Cushings syndrom: utredning och behandling

Sammanfattning

Cushings syndrom orsakas av långvarig exponering för patologiskt höga kortisolnivåer. Exogena glukokortikoider är den vanligaste orsaken och ska alltid efterfrågas innan endogen hyperkortisolism utreds. Endogen sjukdom bör misstänkas vid progressiva och ovanliga kombinationer av proximal muskelsvaghet, breda violaceösa striae, hudatrofi, spontana blåmärken, ansiktsplethora, tidig osteoporos, svårbehandlad hypertoni, hypokalemi eller nytillkomna metabola och psykiatriska problem. Oselekterad screening vid enbart obesitas, diabetes eller depression rekommenderas inte [1].

Diagnosen fastställs biokemiskt med minst två samstämmigt patologiska undersökningar. Förstahandsalternativen är 1 mg dexametasonhämning över natt, minst två sena salivkortisolprov eller minst två dygnssamlingar av fritt kortisol i urin. Serumkortisol under 50 nmol/L efter dexametason talar starkt emot Cushings syndrom. Efter bekräftad hyperkortisolism styr plasma-ACTH den fortsatta lokalisationen. Lågt ACTH talar för binjureorsak, medan normalt eller förhöjt ACTH kräver utredning av hypofysär respektive ektopisk ACTH-produktion.

Kirurgisk resektion av den kortisol- eller ACTH-producerande tumören är förstahandsbehandling när detta är möjligt. Vid Cushings sjukdom utförs transsfenoidal hypofyskirurgi vid ett erfaret centrum. Vid kortisolproducerande binjuretumör görs vanligen unilateral adrenalektomi. Läkemedel som hämmar steroidogenesen används vid svår hyperkortisolism, inför kirurgi, vid kvarstående eller recidiverande sjukdom och i väntan på strålbehandlingseffekt. Hypertoni, diabetes, hypokalemi, infektioner, osteoporos och trombosrisk måste behandlas parallellt. Livslång uppföljning krävs efter Cushings sjukdom eftersom recidiv kan uppträda efter många år.

Bakgrund och epidemiologi

Cushings syndrom är den kliniska och biokemiska följden av kronisk glukokortikoidexponering. Begreppet omfattar både exogen och endogen sjukdom. Cushings sjukdom avser enbart ACTH-producerande kortikotrof hypofystumör.

Endogent Cushings syndrom är sällsynt. Cushings sjukdom är den vanligaste endogena formen hos vuxna och har rapporterad incidens omkring 1,2 till 2,4 fall per miljon invånare och år. Kvinnor dominerar tydligt vid hypofysär och benign binjureorsakad sjukdom. Ektopiskt ACTH-syndrom har en jämnare könsfördelning och kan debutera senare i livet.

Den genomsnittliga tiden från första symtom till diagnos är omkring 34 månader. Fördröjningen är längst vid hypofysär sjukdom, omkring 38 månader, jämfört med 30 månader vid binjureorsak och 14 månader vid ektopisk ACTH-produktion [2]. Förklaringen är att vanliga manifestationer, exempelvis viktuppgång, hypertoni, diabetes, depression och menstruationsrubbning, har låg specificitet var för sig.

Sjukdomen medför betydande överdödlighet. En metaanalys av 3 691 patienter fann en standardiserad mortalitetskvot på 3,0 för endogent Cushings syndrom. Aterosklerotisk sjukdom och tromboembolism stod för 43 procent av dödsfallen, infektioner för 13 procent och malignitet för 11 procent [3]. Risken minskar efter remission men normaliseras inte alltid, särskilt inte efter långvarig hyperkortisolism eller vid kvarstående kardiometabol samsjuklighet.

Etiologisk indelning

Cushings sjukdom svarar för ungefär 60 till 70 procent av endogena fall. Bland ACTH-oberoende orsaker dominerar unilaterala kortisolproducerande binjureadenom. Binjurebarkscancer ska särskilt övervägas vid stor eller radiologiskt malignitetsmisstänkt tumör, snabb symtomutveckling och samtidig androgenöverproduktion.

Patofysiologi

Kortisolöverskott orsakar insulinresistens, proteinkatabolism, lipolys med omfördelning av fettväv, hämning av osteoblastfunktion, immunsuppression och ökad vaskulär känslighet för katekolaminer. Vid uttalad hyperkortisolism mättas enzymet 11-beta-hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 i njuren. Kortisol aktiverar då mineralokortikoidreceptorn, vilket bidrar till hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos.

Hyperkoagulabiliteten beror bland annat på ökade nivåer av faktor VIII, von Willebrand-faktor och fibrinogen samt nedsatt fibrinolys. Samtidig hudatrofi och kapillär skörhet kan ge en paradoxal blödningsbenägenhet.

Vid Cushings sjukdom driver ett kortikotroft hypofysadenom ACTH-produktionen trots höga kortisolnivåer. De flesta tumörer är mikroadenom. Vid ektopiskt ACTH-syndrom kommer ACTH oftast från en neuroendokrin tumör, exempelvis i lunga, bronk, tymus eller pankreas. Små väl differentierade neuroendokrina tumörer kan ge långsamt förlopp, medan småcellig lungcancer ofta orsakar snabbt progredierande och svår hyperkortisolism.

Klinisk bild

Fynd med relativt högt diagnostiskt värde

Följande fynd är mer diskriminerande än isolerad viktuppgång eller hypertoni:

• Proximal muskelsvaghet, särskilt svårigheter att resa sig från stol eller gå i trappor
• Breda, ofta mer än 1 cm, rödvioletta striae
• Uttalad hudatrofi och spontana ekkymoser
• Ansiktsplethora
• Oväntad osteoporos eller kotkompression, särskilt hos yngre
• Tillväxthämning i kombination med viktuppgång hos barn
• Snabb och tydlig progression av flera kortisolrelaterade manifestationer

Vanliga men mindre specifika fynd är central viktuppgång, supraklavikulära fettkuddar, dorsocervikal fettansamling, rundat ansikte, acne, hirsutism, menstruationsrubbning, nedsatt libido, erektil dysfunktion, hypertoni, diabetes, dyslipidemi, depression, irritabilitet, sömnstörning och kognitiva besvär. Kliniskt betydande muskelsvaghet kan förekomma även utan uttalad obesitas.

Fynd som talar för svår hyperkortisolism

Uttalad hypokalemi, svårbehandlad hypertoni, snabbt försämrad diabetes, opportunistisk infektion, psykos, hjärtsvikt, omfattande ödem eller tromboembolism ska föranleda skyndsam handläggning. Vid ektopiskt ACTH-syndrom kan katabolism, infektion och elektrolytrubbning dominera medan de klassiska yttre dragen är mindre framträdande.

Komplikationer

Kotfrakturer förekommer hos cirka 30 till 50 procent av patienter med Cushings sjukdom och kan uppstå trots bentäthet inom normalområdet eller osteopeniområdet [4]. Hypogonadism, låga IGF-1-nivåer, minskad osteoblastaktivitet och muskelsvaghet förstärker frakturrisken.

Infektionsrisken ökar med graden av hyperkortisolism. Bakteriella infektioner kan sakna typiska inflammatoriska tecken. Vid mycket höga kortisolnivåer förekommer opportunistiska infektioner, inklusive Pneumocystis jirovecii-pneumoni.

Utredning och diagnostik

Vilka patienter ska utredas?

Utredning rekommenderas vid:

• Multipla och progressiva kliniska manifestationer
• Fynd med högt diskriminationsvärde
• Ovanliga manifestationer för åldern, exempelvis tidig osteoporos eller svår hypertoni
• Barn med avtagande längdtillväxt och samtidig viktuppgång
• Binjureincidentalom där kortisolautonomi behöver bedömas
• Misstänkt cyklisk hyperkortisolism
• Snabb katabolism, hypokalemi eller opportunistisk infektion som inger misstanke om svår hyperkortisolism

Oselekterad provtagning vid vanligt obesitas, okomplicerad typ 2-diabetes, depression eller polycystiskt ovarialsyndrom ger många falskt positiva resultat och rekommenderas inte [1].

Steg 1: uteslut exogen glukokortikoidexponering

Efterfråga samtliga administrationsformer och upprepade lokala injektioner. Fråga även om hudblekningspreparat, naturläkemedel och kosttillskott. Potenta CYP3A4-hämmare kan kraftigt öka systemexponeringen för inhalerade eller intranasala steroider.

Vid exogent syndrom är endogent kortisol och ACTH vanligen låga. Abrupt utsättning kan utlösa binjurebarkssvikt och ska undvikas efter längre exponering.

Steg 2: påvisa endogen hyperkortisolism

Ingen enskild undersökning är tillräcklig i alla situationer. Testet väljs utifrån sömnrytm, njurfunktion, läkemedel, östrogenbehandling och sannolik följsamhet. Vid patologiskt förstaprov bör en annan validerad metod eller upprepad provtagning användas. Två samstämmigt patologiska resultat motiverar etiologisk utredning [1,5].

Dexametasonhämning

Serumkortisol under 50 nmol/L efter 1 mg dexametason har hög sensitivitet och talar starkt emot Cushings syndrom. Ett patologiskt resultat är inte ensamt diagnostiskt.

Oralt östrogen höjer kortisolbindande globulin och därmed totalt serumkortisol. Om kliniskt möjligt bör östrogen sättas ut omkring sex veckor före testet. Enzyminducerare som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin och johannesört ökar dexametasonmetabolismen och kan orsaka falskt patologiskt resultat. CYP3A4-hämmare kan ge motsatt effekt. Samtidig mätning av dexametason kan vara värdefull vid oväntat resultat [4].

Sent salivkortisol

Sent salivkortisol speglar förlust av den normala nattliga kortisolnadiren. Minst två, gärna tre, prov rekommenderas. Metoden är särskilt användbar vid mild eller cyklisk sjukdom men bör undvikas hos nattarbetare och personer med kraftigt störd dygnsrytm [4].

Fritt kortisol i urin

Minst två fullständiga dygnssamlingar behövs på grund av stor intraindividuell variation. Ett normalt prov utesluter inte mild eller cyklisk sjukdom. Testet är mindre tillförlitligt vid kreatininclearance under cirka 60 mL/min och vid uttalad polyuri [4].

Icke-neoplastisk hyperkortisolism

Depression, alkoholöverkonsumtion, dåligt reglerad diabetes, svår obesitas, obstruktiv sömnapné och annan allvarlig sjukdom kan aktivera hypotalamus-hypofys-binjureaxeln. Tillståndet har tidigare kallats pseudo-Cushing.

Biokemiska avvikelser är vanligen måttliga och fritt kortisol i urin ligger sällan mer än tre gånger över övre referensgränsen. Behandla om möjligt grundtillståndet och upprepa provtagningen efter tre till sex månader. Dexametason-CRH-test eller desmopressintest kan användas på expertcentrum, men metoderna är inte fullt standardiserade [4].

Cykliskt Cushings syndrom

Cyklisk sjukdom innebär växling mellan hyperkortisolism och normala eller låga kortisolnivåer. En föreslagen definition kräver minst tre dokumenterade hyperkortisola perioder åtskilda av minst två normokortisola perioder [6].

Vid stark klinisk misstanke trots normala prover bör sent salivkortisol eller dygnsurinkortisol upprepas under symtomatiska perioder. Dexametasonhämning är mindre användbar under remission. Etiologisk lokalisation, särskilt sinus petrosus-kateterisering, ska endast göras när aktiv hyperkortisolism är dokumenterad.

Steg 3: fastställ ACTH-beroende eller ACTH-oberoende sjukdom

Plasma-ACTH analyseras vid minst två tillfällen när hyperkortisolism är etablerad.

• ACTH under cirka 2,2 pmol/L talar starkt för ACTH-oberoende sjukdom.
• ACTH över cirka 4,4 pmol/L talar för ACTH-beroende sjukdom.
• Mellanliggande värden kräver upprepning och klinisk helhetsbedömning.

Gränserna är analysberoende. Provhanteringen är viktig eftersom ACTH bryts ned snabbt.

flowchart TD
A["Klinisk misstanke"] --> B["Uteslut exogena<br>glukokortikoider"]
B --> C["Dexametasonhämning,<br>salivkortisol eller urin"]
C -->|"Normalt och låg misstanke"| D["Avsluta utredning"]
C -->|"Patologiskt eller hög misstanke"| E["Bekräfta med ett andra<br>validerat test"]
E -->|"Inte bekräftat"| F["Bedöm felkällor,<br>cyklisk eller icke-neoplastisk form"]
E -->|"Bekräftat"| G["Mät plasma-ACTH"]
G -->|"Lågt"| H["Binjure-DT eller MRT"]
G -->|"Normalt eller högt"| I["Hypofys-MRT"]
I -->|"Tydlig tumör minst 10 mm"| J["Handlägg som sannolik<br>Cushings sjukdom"]
I -->|"Negativ eller liten tumör"| K["Sinus petrosus-kateterisering<br>på expertcentrum"]
K -->|"Central ACTH-gradient"| J
K -->|"Ingen central gradient"| L["Sök ektopisk<br>ACTH-källa"]

ACTH-oberoende sjukdom

Utför binjure-DT med nativ attenuering och vid behov kontrastundersökning enligt binjureprotokoll. En homogen förändring med högst 10 Hounsfield-enheter på nativ DT är typisk för lipidrik benign förändring. Tumörer över 4 cm som är heterogena eller har nativ attenuering över 20 Hounsfield-enheter innebär ökad malignitetsrisk och bör bedömas multidisciplinärt [7].

Vid bilateral nodularitet måste klinik, ACTH, steroidprofil, ålder och eventuell hereditet vägas samman. Hos unga patienter med pigmentfläckar, myxom eller andra manifestationer av Carneys komplex ska primär pigmenterad nodulär binjurebarkssjukdom och PRKAR1A-relaterad sjukdom övervägas [8].

ACTH-beroende sjukdom

Hypofys-MRT

Dynamisk kontrastförstärkt hypofys-MRT med tunna snitt, helst 3 tesla om tillgängligt, är förstahandsundersökning. Standard-MRT påvisar endast omkring hälften av mikroadenomen, och ungefär en tredjedel av undersökningarna kan vara negativa trots Cushings sjukdom [4].

Ett hypofysfynd bevisar inte att lesionen producerar ACTH. Små incidentalom förekommer även i normalbefolkningen.

Sinus petrosus-kateterisering

Bilateral provtagning från sinus petrosus inferior är referensmetod när hypofysär och ektopisk ACTH-produktion inte kan skiljas säkert.

En central till perifer ACTH-kvot minst 2 före stimulering eller minst 3 efter CRH eller desmopressin stöder hypofysär källa. Undersökningen ska utföras vid erfaret centrum och endast under dokumenterat aktiv hyperkortisolism. Den lokaliserar inte pålitligt tumörens sida.

Vid hypofystumör minst 10 mm och i övrigt typisk utredning behövs vanligen inte kateterisering. Vid lesion under 6 mm rekommenderas den i regel. För lesioner på 6 till 9 mm varierar praxis, men flertalet expertgrupper rekommenderar kateterisering [4].

Misstänkt ektopisk ACTH-produktion

Snabb symtomutveckling, mycket högt urinkortisol, svår hypokalemi, uttalad katabolism och manligt kön ökar misstanken, men ingen klinisk eller biokemisk variabel är diagnostisk.

Tunnskikts-DT av hals, thorax, buk och bäcken är förstahandsundersökning. Somatostatinreceptor-PET med exempelvis gallium-68-DOTATATE kan lokalisera ungefär 65 procent av ektopiska ACTH-producerande neuroendokrina tumörer och är särskilt användbar när konventionell bilddiagnostik är negativ eller oklar [4]. Svårt ektopiskt ACTH-syndrom är ofta ett endokrint akuttillstånd där kortisolbehandling och tumörutredning måste ske parallellt [9].

Graviditet

Normal graviditet medför ökade nivåer av kortisolbindande globulin, ACTH och kortisol. Dexametasonhämning ger därför många falskt positiva resultat och bör undvikas. Fritt kortisol i urin kan användas, men stiger fysiologiskt upp till två till tre gånger under andra och tredje trimestern. Värden över tre gånger övre referensgränsen stärker misstanken. Sent salivkortisol kan vara användbart om trimester- och metodspecifika gränser finns [10].

Sinus petrosus-kateterisering bör undvikas på grund av trombos och strålning. MRT utan kontrast är förstahandsval. Måttlig eller svår sjukdom handläggs multidisciplinärt vid högspecialiserat centrum, och kirurgi förläggs om möjligt till andra trimestern [10].

Differentialdiagnoser

Behandling

Övergripande principer

Målet är snabb normalisering av kortisolproduktion eller kortisolverkan, resektion eller kontroll av grundsjukdomen samt aktiv behandling av komplikationer. Kirurgisk resektion är förstahandsval när den kausala tumören är lokaliserad och resektabel [11].

Svår hyperkortisolism ska behandlas skyndsamt, ibland innan fullständig tumörutredning är avslutad. Kombination av steroidogeneshämmare eller en block-and-replace-strategi kan behövas. Vid block-and-replace ges tillräcklig steroidogeneshämning för att blockera endogen kortisolproduktion och samtidigt fysiologisk glukokortikoidsubstitution.

Cushings sjukdom

Transsfenoidal kirurgi

Selektiv transsfenoidal adenomresektion utförd av erfaren hypofyskirurg är förstahandsbehandling. Postoperativt serumkortisol under 55 nmol/L talar för remission. Vid expertcentrum uppnås remission hos omkring 80 till 85 procent med mikroadenom och omkring 60 till 70 procent med makroadenom [4,12].

En metaanalys av 5 664 patienter rapporterade 80 procents remission efter primär kirurgi och 58 procent efter reoperation. Postoperativ kortisolnadir under 55 nmol/L var starkt associerad med remission [12]. Endoskopisk och mikroskopisk teknik ger liknande resultat för mikroadenom. Endoskopisk teknik kan vara fördelaktig vid makroadenom, men jämförelserna bygger huvudsakligen på observationsstudier [13].

Efter framgångsrik kirurgi utvecklas vanligen övergående sekundär binjurebarkssvikt. Hydrokortison ges tills hypotalamus-hypofys-binjureaxeln återhämtats. Patienten ska få skriftlig information om stressdosering och akutkortison.

Kvarstående eller recidiverande sjukdom

Alternativen är:

• Reoperation om en avgränsad resektabel rest eller recidivtumör finns
• Steroidogeneshämmande behandling
• Hypofysriktad behandling
• Stereotaktisk strålkirurgi eller fraktionerad strålbehandling
• Bilateral adrenalektomi vid svår eller terapiresistent sjukdom

Valet styrs av tumörstorlek, invasivitet, hyperkortisolismens svårighetsgrad, tidigare behandling, fertilitetsönskemål och samsjuklighet.

Kortisolproducerande binjuretumör

Unilateral laparoskopisk adrenalektomi är standard vid benign unilateral kortisolproducerande tumör. Vid misstänkt binjurebarkscancer krävs onkologiskt planerad, komplett resektion utan tumörkapselruptur. Öppen kirurgi är ofta lämpligare vid stor eller lokalt invasiv tumör.

Den kontralaterala binjuren är vanligen supprimerad. Postoperativ glukokortikoidsubstitution behövs tills axeln återhämtats, vilket kan ta månader eller längre.

Vid bilateral makronodulär sjukdom individualiseras kirurgin. Bilateral adrenalektomi ger säker kontroll men orsakar permanent primär binjurebarkssvikt. Unilateral adrenalektomi kan övervägas vid asymmetrisk sjukdom, men recidivrisken kräver långvarig uppföljning.

Ektopiskt ACTH-syndrom

Komplett tumörresektion är förstahandsbehandling vid lokaliserad resektabel tumör. Vid metastaserad eller ockult sjukdom kombineras behandling mot hyperkortisolismen med tumörspecifik behandling. Steroidogeneshämmare ska ofta startas omedelbart. Bilateral adrenalektomi kan vara livräddande när läkemedelsbehandling inte ger snabb och stabil kontroll [9].

Läkemedelsbehandling

Läkemedel används som brygga till kirurgi, vid kvarstående eller recidiverande sjukdom, inför strålbehandlingseffekt eller när kirurgi inte är möjlig. Direkta jämförelser mellan läkemedlen saknas. Valet styrs av önskad insättningshastighet, leverfunktion, elektrolyter, diabetes, tumörstorlek, graviditetsmöjlighet och interaktioner [4,14].

Doser och godkända indikationer varierar mellan länder. Svensk tillgänglighet, subventionsstatus och eventuella licenskrav måste kontrolleras före ordination.

Osilodrostat

Osilodrostat hämmar 11-beta-hydroxylas. I den placebokontrollerade LINC 4-studien normaliserades urinkortisol efter 12 veckor hos 77 procent med osilodrostat och 8 procent med placebo. Vid vecka 36 hade 81 procent normalt urinkortisol [14]. Långtidsdata visar bibehållen effekt hos många patienter men betydande behov av dosreduktioner och tillfälliga behandlingsuppehåll [15].

Kontrollera kalium, magnesium och EKG före behandling. Följ blodtryck, elektrolyter och kliniska tecken på kortisolbrist. Ökade steroidprekursorer kan ge hypertoni, hypokalemi, ödem och androgena symtom. Vid Cushings sjukdom bör hypofystumören följas med MRT eftersom ACTH kan stiga.

Metyrapon

Metyrapon har snabbt insättande effekt men kort halveringstid. Det passar därför vid behov av snabb kontroll och som perioperativ brygga. Ansamling av 11-deoxikortisol kan korsreagera i vissa kortisolmetoder och leda till överskattning av kvarvarande kortisol [16].

Ketokonazol

Ketokonazol hämmar flera steroidogena enzym. Normalisering av urinkortisol har rapporterats hos omkring 60 procent, men förlust av effekt förekommer. Leverprover kontrolleras före start, tätt under de första månaderna och vid symtom. Behandlingen bör undvikas vid aktiv leversjukdom och tillsammans med kontraindicerade CYP3A4-substrat [16].

Pasireotid

Pasireotid riktas mot somatostatinreceptorer på den kortikotrofa tumören. I en fas 3-studie uppnådde 12 av 82 patienter med 600 mikrogram två gånger dagligen och 21 av 80 med 900 mikrogram två gånger dagligen normalt urinkortisol efter sex månader utan dosökning. Hyperglykemirelaterade biverkningar sågs hos 118 av 162 patienter [17]. Preparatet är därför särskilt problematiskt vid dåligt reglerad diabetes men kan vara attraktivt när tumörkontroll också eftersträvas.

Kabergolin

Kabergolin kan normalisera urinkortisol hos omkring en tredjedel av patienter med Cushings sjukdom, men långvarigt stabil effekt är mindre vanlig. Behandlingen är inte lämplig för ACTH-oberoende sjukdom. Vid hög kumulativ dos bör hjärtklaffarna bedömas enligt praxis för dopaminagonistbehandling [16].

Mifepriston

Mifepriston blockerar glukokortikoidreceptorn och sänker inte kortisol. Effekt och eventuell funktionell binjurebarkssvikt bedöms därför kliniskt. I SEISMIC-studien förbättrades kliniskt status hos 87 procent, med förbättring av bland annat glukoskontroll, vikt och livskvalitet. Vanliga problem var hypokalemi, ödem och endometrieförtjockning [18]. Preparatet är kontraindicerat vid graviditet.

Etomidat

Etomidat är det enda intravenösa steroidogeneshämmande alternativet och används vid livshotande hyperkortisolism när oral behandling inte är möjlig. Behandlingen kräver täta kortisolkontroller och övervakning av medvetandegrad, syra-basstatus och elektrolyter [16].

Strålbehandling

Stereotaktisk strålkirurgi eller fraktionerad strålbehandling används vid kvarstående eller recidiverande Cushings sjukdom, särskilt när tumörvävnad inte kan opereras bort. Kortisolsänkningen utvecklas långsamt, ofta över flera år, varför läkemedelsbehandling vanligen behövs under väntetiden.

En systematisk översikt rapporterade tumörkontroll hos 92 procent, endokrin remission hos 48 procent och ny hypofyssvikt hos 21 procent efter stereotaktisk strålkirurgi [19]. Livslång kontroll av samtliga hypofysaxlar krävs.

Bilateral adrenalektomi

Bilateral adrenalektomi ger omedelbar kontroll av kortisolproduktionen och kan vara indicerad vid:

• Livshotande hyperkortisolism som inte kan kontrolleras medicinskt
• Ockult eller icke-resektabel ektopisk ACTH-produktion
• Terapirefraktär Cushings sjukdom
• Bilateral primär binjuresjukdom

Ingreppet medför permanent behov av glukokortikoid- och mineralokortikoidsubstitution. En systematisk översikt rapporterade binjurekriser med en frekvens på 9,3 per 100 patientår [20].

Efter bilateral adrenalektomi för Cushings sjukdom finns risk för kortikotrof tumörprogression, tidigare kallad Nelsons syndrom. En metaanalys uppskattade prevalensen till 26 procent, med fall upp till 39 år efter adrenalektomin [21]. Hypofys-MRT rekommenderas efter tre månader, årligen under de första tre åren och därefter med individuellt ökande intervall [22].

Behandling av komplikationer

Trombosprofylax

Trombosrisken är särskilt hög vid aktiv svår sjukdom och under de första månaderna efter operation. En internationell konsensus rekommenderar att farmakologisk trombosprofylax övervägs redan vid diagnos och fortsätter till tre månader efter biokemisk remission om inte blödningsrisken talar emot. Viktbaserad profylaxdos av lågmolekylärt heparin föredras [23]. Detta måste anpassas till svensk perioperativ praxis och individuell njurfunktion.

Infektion

Utred aktiv infektion före operation. Vid mycket högt urinkortisol, uttalad lymfopeni eller annan immunsuppression bör profylax mot Pneumocystis jirovecii övervägas, särskilt när kortisol snabbt sänks eftersom inflammatoriska symtom då kan bli tydligare [24].

Metabola och kardiovaskulära komplikationer

Behandla hypertoni, diabetes, dyslipidemi och hypokalemi enligt etablerade riktlinjer, men följ noga efter kortisolnormalisering eftersom behovet av antihypertensiva och glukossänkande läkemedel kan minska snabbt. Mineralokortikoidreceptorantagonist är ofta lämplig vid hypokalemisk hypertoni.

Skelett och muskler

Gör kotfrakturbedömning och bentäthetsmätning vid diagnos. Frakturer kan förekomma trots relativt bevarad bentäthet. Säkerställ adekvat kalcium- och vitamin D-tillförsel. Antiresorptiv behandling övervägs vid fragilitetsfraktur, osteoporos eller kvarstående hög frakturrisk. Successivt stegrad styrke- och balansträning är viktig, men återhämtningen från proximal myopati kan ta flera år [25].

Uppföljning och prognos

Tidigt efter kirurgi

Efter hypofyskirurgi följs:

• Serumkortisol och ACTH
• Natrium och vätskebalans
• Tecken på diabetes insipidus eller SIADH
• Övriga hypofysaxlar
• Trombos och infektion
• Behov av glukokortikoidsubstitution

Kortisolbristsymtom och glukokortikoidabstinens kan förekomma trots adekvat substitution. Vanliga symtom är trötthet, illamående, muskel- och ledvärk samt nedstämdhet. Patienten behöver tydliga instruktioner om stressdosering och när akut vård ska sökas.

Återhämtning av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln bedöms med morgonkortisol och vid behov stimuleringstest. Substitutionen trappas inte ut enbart utifrån symtom.

Kontroll av remission och recidiv

Efter Cushings sjukdom görs klinisk och biokemisk kontroll minst årligen efter återhämtad binjureaxel. Sent salivkortisol är ofta den tidigaste patologiska markören, följt av dexametasonhämning och senare urinkortisol.

Recidiv efter primär hypofyskirurgi har i metaanalyser rapporterats hos cirka 15 till 18 procent, men frekvensen ökar med uppföljningstiden. Omkring hälften av recidiven inträffar under de första 50 månaderna, men sena recidiv förekommer [26]. Nytillkommen viktuppgång, hypertoni, diabetes, sömnstörning eller hudförändring ska leda till tidigare provtagning.

Efter binjurekirurgi följs återhämtning av den kontralaterala binjuren och eventuella tecken på recidiv eller ny nodularitet. Efter binjurebarkscancer krävs separat onkologiskt uppföljningsprogram.

Långtidsprognos

Normalisering av kortisol förbättrar blodtryck, glukosmetabolism, kroppssammansättning, bentäthet och infektionsrisk. Vissa förändringar kvarstår dock. Trötthet, muskelsvaghet, kognitiva besvär, depression och försämrad livskvalitet kan bestå i flera år.

Kardiovaskulär risk ska följas även efter biokemisk remission. Hypofyskirurgi och strålbehandling kan orsaka permanent hypofyssvikt. Gonadfunktion, tyreoideaaxel, tillväxthormonaxel och fertilitet behöver därför bedömas individuellt.

Graviditet bör om möjligt planeras först efter säker remission. Aktiv sjukdom är förenad med hög risk för hypertoni, preeklampsi, diabetes, prematuritet och fosterdöd [10].

Källor

1. Nieman LK m.fl. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008. PMID: 18334580
2. Rubinstein G m.fl. Time to Diagnosis in Cushing's Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31665382
3. Limumpornpetch P m.fl. The Effect of Endogenous Cushing Syndrome on All-cause and Cause-specific Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35486378
4. Fleseriu M m.fl. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021. PMID: 34687601
5. Balomenaki M m.fl. Diagnostic workup of Cushing's syndrome. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35979805
6. Świątkowska-Stodulska R m.fl. Cyclic Cushing's Syndrome: A Diagnostic Challenge. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33967962
7. Fassnacht M m.fl. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37318239
8. Sun J m.fl. The clinical characteristics and pathogenic variants of primary pigmented nodular adrenocortical disease in 210 patients: a systematic review. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 39006359
9. Young J m.fl. Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion: an expert operational opinion. European Journal of Endocrinology 2020. PMID: 31999619
10. Hamblin R m.fl. The diagnosis and management of Cushing's syndrome in pregnancy. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35491087
11. Nieman LK m.fl. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015. PMID: 26222757
12. Stroud A m.fl. Outcomes of pituitary surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2020. PMID: 32691356
13. Broersen LHA m.fl. Endoscopic vs. microscopic transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2018. PMID: 29767319
14. Gadelha M m.fl. Randomized Trial of Osilodrostat for the Treatment of Cushing Disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35325149
15. Fleseriu M m.fl. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing's disease: LINC 3 study extension. European Journal of Endocrinology 2022. PMID: 35980235
16. Gilis-Januszewska A m.fl. Individualized medical treatment options in Cushing disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 36531477
17. Colao A m.fl. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22397653
18. Fleseriu M m.fl. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22466348
19. Mathieu D m.fl. Stereotactic radiosurgery for secretory pituitary adenomas: systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society practice recommendations. Journal of Neurosurgery 2022. PMID: 34479203
20. Ritzel K m.fl. Outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing's syndrome: a systematic review. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013. PMID: 23956347
21. Papakokkinou E m.fl. Prevalence of Nelson's syndrome after bilateral adrenalectomy in patients with Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2021. PMID: 34036460
22. Reincke M m.fl. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy: systematic review and expert consensus recommendations. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33444221
23. Isand K m.fl. Delphi panel consensus on recommendations for thromboprophylaxis of venous thromboembolism in endogenous Cushing's syndrome: a position statement. European Journal of Endocrinology 2025. PMID: 39973025
24. Varlamov EV m.fl. Cardiovascular risk assessment, thromboembolism, and infection prevention in Cushing's syndrome: a practical approach. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33539319
25. Leszczyńska D m.fl. Musculoskeletal complications of Cushing syndrome. Reumatologia 2023. PMID: 37745145
26. Braun LT m.fl. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic review on diagnosis and treatment. Endocrine 2020. PMID: 32743767