausas, vid kejsarsnitt eller annan särskild högrisksituation, samt vid VTE trots adekvat LMH. Underlaget består främst av små serier. I en fas 3-studie med fem kirurgiska och nio obstetriska patienter gavs rekombinant antitrombin för att återställa aktiviteten till omkring 100 procent. Ingen kliniskt manifest djup ventrombos inträffade, men central bildgranskning fann tecken på akut trombos hos två av tretton bedömbara patienter [21].

Antitrombinkoncentrat

Plasmaderiverat antitrombinkoncentrat doseras individuellt efter utgångsaktivitet, kroppsvikt, klinisk situation och uppmätt återvinning. I Sverige är plasmaderiverat humant antitrombin (Atenativ, 50 IE/mL efter beredning) godkänt både för profylax och behandling av djup ventrombos och tromboembolism vid ärftlig antitrombinbrist och för förvärvad brist, såsom heparinresistens med låga antitrombinnivåer [22].

Tabellen visar doseringsunderlaget för plasmaderiverat antitrombinkoncentrat, dels enligt den svenska produktresumén, dels enligt en internationell produktmodell som ofta citeras i översiktslitteraturen. De två formlerna ger olika dos för samma patient, eftersom de bygger på olika antaganden om återvinning. Den svenska produktresumén gäller för produkter som förskrivs i Sverige. Produkter, styrkor, godkända indikationer och doseringsanvisningar kan skilja sig, och lokalt koagulationscentrum ska konsulteras [3,22].

Effekten av heparin kan öka snabbt när antitrombin korrigeras. Samtidig heparindos kan behöva minskas och patienten ska övervakas avseende blödning. Antitrombinets biologiska halveringstid är i genomsnitt omkring tre dygn men kan sjunka till cirka 1,5 dygn vid samtidig heparinbehandling, vilket ökar behovet av täta kontroller [22]. Aktiviteten bör kontrolleras:

• före första dosen
• cirka 20–30 minuter efter avslutad infusion när återvinning behöver bedömas
• före nästa dos
• oftare vid DIC, större kirurgi, pågående blödning eller snabb konsumtion

Heparinresistens vid hjärt-lungmaskin och intensivvård

Heparinresistens saknar enhetlig definition. Tabellen visar de tröskelvärden som oftast används för att kalla heparinsvaret otillräckligt [4].

Vid APTT-baserad misstanke ska anti-Xa-aktiviteten kontrolleras. Terapeutisk anti-Xa trots kort APTT talar för pseudoheparinresistens, ofta orsakad av hög faktor VIII eller fibrinogen, och uttalad trombocytos kan bidra genom frisättning av trombocytfaktor 4, som binder och neutraliserar heparin [4]. Ytterligare heparin kan då öka blödningsrisken. Om även anti-Xa är låg bedöms dos, elimination och antitrombin.

Vid antitrombinmedierad heparinresistens före hjärt-lungmaskin stöder riktlinjer antitrombinkoncentrat framför färskfrusen plasma, eftersom koncentratet ger mindre volym och minskar transfusionsbehovet [3,4]. Vid ECMO och kontinuerlig njurersättningsterapi är praxis heterogen. Lågt antitrombin och kretskoagulation kan motivera substitution i enskilda fall, men det saknas robust evidens för rutinmässig behandling.

Situationer där substitution inte rekommenderas rutinmässigt

Högdos antitrombin förbättrar inte överlevnaden vid oselekterad svår sepsis. I KyberSept randomiserades 2 314 patienter till totalt 30 000 IE antitrombin eller placebo under fyra dagar. Mortaliteten dag 28 var 38,9 respektive 38,7 procent. Bland dem som samtidigt fick heparin var blödningsfrekvensen 23,8 procent med antitrombin mot 13,5 procent med placebo [23]. Lågt antitrombin vid sepsis eller DIC är därför inte en fristående indikation för högdosbehandling.

Rutinmässig substitution kan inte heller rekommenderas enbart på grund av:

• nefrotiskt syndrom
• akut leversvikt
• ECMO utan verifierat problem med heparineffekt
• kontinuerlig njurersättningsterapi utan återkommande kretskoagulation
• L-asparaginasbehandling utan individuell trombos- och blödningsbedömning
• isolerat laboratorievärde utan klinisk konsekvens

Uppföljning och prognos

Patienter med bekräftad ärftlig antitrombinbrist bör följas inom koagulationskunnig verksamhet, särskilt efter VTE, under fertil ålder och inför större ingrepp. Uppföljningen bör omfatta:

• kontroll av antikoagulantiabehandling, följsamhet och blödningar
• årlig omprövning av nytta och risk vid långtidsbehandling
• dokumentation av antitrombinaktivitet, antigen, genetiskt fynd och analysmetod
• plan för akut sjukdom, kirurgi och immobilisering
• graviditets- och förlossningsplan
• rådgivning om preventivmedel och östrogen
• selektiv familjeutredning efter informerat samtycke
• information om att ett normalt trombofilipaket hos en släkting inte eliminerar familjerelaterad VTE-risk

Antitrombinaktivitet behöver inte följas regelbundet hos en stabil asymtomatisk bärare eftersom nivån i sig inte används för att styra vardaglig profylax. Kontroller är däremot relevanta vid misstänkt förvärvad sänkning, graviditet, substitution, heparinresistens eller ändrat kliniskt tillstånd.

Prognosen är god med adekvat riskanpassad profylax och antikoagulation, men obehandlad eller otillräckligt behandlad sjukdom kan leda till återkommande VTE, posttrombotiskt syndrom, kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension och betydande mortalitet. Den viktigaste prognostiska informationen kommer från kombinationen av personlig tromboshistorik, familjefenotyp, utlösande faktorer, genetisk undertyp och blödningsrisk. Antitrombinvärdet ska aldrig tolkas isolerat.

Källor

1. Arachchillage DJ m.fl. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
2. Khider L m.fl. Inherited Thrombophilia in the Era of Direct Oral Anticoagulants. International Journal of Molecular Sciences 2022. PMID: 35163742
3. Rodgers GM, Mahajerin A. Antithrombin Therapy: Current State and Future Outlook. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2023. PMID: 37822179
4. Butt SP m.fl. Heparin resistance management during cardiac surgery: a literature review and future directions. Journal of Extra-Corporeal Technology 2024. PMID: 39303137
5. Alnor AB m.fl. Venous thromboembolism risk in adults with hereditary thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. Annals of Hematology 2024. PMID: 39167180
6. Abdelghani E m.fl. Exploring the Role of Antithrombin in Nephrotic Syndrome-Associated Hypercoagulopathy: A Multi-Cohort Study and Meta-Analysis. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 36754010
7. Croles FN m.fl. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
8. Lijfering WM m.fl. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood 2009. PMID: 19139080
9. Sokol J m.fl. Mild antithrombin deficiency and risk of recurrent venous thromboembolism: results from the MEGA follow-up study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2018. PMID: 29377625
10. Di Minno MN m.fl. Mild antithrombin deficiency and risk of recurrent venous thromboembolism: a prospective cohort study. Circulation 2014. PMID: 24146249
11. Croles FN m.fl. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
12. Szecsi PB m.fl. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thrombosis and Haemostasis 2010. PMID: 20174768
13. Wickström K m.fl. Reference intervals for plasma levels of fibronectin, von Willebrand factor, free protein S and antithrombin during third-trimester pregnancy. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2004. PMID: 15029874
14. van Vlijmen EF m.fl. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2016. PMID: 27121914
15. Middeldorp S m.fl. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
16. Pejková MA m.fl. Antithrombin Deficiency: Frequency in Patients with Thrombosis and Thrombophilic Families. Acta Medica 2023. PMID: 37384805
17. Van Cott EM m.fl. Recommendations for clinical laboratory testing for antithrombin deficiency; Communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 31894660
18. Karolinska Universitetslaboratoriet. Provtagningsanvisningar klinisk kemi: Antitrombin (FXa), P- och Antitrombin (Tromb), P-. Karolinska Universitetssjukhuset, hämtat 2026-09-19. https://www.karolinska.se/pta/klinisk-kemi/antitrombin-fxa-p-/
19. Kovac M m.fl. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 39233011
20. Dix C m.fl. The Efficacy and Safety of DOACs in Inherited Antithrombin Deficiency: A Cohort Study from a Tertiary Referral Center. Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39102861
21. Tiede A m.fl. Antithrombin alfa in hereditary antithrombin deficient patients: A phase 3 study of prophylactic intravenous administration in high risk situations. Thrombosis and Haemostasis 2008. PMID: 18327412
22. Octapharma. Atenativ 50 IE/ml, pulver och vätska till infusionsvätska, lösning. Produktresumé, FASS Vård, hämtat 2026-09-19. https://fass.se/health/product/19821217000021/smpc
23. Warren BL m.fl. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001. PMID: 11597289