Lungkarcinoider: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Lungkarcinoider är väl differentierade neuroendokrina tumörer som delas in i typisk karcinoid, med färre än 2 mitoser per 2 mm² och ingen nekros, och atypisk karcinoid, med 2 till 10 mitoser per 2 mm² och eller fokal nekros. Småcellig lungcancer och storcellig neuroendokrin cancer är biologiskt och behandlingsmässigt skilda diagnoser och omfattas inte av denna artikel. Lungkarcinoider är ovanliga, ofta långsamt växande och vanligen lokaliserade vid diagnos, men atypisk karcinoid har klart högre risk för lymfkörtelmetastasering, fjärrmetastaser och återfall [1,2].

Utredningen bör omfatta kontrastförstärkt DT av torax och övre buk, histologisk diagnostik samt stadieindelning enligt lungcancerns TNM-system. Centrala tumörer utreds med bronkoskopi, vid behov kompletterad med EBUS-ledd provtagning. Somatostatinreceptor-PET med exempelvis ^68Ga-DOTATATE används framför allt vid misstänkt avancerad sjukdom, inför systemisk behandling och för att bedöma lämplighet för peptidreceptorradionuklidterapi, PRRT. FDG-PET är särskilt informativ vid atypisk karcinoid, hög proliferationsaktivitet eller diskrepans mellan morfologisk och somatostatinreceptorbaserad bilddiagnostik. Negativ PET utesluter inte lymfkörtelmetastaser [3,4].

Komplett kirurgisk resektion med systematisk lymfkörtelbedömning är standard vid lokaliserad operabel sjukdom. Lungparenkym ska bevaras när det är onkologiskt möjligt. Anatomisk segmentresektion kan vara tillräcklig vid liten perifer typisk karcinoid, medan lobektomi oftast föredras vid atypisk karcinoid. Vid centrala tumörer bör bronkplastik, sleeve-resektion eller sleeve-lobektomi övervägas framför pneumonektomi. Enbart bronkoskopisk behandling kan användas hos noggrant selekterade patienter med liten, strikt intraluminal typisk karcinoid utan väggväxt eller lymfkörtelmetastaser [5,6].

Efter komplett resektion finns ingen etablerad indikation för adjuvant läkemedelsbehandling eller strålbehandling. Vid inoperabel, recidiverande eller metastaserad sjukdom individualiseras behandlingen utifrån symtom, progressionshastighet, tumörbörda, histologi, Ki-67-index och somatostatinreceptoruttryck. Somatostatinanaloger är förstahandsval vid hormonellt syndrom och ofta vid långsamt progredierande receptorpositiv sjukdom. Everolimus har randomiserat stöd vid progredierande, icke-funktionell lungkarcinoid. PRRT är ett alternativ vid starkt receptorpositiv progressiv sjukdom. Temozolomidbaserad cytostatikabehandling, ofta i kombination med kapecitabin, kan användas när tumörkrympning behövs eller efter progression på andra behandlingar [7,8].

Bakgrund och epidemiologi

Lungkarcinoider utgör cirka 1 till 2 procent av primära lungmaligniteter och ungefär en fjärdedel av alla väl differentierade neuroendokrina tumörer. Rapporterad incidens ligger omkring 0,2 till 2 fall per 100 000 invånare och år. Incidensen har ökat över tid, sannolikt främst genom förbättrad radiologisk detektion, patologisk klassifikation och cancerregistrering [1,9].

Typisk karcinoid utgör cirka 80 till 90 procent av lungkarcinoiderna. Tumörerna diagnostiseras ofta i 40- till 60-årsåldern, något oftare hos kvinnor. Typisk karcinoid förekommer ofta hos aldrig-rökare och har ingen tydlig koppling till tobaksrökning. Atypisk karcinoid diagnostiseras i genomsnitt senare, är oftare associerad med tidigare eller pågående rökning och har mer aggressivt biologiskt beteende [1,2].

I amerikanska registerdata ökade incidensen av typisk karcinoid från 0,57 till 0,77 per 100 000 mellan 1988 och 2015, medan incidensen av atypisk karcinoid ökade från 0,17 till 0,22 per 100 000 mellan 2001 och 2015. Femårsöverlevnaden i samma material var 84 procent vid typisk och 64 procent vid atypisk karcinoid, men utfallet varierade kraftigt med stadium [2]. Europeiska registerdata visar också stigande incidens av neuroendokrina tumörer och förbättrad överlevnad över tid [9].

De flesta lungkarcinoider är sporadiska. Multipla tumörer kan förekomma vid multipel endokrin neoplasi typ 1, MEN1. Misstänk ärftlighet vid ung debut, multipla lungkarcinoider, hyperparatyreoidism, hypofysadenom, pankreatisk neuroendokrin tumör eller tydlig familjeanamnes. Genetisk vägledning och ställningstagande till MEN1-analys bör då erbjudas [10].

Patologi och biologisk klassifikation

Lungkarcinoider uppvisar neuroendokrin morfologi, vanligen organoida nästen, trabekler, rosetter eller band av relativt monomorfa celler med finfördelat kromatin. Diagnosen bekräftas med epiteliala markörer och neuroendokrina markörer, framför allt synaptofysin, kromogranin A och INSM1. CD56 är känslig men mindre specifik.

Indelningen mellan typisk och atypisk karcinoid bygger på mitosantal och nekros, inte på Ki-67-index. Ki-67 är ändå värdefullt som stöd för att skilja karcinoid från höggradig neuroendokrin cancer och för att beskriva biologisk aggressivitet. Någon validerad Ki-67-gräns som ensam skiljer typisk från atypisk karcinoid finns inte [1,11].

Klassifikation på små biopsier är osäker eftersom tumören kan vara heterogen, antalet mitoser blir svårbedömt och krossartefakter kan imitera småcellig cancer. Ett litet prov utan mitoser eller nekros bör därför ofta besvaras som väl differentierad neuroendokrin tumör, förenlig med karcinoid, med definitiv subklassificering i resektatet. Patologisk eftergranskning av thoraxpatolog bör övervägas före omfattande kirurgi eller systemisk behandling.

Tumörer med karcinoidmorfologi men fler än 10 mitoser per 2 mm² eller oväntat högt Ki-67-index utgör en särskilt svårgrupperad kategori. De bör diskuteras vid multidisciplinär konferens och eftergranskas för att utesluta höggradig neuroendokrin cancer eller blandad tumör [11].

DIPNECH, diffus idiopatisk pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi, är en ovanlig preinvasiv proliferation som främst ses hos medelålders eller äldre kvinnor som aldrig har rökt. Den kan vara associerad med multipla tumorlets och typiska karcinoider. Tumorlets definieras som invasiva neuroendokrina proliferationer på högst 5 mm, medan större lesioner klassificeras som karcinoider [12].

Klinisk bild

Ungefär hälften av lungkarcinoiderna är centralt belägna och utgår från större bronker. Centrala tumörer orsakar symtom genom partiell eller fullständig bronkobstruktion:

• långvarig hosta
• hemoptys
• ensidig eller lokaliserad ronki
• dyspné eller återkommande pipande andning
• upprepade pneumonier i samma lob eller segment
• atelektas, bronkiektasier eller lungabscess distalt om obstruktionen

Diagnosen kan fördröjas om symtomen tolkas som astma eller återkommande infektion. Lokaliserad monofonisk ronki, hemoptys eller upprepade infiltrat på samma plats ska föranleda DT och bronkoskopisk bedömning.

Perifera karcinoider är oftare asymtomatiska och upptäcks som solitära lungnoduli. På DT ses vanligen en välavgränsad rund eller oval solid nodulus, ibland lobulerad och ofta med kraftig kontrastuppladdning. Centrala lesioner kan ha en liten synlig intraluminal komponent men betydande extraluminal utbredning, det så kallade isbergsfenomenet.

Hormonella syndrom

Karcinoidsyndrom med flush, sekretorisk diarré, bronkospasm och högersidig klaffsjukdom är ovanligt vid lokaliserad lungkarcinoid. I en stor registerstudie hade 7,6 procent av patienter med pulmonell neuroendokrin tumör registrerade symtom förenliga med karcinoidsyndrom, men materialet inkluderade flera histologiska undergrupper och baserades på diagnoskoder [13]. I kliniska serier av lungkarcinoider anges ofta en frekvens omkring 2 till 5 procent.

Ektopisk ACTH-produktion kan orsaka Cushings syndrom och är kliniskt viktig eftersom även en liten lungkarcinoid kan ge svår hyperkortisolism. Misstänk tillståndet vid nytillkommen svår hypertoni, hypokalemi, diabetes, proximal muskelsvaghet, hudatrofi eller opportunistisk infektion. Mer sällan produceras tillväxthormonfrisättande hormon med akromegali som följd.

DIPNECH ger typiskt långvarig torrhosta, ansträngningsdyspné och obstruktiv lungfunktionsnedsättning. Högupplöst DT med exspiratoriska serier visar ofta multipla små noduli, mosaikperfusion och luftretention [12].

Utredning och diagnostik

Utredningen bör ske vid eller i nära samarbete med ett multidisciplinärt team med lungmedicin, thoraxkirurgi, radiologi, nuklearmedicin, patologi, onkologi och vid funktionell sjukdom endokrinologi.

flowchart TD
A["Misstänkt lungkarcinoid<br>på DT eller bronkoskopi"] --> B["Kontrastförstärkt DT<br>torax och övre buk"]
B --> C["Central eller<br>endobronkiell tumör"]
B --> D["Perifer tumör"]
C --> E["Bronkoskopi med biopsi<br>och bedömning av tumörbas"]
D --> F["Transtorakal eller<br>navigationsledd biopsi"]
E --> G["Histologi och<br>neuroendokrini markörer"]
F --> G
G --> H["TNM-stadieindelning och<br>multidisciplinär konferens"]
H --> I["Lokaliserad och operabel"]
H --> J["Inoperabel eller<br>metastaserad"]
I --> K["Komplett resektion och<br>systematisk nodal bedömning"]
J --> L["SSTR-PET och vid behov<br>FDG-PET samt ny biopsi"]
L --> M["Observation, SSA,<br>everolimus, PRRT eller cytostatika"]

Bilddiagnostik

Förstahandsundersökningen är kontrastförstärkt DT av torax inklusive lever och binjurar. Undersökningen ska beskriva:

• tumörens storlek och lokalisation
• relation till bronker, kärl och mediastinum
• intraluminal respektive extraluminal komponent
• atelektas, postobstruktiv pneumonit eller bronkiektasier
• hilära och mediastinala lymfkörtlar
• lever-, skelett-, lung- och binjuremetastaser

Stadieindelning görs enligt aktuell TNM-klassifikation för lungcancer. Vid potentiellt kurativ behandling bör radiologisk stadieindelning kompletteras med invasiv mediastinal stadieindelning när förstorade eller bilddiagnostiskt misstänkta lymfkörtlar föreligger, eller när N2-status skulle ändra behandlingsstrategin.

Somatostatinreceptor-PET, vanligen ^68Ga-DOTATATE, ^68Ga-DOTATOC eller motsvarande ^64Cu-märkt tracer, har hög känslighet för väl differentierad receptorpositiv sjukdom. Undersökningen är särskilt användbar för kartläggning av metastaser, val av somatostatinanalog och bedömning inför PRRT. Receptoruttrycket är ofta högre i typisk än i atypisk karcinoid [1,3].

FDG-PET har lägre känslighet för indolent typisk karcinoid men är mer användbar vid atypisk karcinoid, högre Ki-67-index och snabb progression. Kombinationen av starkt somatostatinreceptorupptag och lågt FDG-upptag talar för mer indolent biologi. FDG-positiva lesioner utan somatostatinreceptorupptag talar för en mer aggressiv tumörkomponent och bör om möjligt biopseras.

Varken DT, FDG-PET eller äldre somatostatinreceptorscintigrafi är tillräckligt känsliga för att utesluta nodal sjukdom. I en multicenterstudie var känsligheten för N2-metastaser 46 procent för DT, 60 procent för FDG-PET och 33 procent för somatostatinreceptorscintigrafi [4]. Negativ funktionell bilddiagnostik ersätter därför inte adekvat lymfkörtelprovtagning.

MR lever används vid oklara leverförändringar eller inför leverriktad behandling. MR hjärna är inte rutin vid liten typisk karcinoid utan neurologiska symtom, men bör övervägas vid atypisk karcinoid med stadium III eller IV, hög proliferationsaktivitet eller neurologiska symtom. Skelett-MR eller riktad bilddiagnostik görs vid fokala skelettsymtom eller oklara fynd på PET.

Bronkoskopi och vävnadsprov

Bronkoskopi rekommenderas vid centrala lesioner. Karcinoider är ofta släta, polypösa, rosaröda och kärlrika. Biopsi ger vanligen diagnos, men provtagningen ska planeras med beredskap för blödning. Vid mycket kärlrik eller obstruerande tumör bör ingreppet göras på en enhet med erfarenhet av interventionell bronkoskopi, möjlighet till ballongtamponad, termisk hemostas och vid behov rigid bronkoskopi.

EBUS med nålbiopsi används för misstänkta hilära eller mediastinala lymfkörtlar. EBUS kan även bidra till att bedöma tumörens relation till bronkväggen, vilket är viktigt om bronkoskopisk definitiv behandling övervägs.

Perifera lesioner kan provtas med DT-ledd transthorakal biopsi, radial EBUS, robotassisterad eller elektromagnetisk navigationsbronkoskopi. Om sannolikheten för malignitet är hög och tumören är direkt resektabel kan diagnostisk kilresektion med efterföljande anatomisk resektion vara ett alternativ.

Laboratorieutredning

Rutinmässig bred hormonscreening behövs inte vid en liten asymtomatisk lungkarcinoid. Basprover inför behandling omfattar blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverstatus, kalcium och glukos.

Vid symtom väljs riktad utredning:

Kromogranin A har begränsad diagnostisk specificitet och kan stiga vid protonpumpshämmarbehandling, njursvikt, atrofisk gastrit och flera andra tillstånd. Det bör inte användas för att skilja benign lungnodulus från karcinoid. Om värdet är tydligt förhöjt före behandling kan det användas som kompletterande individuell tumörmarkör, men radiologisk bedömning styr behandlingsbeslut.

Differentialdiagnoser

Skillnaden mellan primär lungkarcinoid och lungmetastas från annan neuroendokrin tumör kan vara svår. Bedömningen ska väga samman tidigare sjukdom, tumörfördelning, morfologi, immunhistokemi och somatostatinreceptor-PET. TTF-1 är endast positivt i en del lungkarcinoider och ett negativt resultat utesluter inte pulmonellt ursprung.

Behandling

Lokaliserad operabel sjukdom

Komplett R0-resektion är förstahandsbehandling. Operationsmetoden styrs av histologi, storlek, perifer eller central lokalisation, bronkväxt, lungfunktion och möjligheten att uppnå fria marginaler.

Perifer tumör

Vid liten perifer typisk karcinoid kan anatomisk segmentresektion ge jämförbar överlevnad med lobektomi, förutsatt komplett resektion och adekvat nodal stadieindelning. I en populationsbaserad studie av äldre patienter med typisk karcinoid sågs ingen överlevnadsskillnad mellan lobär och sublobär resektion [14]. Segmentektomi är onkologiskt mer robust än kilresektion eftersom bronkovaskulär anatomi och intrapulmonella lymfkörtlar inkluderas.

Lobektomi är lämplig vid större typisk karcinoid, osäker marginal eller atypisk karcinoid. Sublobär resektion vid atypisk karcinoid bör begränsas till noggrant utvalda små perifera tumörer hos patienter där lobektomi medför betydande funktionell risk.

Central tumör

Vid central karcinoid ska parenkymbevarande kirurgi eftersträvas:

• isolerad bronksleeve-resektion
• sleeve-lobektomi
• bronkoplastisk segment- eller lobektomi
• bilobektomi endast när mindre resektion inte är radikal
• pneumonektomi endast när R0-resektion inte kan uppnås på annat sätt

Distal postobstruktiv pneumonit ska behandlas före operation. Bronkoskopisk rekanalisering kan förbättra dränage, behandla infektion och tydliggöra tumörbasen. I ett matchat material ökade preoperativ bronkoskopisk tumörreduktion andelen parenkymbevarande ingrepp från 43 till 67 procent utan påvisad ökning av återfall eller metastaser [5].

Lymfkörtlar

Systematisk ipsilateral hilar och mediastinal lymfkörteldissektion eller systematisk sampling ska utföras även vid typisk karcinoid. Minst tre mediastinala stationer, inklusive station 7, och hilar eller intrapulmonella stationer bör bedömas. Otillräcklig mediastinal lymfkörtelutrymning har i retrospektiva data varit associerad med högre recidivrisk och sämre överlevnad [15].

Bronkoskopisk definitiv behandling

Enbart bronkoskopisk behandling är inte standard för flertalet patienter. Den kan övervägas när samtliga följande kriterier är uppfyllda:

• histologi förenlig med typisk karcinoid
• liten strikt intraluminal tumör
• smal och fullständigt åtkomlig tumörbas
• ingen väggförtjockning eller extraluminal komponent på tunnskikts-DT och bronkiellt ultraljud
• inga misstänkta lymfkörtlar eller fjärrmetastaser
• möjlighet till täta bronkoskopiska kontroller

Behandlingen kan omfatta mekanisk resektion, laser, elektrokauter, argonplasmakoagulation eller kryoteknik. I en liten serie med strikt selekterade patienter uppnåddes lokal eradikering efter två till fyra bronkoskopier, utan återfall under en medianuppföljning på 29 månader [6]. Underlaget är dock retrospektivt och selekterat. Kirurgi ska rekommenderas vid atypisk histologi, bred tumörbas, väggväxt, extraluminal komponent, nodal sjukdom eller inkomplett bronkoskopisk eradikering.

Medicinskt inoperabel lokaliserad sjukdom

Stereotaktisk strålbehandling, SBRT, är ett alternativ för perifera stadium I-tumörer hos patienter som inte kan eller vill opereras. I en multicenterstudie av 48 tumörer var lokal kontroll 97 procent efter tre år och 91 procent efter sex och nio år, utan toxicitet av grad 3 eller högre. Vanligaste fraktioneringen var 50 till 60 Gy i fem fraktioner [16]. Evidensen är retrospektiv och kirurgi förblir standard hos operabla patienter.

Adjuvant behandling

Efter komplett resektion av typisk karcinoid rekommenderas inte adjuvant cytostatika eller strålbehandling. Det finns inte heller etablerat stöd för rutinmässig adjuvant behandling efter R0-resektion av atypisk karcinoid. Vid pN2-sjukdom, positiv marginal som inte kan reopereras eller särskilt aggressiv atypisk karcinoid kan postoperativ behandling diskuteras individuellt, men patienten ska informeras om att överlevnadsvinst inte är visad [3,14].

Avancerad eller metastaserad sjukdom

Behandlingsmålet är långvarig sjukdomskontroll, symtomlindring och bevarad livskvalitet. Innan behandling väljs bör man dokumentera radiologisk progression, eftersom en asymtomatisk typisk karcinoid kan vara stabil under lång tid. Vid låg tumörbörda och långsam tillväxt är aktiv exspektans med bilddiagnostik efter tre till sex månader rimlig.

Ny biopsi bör övervägas vid oväntat snabb progression, starkt FDG-upptag, förlust av somatostatinreceptoruttryck eller diskordanta metastaser. Syftet är att utesluta transformation, felklassificerad höggradig cancer eller en andra malignitet.

Somatostatinanaloger

Somatostatinanaloger är förstahandsbehandling vid karcinoidsyndrom och används även antiproliferativt vid långsamt progredierande, somatostatinreceptorpositiv typisk eller atypisk karcinoid.

SPINET-studien randomiserade 77 patienter med receptorpositiv inoperabel eller metastaserad lungkarcinoid till lanreotid eller placebo men avslutades i förtid på grund av långsam rekrytering. Median progressionsfri överlevnad var 16,6 månader med lanreotid och 13,6 månader med placebo, en icke-signifikant skillnad. För typisk karcinoid var motsvarande tider 21,9 och 13,9 månader. Resultaten stödjer aktivitet och god tolerabilitet men ger inte definitiv evidens för effektstorleken [7].

Everolimus

Everolimus är ett etablerat alternativ vid radiologiskt progredierande, väl differentierad, icke-funktionell lungkarcinoid. I lungsubgruppen i RADIANT-4 var median progressionsfri överlevnad 9,2 månader med everolimus och 3,6 månader med placebo, hazardkvot 0,50. Tumörkrympning sågs hos 58 respektive 13 procent, men objektiva responser var ovanliga [17].

Kontrollera blodstatus, kreatinin, leverstatus, glukos och lipider före och under behandling. Viktiga biverkningar är stomatit, hudutslag, diarré, hyperglykemi, infektioner och icke-infektiös pneumonit. Nytillkommen hosta, dyspné eller infiltrat ska föranleda behandlingsuppehåll och utredning.

Kombinationen everolimus och somatostatinanalog ska inte användas rutinmässigt enbart för att öka tumöreffekten. LUNA-studien visade aktivitet men också mer hyperglykemi och gastrointestinal toxicitet, utan att fastställa att kombinationen är bättre än sekventiell behandling [18].

PRRT

^177Lu-DOTATATE kan övervägas vid inoperabel eller metastaserad, progredierande sjukdom med starkt somatostatinreceptorupptag i samtliga kliniskt betydelsefulla lesioner. Njurfunktion och benmärgsreserv måste vara tillräckliga. Om stora eller snabbväxande lesioner är FDG-positiva men receptornegativa är PRRT mindre lämpligt.

I en tvåcentersstudie av 48 patienter, varav 90 procent hade atypisk karcinoid, gav ^177Lu-DOTATATE en objektiv respons enligt RECIST hos 20 procent och stabil sjukdom hos 68 procent. Median progressionsfri överlevnad var 23 månader och median totalöverlevnad 59 månader. Grad 3 eller 4-lymfopeni förekom hos 14 procent [8]. Evidensen vid lungkarcinoid är huvudsakligen retrospektiv och patientselektionen är avgörande.

Cytostatika

Cytostatika används vid snabb progression, hög tumörbörda, uttalade symtom, svagt receptoruttryck eller behov av tumörkrympning. Temozolomid, ensamt eller kombinerat med kapecitabin, har mest klinisk erfarenhet vid väl differentierad lungkarcinoid.

I en retrospektiv serie med 20 patienter gav kapecitabin och temozolomid objektiv respons hos 30 procent och sjukdomskontroll hos 85 procent. Median progressionsfri överlevnad var 13 månader [19]. Resultaten behöver bekräftas prospektivt.

Platina och etoposid kan övervägas vid mycket snabbväxande atypisk karcinoid, högt Ki-67-index eller morfologi nära höggradig neuroendokrin cancer. I en retrospektiv studie var responsfrekvensen 23 procent och median progressionsfri överlevnad 7 månader. Temozolomidbaserad behandling gav i samma material 14 procent respons och 10 månaders median progressionsfri överlevnad [20].

Exakta cytostatikadoser och PRRT-upplägg ska fastställas enligt lokalt protokoll. Svensk tillgänglighet, subvention och indikation kan avvika från internationell litteratur och bör kontrolleras inför behandlingsbeslut.

Lokoregional behandling av metastaser

Resektion, termoablation eller stereotaktisk strålbehandling kan övervägas vid oligometastatisk eller oligoprogressiv sjukdom. Leverdominerad sjukdom kan behandlas med resektion, ablation, transarteriell embolisering, kemoembolisering eller radioembolisering. Valet styrs av antal lesioner, leverutbredning, extrahepatisk sjukdom, hormonella symtom och tidigare behandling.

Skelettmetastaser behandlas med strålbehandling vid smärta eller frakturrisk. Antiresorptiv behandling kan övervägas enligt principerna för andra solida tumörer. Neurokirurgi eller stereotaktisk strålbehandling används vid begränsade hjärnmetastaser.

Behandling av hormonella syndrom

Vid karcinoidsyndrom ges långverkande somatostatinanalog. Kortverkande oktreotid kan användas vid genombrottssymtom och perioperativt hos riskpatienter, men exakt profylax ska individualiseras eftersom evidensen för ett enskilt schema är begränsad. Utlösande faktorer, dehydrering, elektrolytrubbningar och nutritionsbrist ska behandlas.

Vid förhöjt 5-HIAA bör NT-proBNP följas och ekokardiografi utföras vid symtom, blåsljud eller förhöjd biomarkör. Persisterande diarré trots hormonell kontroll ska även utredas för andra orsaker, exempelvis pankreasinsufficiens efter somatostatinanalog, gallsaltsmalabsorption, infektion eller läkemedelsbiverkan.

Ektopiskt Cushings syndrom kräver snabb endokrinologisk behandling av hyperkortisolismen parallellt med tumörbehandling. Hypokalemi, hyperglykemi, trombosrisk och opportunistiska infektioner kan vara mer akut prognostiskt betydelsefulla än själva tumörbördan.

Uppföljning och prognos

Efter kirurgi

Uppföljningen ska individualiseras efter histologi, stadium, nodal status, marginaler, ålder och strålbelastning. Sena återfall förekommer, särskilt vid atypisk karcinoid. I ett retrospektivt material återkom 41 procent av resekterade atypiska karcinoider efter en median på 3,7 år, medan endast 1 procent av typiska karcinoider recidiverade, då efter 8 till 12 år [20].

Ett praktiskt upplägg är:

• klinisk bedömning och DT torax med övre buk 3 till 6 månader efter kirurgi
• typisk karcinoid, stadium I och N0: DT årligen, därefter glesare individuellt
• atypisk karcinoid, N-positiv sjukdom eller högre stadium: DT var 6:e månad under de första 2 till 3 åren, därefter årligen
• lång uppföljning, ofta minst 10 år, vid atypisk eller nodpositiv sjukdom
• bronkoskopi efter bronkplastik eller endobronkiell behandling enligt lokalt protokoll
• hormonmarkörer endast om de varit förhöjda eller patienten haft funktionellt syndrom

Rutinmässig upprepning av somatostatinreceptor-PET efter kurativ resektion är inte motiverad utan klinisk, biokemisk eller radiologisk misstanke om återfall.

Den låga recidivrisken hos unga patienter med komplett resekerad typisk N0-karcinoid måste vägas mot kumulativ strålning. En modellstudie visade stor variation i stråldos mellan internationella uppföljningsprogram och uppskattade att mycket intensiv DT-uppföljning kan ge en kliniskt relevant framtida cancerrisk hos unga patienter [21]. Lågdosprotokoll, MR av levern och glesare kontroller bör därför övervägas när recidivrisken är mycket låg.

Efter bronkoskopisk behandling

Efter enbart endobronkiell behandling krävs tätare lokal kontroll än efter kirurgisk resektion. Ett rimligt schema är bronkoskopi med biopsi av behandlingsområdet efter cirka 6 veckor till 3 månader, därefter efter 6 och 12 månader samt årligen tillsammans med DT. Kvarvarande tumör, atypisk histologi eller nytillkommen väggförtjockning ska leda till kirurgisk bedömning.

Vid avancerad sjukdom

Under systemisk behandling görs klinisk och radiologisk utvärdering vanligen var 8:e till 12:e vecka initialt. Vid långvarigt stabil indolent sjukdom kan intervallet förlängas till 4 till 6 månader. Samma bildmodalitet och jämförbara snitt bör användas. RECIST-mätning kompletteras med bedömning av icke mätbar sjukdom, symtom, hormonsyndrom och organfunktion.

Prognostiska faktorer

De viktigaste prognostiska faktorerna är:

• typisk eller atypisk histologi
• TNM-stadium
• lymfkörtelmetastaser
• komplett eller inkomplett resektion
• mitosaktivitet, nekros och Ki-67-index
• tumörtillväxthastighet
• FDG-upptag och heterogent receptoruttryck
• lever-, skelett- eller hjärnmetastaser
• hormonellt syndrom och allmäntillstånd

Efter resektion var tioårig karcinoidspecifik överlevnad i en kohort 86,8 procent vid typisk och 49,1 procent vid atypisk karcinoid. Motsvarande sjukdomsfria överlevnad var 92,6 respektive 55,2 procent [15]. Prognosen för en komplett resekerad typisk N0-karcinoid är således mycket god, medan atypisk, nodpositiv och metastaserad sjukdom kräver långvarig specialistuppföljning.

Källor

1. Petrella F m.fl. Pulmonary Carcinoids: Diagnostic and Therapeutic Approach. Cancers år 2025. PMID: 40940845
2. Shah S m.fl. Incidence and Survival Outcomes in Patients with Lung Neuroendocrine Neoplasms in the United States. Cancers år 2021. PMID: 33916960
3. Caplin ME m.fl. Pulmonary neuroendocrine carcinoid tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Annals of Oncology år 2015. PMID: 25646366
4. Cattoni M m.fl. Is there a role for traditional nuclear medicine imaging in the management of pulmonary carcinoid tumours? European Journal of Cardio-Thoracic Surgery år 2017. PMID: 28204100
5. Neuberger M m.fl. Carcinoid tumours of the lung and the PEPPS approach: evaluation of preoperative bronchoscopic tumour debulking as preparation for subsequent parenchyma-sparing surgery. BMJ Open Respiratory Research år 2015. PMID: 26203359
6. Fuks L m.fl. Long-term follow-up of flexible bronchoscopic treatment for bronchial carcinoids with curative intent. Diagnostic and Therapeutic Endoscopy år 2009. PMID: 20169101
7. Baudin E m.fl. Treatment of advanced BP-NETS with lanreotide autogel/depot vs placebo: the phase III SPINET study. Endocrine-Related Cancer år 2024. PMID: 38913539
8. Zidan L m.fl. Efficacy and Safety of 177Lu-DOTATATE in Lung Neuroendocrine Tumors: A Bicenter Study. Journal of Nuclear Medicine år 2022. PMID: 34049983
9. White BE m.fl. Incidence and survival of neuroendocrine neoplasia in England 1995-2018: A retrospective, population-based study. Lancet Regional Health Europe år 2022. PMID: 36176500
10. Pieterman CR m.fl. Thoracic and duodenopancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: natural history and function of menin in tumorigenesis. Endocrine-Related Cancer år 2014. PMID: 24389729
11. Pelosi G m.fl. What clinicians are asking pathologists when dealing with lung neuroendocrine neoplasms? Seminars in Diagnostic Pathology år 2015. PMID: 26561395
12. Jin L m.fl. Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia: Case series and a review of the literature. Medicine år 2018. PMID: 30593169
13. Halperin DM m.fl. Frequency of carcinoid syndrome at neuroendocrine tumour diagnosis: a population-based study. Lancet Oncology år 2017. PMID: 28238592
14. Furqan M m.fl. Lobar versus sub-lobar surgery for pulmonary typical carcinoid, a population-based analysis. Journal of Thoracic Disease år 2018. PMID: 30505493
15. Du L m.fl. Prognostic factors in resected pulmonary carcinoid tumors: A retrospective study with 10 years of follow-up. Oncology Letters år 2023. PMID: 36742364
16. Oliver DE m.fl. Early-Stage Primary Lung Neuroendocrine Tumors Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy: A Multi-Institution Experience. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics år 2023. PMID: 36708788
17. Fazio N m.fl. Everolimus in advanced, progressive, well-differentiated, non-functional neuroendocrine tumors: RADIANT-4 lung subgroup analysis. Cancer Science år 2018. PMID: 29055056
18. Ferolla P m.fl. Efficacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus: the LUNA trial. Lancet Oncology år 2017. PMID: 29074099
19. Al-Toubah T m.fl. Capecitabine and Temozolomide in Advanced Lung Neuroendocrine Neoplasms. The Oncologist år 2020. PMID: 31455747
20. Chong CR m.fl. Chemotherapy and irradiation for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer år 2014. PMID: 25218177
21. Heijboer FWJ m.fl. Radiological follow-up in patients with resected pulmonary carcinoids: Should we reduce radiation exposure? Lung Cancer år 2024. PMID: 39556979