Gastrointestinala neuroendokrina tumörer: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Gastrointestinala neuroendokrina neoplasmer omfattar väl differentierade neuroendokrina tumörer (NET), dåligt differentierade neuroendokrina carcinom (NEC) och blandade neuroendokrina och icke-neuroendokrina neoplasmer (MiNEN). Diagnos och behandling styrs av primärtumörens lokalisation, histologisk differentiering, Ki-67-index, mitosantal, TNM-stadium, hormonell funktion, tumörtillväxt och uttryck av somatostatinreceptorer. NET G3 måste skiljas från NEC, eftersom prognos och behandlingskänslighet skiljer sig påtagligt [1,2].

Utredningen ska omfatta representativ biopsi eller resektat med synaptofysin, kromogranin A, Ki-67 och morfologisk bedömning, kontrastförstärkt DT av thorax, buk och bäcken samt ofta lever-MR. Somatostatinreceptor-PET med exempelvis ^68Ga-DOTATATE är förstahandsmetod för funktionell stadieindelning av väl differentierad NET. ^18F-FDG-PET är särskilt relevant vid NET G3, NEC, snabb progression eller diskrepans mellan histologi och kliniskt förlopp [3,4]. Biokemisk utredning ska styras av symtomen. 5-HIAA mäts vid misstänkt serotoninsyndrom. Kromogranin A har begränsad specificitet och ska inte användas som screeningprov vid ospecifika symtom.

Lokaliserad sjukdom behandlas i första hand med komplett endoskopisk eller kirurgisk resektion. Små NET i ventrikel, duodenum och rektum kan ofta resekeras endoskopiskt, medan tunntarms-NET vanligen kräver tarmresektion med regional lymfkörtelutrymning. Appendektomi är tillräcklig för de flesta appendiciala NET under 1 cm och ofta även för tumörer mellan 1 och 2 cm utan högriskfaktorer. Högersidig hemikolektomi övervägs vid tumör över 2 cm och selektivt vid mindre tumörer med riskfaktorer [5].

Vid spridd, väl differentierad och somatostatinreceptorpositiv NET är somatostatinanalog ofta första systemiska behandling. Vid progression väljs peptidreceptorradionuklidterapi, everolimus, leverriktad behandling eller cytostatika utifrån lokalisation, tumörbörda, tillväxthastighet och behov av tumörkrympning. Metastaserad gastrointestinal NEC behandlas skyndsamt med platinabaserad cytostatika, vanligen i kombination med etoposid [1]. Alla patienter med avancerad sjukdom, NET G3, NEC eller komplicerat hormonellt syndrom bör handläggas vid en multidisciplinär NET-konferens.

Bakgrund och epidemiologi

Neuroendokrina neoplasmer uppstår från det diffusa neuroendokrina cellsystemet. Gastroenteropankreatiska neoplasmer utgör omkring 60 procent av alla neuroendokrina neoplasmer, men gruppen är biologiskt heterogen. Denna artikel fokuserar på primärtumörer i ventrikel, duodenum, jejunum, ileum, appendix, kolon och rektum. Pankreatiska NET berörs endast när behandlingsdata från gemensamma gastroenteropankreatiska studier är relevanta.

Den registrerade incidensen har ökat under flera decennier. I amerikanska data ökade incidensen av gastroenteropankreatiska neuroendokrina neoplasmer från cirka 1,05 per 100 000 invånare 1975 till 5,45 per 100 000 år 2015. Liknande ökningar har rapporterats i Europa [6]. Ökningen förklaras sannolikt huvudsakligen av mer endoskopi, förbättrad radiologi, somatostatinreceptor-PET, förändrad klassifikation och ökad patologisk medvetenhet.

Rektala och gastriska NET upptäcks ofta som små, asymtomatiska förändringar vid endoskopi. Appendiciala NET är vanligen bifynd efter appendektomi. Tunntarms-NET diagnostiseras däremot ofta först när mesenteriella lymfkörtelmetastaser, desmoplastisk reaktion, levermetastaser eller ileus har utvecklats. Omkring 30 procent av patienterna med tunntarms-NET anges ha karcinoidsyndrom vid presentation [7].

Prognosen varierar från i det närmaste normal förväntad överlevnad efter komplett resektion av en liten NET G1 till en medianöverlevnad på omkring ett år vid metastaserad gastrointestinal NEC. Viktigast för prognosen är differentiering, grad, stadium, primärtumörens lokalisation, levermetastasbörda och tumörens tillväxthastighet.

Klassifikation och patologi

Terminologi

Begreppet neuroendokrin neoplasm, NEN, är ett samlingsbegrepp. Den histologiska huvudindelningen är:

• NET: Väl differentierad tumör med organoid arkitektur och bevarade neuroendokrina drag. NET graderas som G1, G2 eller G3.
• NEC: Dåligt differentierat småcelligt eller storcelligt carcinom. NEC är definitionsmässigt höggradigt.
• MiNEN: Tumör med både neuroendokrin och icke-neuroendokrin malign komponent, vanligen adenocarcinom. Varje morfologiskt urskiljbar komponent har traditionellt förväntats omfatta minst 30 procent, men även en mindre aggressiv komponent kan vara kliniskt betydelsefull.

Benämningen karcinoid bör undvikas som tumördiagnos. Den kan fortfarande användas i de etablerade termerna karcinoidsyndrom, karcinoid hjärtsjukdom och karcinoidkris.

Gradering

Graden bestäms av Ki-67-index och mitosantal. Om värdena motsvarar olika grader används den högre graden. Ki-67 ska bedömas i ett proliferativt aktivt område, helst genom räkning av minst 500 celler och vid svårklassificerad höggradig sjukdom upp till cirka 2 000 celler [1,2].

Ett Ki-67-värde över 55 procent är inte ett diagnostiskt kriterium för NEC. Morfologin avgör om en höggradig neoplasm är NET G3 eller NEC. NET G3 har ofta Ki-67 mellan 20 och 50 procent, uttrycker somatostatinreceptorer och kan ha ett långsammare förlopp. NEC har ofta uttalad atypi, nekros, mycket hög proliferationsaktivitet och avvikande p53- eller Rb-uttryck [1,2].

Patologiutlåtandet bör ange:

• primärlokalisation och tumörstorlek
• väl eller dåligt differentierad morfologi
• småcellig eller storcellig typ vid NEC
• Ki-67-index och metod för bedömning
• mitosantal
• synaptofysin och kromogranin A
• resektionsmarginaler
• kärl- och perineural invasion
• invasionsdjup
• antal undersökta och metastatiska lymfkörtlar
• TNM-stadium
• förekomst av en icke-neuroendokrin komponent.

INSM1 kan komplettera synaptofysin och kromogranin A, särskilt vid höggradig neoplasm. Vid okänd primärtumör kan exempelvis CDX2, SATB2, ISL1, PAX8 och TTF-1 bidra, men ingen enskild markör är helt organspecifik.

Biopsi från en metastas kan vara mer vägledande än en gammal biopsi från primärtumören om sjukdomens tempo har förändrats. Ny biopsi bör övervägas vid oväntat snabb progression, nytillkommen ^18F-FDG-aviditet eller misstänkt transformation. Höggradiga fall bör eftergranskas av en patolog med särskild erfarenhet av neuroendokrina neoplasmer.

Klinisk bild

Icke-funktionella tumörer

De flesta gastrointestinala NET är icke-funktionella. Symtomen orsakas då av lokal tumörväxt eller metastaser och kan omfatta:

• intermittent buksmärta
• gastrointestinal blödning eller järnbristanemi
• ändrade avföringsvanor
• subileus eller ileus
• viktnedgång
• gallvägsobstruktion vid periampullär tumör
• palpabel leverförstoring eller smärta från levermetastaser.

Tunntarms-NET ger ofta en fibrotisk reaktion runt mesenteriella metastaser. Detta kan orsaka vinkling av tarmen, ischemi, venös stas och återkommande obstruktiva episoder. Symtomen kan vara oproportionerligt uttalade i förhållande till primärtumörens storlek.

NEC ger vanligen ett kortare sjukdomsförlopp med viktnedgång, smärta, snabbt tilltagande metastasbörda och påverkat allmäntillstånd. Hormonella syndrom är ovanliga vid NEC [1].

Karcinoidsyndrom

Karcinoidsyndrom uppkommer när serotonin och andra vasoaktiva substanser når systemkretsloppet, vanligen vid serotoninproducerande tunntarms-NET med levermetastaser. Typiska manifestationer är:

• sekretorisk diarré
• episodisk flushing
• bronkobstruktiva symtom
• buksmärta
• telangiektasier
• pellagraliknande niacinbrist
• högersidig klaffsjukdom.

Flushing utan diarré är ospecifikt. Differentialdiagnoser är bland annat menopausala besvär, läkemedelsreaktion, mastcellssjukdom, feokromocytom och medullär tyreoideacancer.

Karcinoid hjärtsjukdom

Långvarig serotoninexponering kan ge fibrotisk förtjockning och retraktion av framför allt trikuspidalis- och pulmonalisklaffarna. Trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisinsufficiens dominerar. Vänstersidig sjukdom är ovanlig och bör väcka misstanke om öppetstående foramen ovale, bronkiell primärtumör eller mycket hög hormonproduktion.

Mellan 25 och 65 procent av patienter med karcinoidsyndrom har i olika material utvecklat karcinoid hjärtsjukdom. Tillståndet kan vara asymtomatiskt trots uttalad klaffsjukdom [8]. Dyspné, perifera ödem, ascites, halsvenstas och trötthet är sena fynd.

Karcinoidkris

Karcinoidkris är en potentiellt livshotande episod med uttalad hemodynamisk instabilitet, flushing, bronkospasm och diarré. Den kan utlösas av anestesi, kirurgi, tumörmanipulation, embolisering eller radionuklidbehandling. Evidensen för profylaktiska oktreotidregimer är begränsad, men riskpatienter ska identifieras i förväg och handläggas av ett erfaret anestesi- och NET-team.

Utredning och diagnostik

flowchart TD
A["Misstänkt gastrointestinal<br>neuroendokrin neoplasm"] --> B["Endoskopi eller bilddiagnostik<br>med representativ vävnad"]
B --> C["Patologi: differentiering,<br>Ki-67, mitoser och immunhistokemi"]
C --> D["DT thorax, buk och bäcken<br>plus lever-MR vid behov"]
D --> E["Väl differentierad NET"]
D --> F["NET G3, NEC eller<br>snabb progression"]
E --> G["Somatostatinreceptor-PET<br>för stadieindelning"]
F --> H["18F-FDG-PET<br>överväg receptor-PET"]
G --> I["Biokemi styrd av symtom:<br>5-HIAA och specifika hormoner"]
H --> I
I --> J["Multidisciplinär konferens:<br>stadium, funktion och resekabilitet"]
J --> K["Lokal sjukdom:<br>endoskopi eller kirurgi"]
J --> L["Avancerad sjukdom:<br>systemisk eller leverriktad behandling"]

Basal klinisk bedömning

Anamnesen ska omfatta tumörrelaterade symtom, diarrékaraktär, flushing, obstruktiva episoder, viktnedgång, blödning, läkemedel och hereditet. Bedöm funktionsstatus, nutritionsstatus, tecken på leversjukdom och högersidig hjärtsvikt.

Basala prover inkluderar blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverstatus, albumin, glukos och vid avancerad sjukdom laktatdehydrogenas. Provtagningen anpassas därefter till tumörlokalisation och planerad behandling.

Biokemiska tumörmarkörer

5-HIAA: 5-hydroxiindolättiksyra i dygnsurin eller plasma är den viktigaste markören vid misstänkt serotoninsyndrom. Dygnsurin har rapporterad sensitivitet omkring 70 procent och specificitet omkring 90 procent [3]. Patienten ska följa laboratoriets anvisningar om kost och läkemedel. Serotoninrika livsmedel, vissa läkemedel, malabsorption och nedsatt njurfunktion kan påverka resultatet.

Kromogranin A: Sensitivitet och specificitet varierar kraftigt med analysmetod, primärtumör, grad och tumörbörda. Protonpumpshämmare, atrofisk gastrit, njursvikt, leversjukdom, graviditet och inflammatoriska tillstånd kan ge falskt höga värden [3]. Kromogranin A ska inte användas för att utesluta NET och har begränsat värde som screeningprov. Om markören är förhöjd vid säkerställd sjukdom kan den följas med samma analysmetod, men radiologiskt stabil sjukdom ska inte behandlingsändras enbart på grund av ett stigande värde.

Gastrin: Fastegastrin mäts vid gastrisk NET och misstänkt gastrinom. Resultatet ska tolkas tillsammans med ventrikel-pH, atrofisk gastrit, njurfunktion och protonpumpshämmarbehandling. Utsättning av protonpumpshämmare inför utredning av misstänkt gastrinom kan medföra allvarlig syrarelaterad komplikation och ska endast ske under specialistövervakning.

Andra hormonanalyser, exempelvis insulin, C-peptid, proinsulin, glukagon eller vasoaktiv intestinal peptid, tas endast vid motsvarande kliniskt syndrom.

Radiologisk stadieindelning

Kontrastförstärkt DT av thorax, buk och bäcken är basundersökning. Undersökningen bör innefatta arteriell och portovenös fas över levern eftersom väl differentierade NET och deras metastaser ofta är hypervaskulära.

Lever-MR med diffusionssekvenser och gärna leverspecifikt kontrastmedel är känsligare än DT för små levermetastaser och bör utföras inför leverkirurgi, ablation eller när leverbördan är svårbedömd. I en prospektiv jämförelse var sensitiviteten för levermetastaser cirka 95 procent för MR och 78 procent för DT [3].

DT- eller MR-enterografi kan användas vid misstänkt tunntarmsprimär. Kapselendoskopi och ballongenteroskopi är selektiva metoder när primärtumören inte kan lokaliseras. Risken för kapselretention ska beaktas vid obstruktiva symtom.

Funktionell bilddiagnostik

Somatostatinreceptor-PET med ^68Ga-DOTATATE, ^68Ga-DOTATOC eller ^64Cu-DOTATATE rekommenderas vid väl differentierad NET för:

• initial stadieindelning
• lokalisering av okänd primärtumör
• bedömning av oväntad misstänkt metastas
• urval inför peptidreceptorradionuklidterapi
• omstadieindelning när resultatet kan ändra behandling.

Metaanalyser har visat sensitivitet och specificitet omkring 88 till 95 procent, med bättre känslighet än äldre somatostatinreceptorscintigrafi [3,4]. Upptag i mjälte, hypofys, binjurar, njurar, lever och processus uncinatus kan vara fysiologiskt. Inflammation, meningiom och andra SSTR-uttryckande tumörer kan ge falskt positiva fynd.

^18F-FDG-PET rekommenderas vid NEC och är ofta värdefull vid NET G3, Ki-67 över cirka 10 procent, snabb progression eller heterogent receptoruttryck. Kombinationen av receptor-PET och ^18F-FDG-PET visar biologisk heterogenitet. SSTR-negativa men FDG-positiva lesioner talar emot peptidreceptorradionuklidterapi som enda behandling.

Lokal endoskopisk stadieindelning

Endoskopiskt ultraljud används för att bedöma storlek, submukosal utbredning, muscularis propria och regionala lymfkörtlar vid utvalda gastriska, duodenala och rektala NET. För pankreasnära eller duodenala lesioner ger finnålsbiopsi ofta bättre gradering än finnålsaspiration. Kombination av metoder har rapporterats ge diagnostiskt utbyte över 95 procent [3].

Utredning av karcinoid hjärtsjukdom

Vid karcinoidsyndrom mäts NT-proBNP och 5-HIAA vid diagnos och vanligen var 6:e månad. Transthorakal ekokardiografi bör utföras vid hjärtsymtom, blåsljud, NT-proBNP över 260 ng/l eller 5-HIAA i dygnsurin minst 300 µmol per dygn. Gränsen NT-proBNP 260 ng/l har rapporterad sensitivitet 92 procent och specificitet 91 procent [3,8].

Ekokardiografi ska beskriva klaffbladens tjocklek och rörlighet, stenos, insufficiens, högerkammarstorlek och högerkammarfunktion. Vid etablerad hjärtsjukdom behövs vanligen ekokardiografi var 3:e till 6:e månad. Hos riskpatienter utan klaffsjukdom är intervall på 6 till 12 månader rimligt.

Ärftlighet

Genetisk rådgivning och utredning ska övervägas vid:

• flera neuroendokrina primärtumörer
• debut i ung ålder
• duodenalt gastrinom
• hyperparatyreoidism eller hypofystumör
• familjeanamnes på MEN1
• kliniska tecken på von Hippel-Lindaus sjukdom, neurofibromatos typ 1 eller tuberös skleros.

De flesta gastrointestinala NET är sporadiska. Typ 2 gastrisk NET är dock starkt kopplad till gastrinom och MEN1.

Differentialdiagnoser

Vid diarré hos en patient som behandlas med somatostatinanalog ska exokrin pankreasinsufficiens och gallsaltsmalabsorption aktivt efterfrågas innan diarrén tillskrivs okontrollerat karcinoidsyndrom.

Behandling

Multidisciplinär planering

Behandlingen ska planeras utifrån:

1. histologisk kategori och grad
2. anatomiskt stadium och resekabilitet
3. hormonell funktion
4. somatostatinreceptoruttryck
5. dokumenterad tillväxthastighet
6. symtom och risk för lokal komplikation
7. patientens samsjuklighet och behandlingsmål.

Observation kan vara rimlig vid asymtomatisk, liten och stabil NET G1, men inte vid NEC eller vid tunntarms-NET med risk för ischemi och obstruktion.

Lokaliserad gastrisk NET

Gastrisk NET delas kliniskt in i tre typer [9]:

Vid typ 1 bör biopsier tas både från tumörer och omgivande antrum- och corpusmukosa. Lesioner under 1 cm kan ofta observeras eller resekeras endoskopiskt. Lesioner över 1 cm resekeras vanligen endoskopiskt efter lokal stadieindelning. Kirurgi övervägs vid invasion i muscularis propria, lymfkörtelmetastas, tumör över 2 cm, ofullständig endoskopisk resektion eller omfattande återkommande sjukdom [9,10].

Typ 2 kräver utredning och behandling av det bakomliggande gastrinomet. Syrahypersekretionen behandlas med högdos protonpumpshämmare, individuellt titrerad efter symtom och syrakontroll.

Typ 3 behandlas som en sporadisk malignitet. Gastrektomi med regional lymfkörtelutrymning är standard vid större eller invasiva tumörer. Endoskopisk resektion kan diskuteras för selekterade NET G1 under 1 cm utan invasion eller metastasmisstanke [9].

Duodenal NET

Små, icke-funktionella, icke-ampullära duodenala NET som är begränsade till submukosan kan ofta behandlas endoskopiskt vid erfaren enhet. Endoskopiskt ultraljud bör övervägas inför resektion, särskilt vid lesion över 1 cm.

Kirurgi rekommenderas vid:

• periampullär lokalisation
• invasion i muscularis propria
• lymfkörtelmetastas
• tumör vanligen över 2 cm
• NET G2 eller G3 med riskfaktorer
• icke-radikal endoskopisk resektion som inte kan kompletteras lokalt.

Duodenalt gastrinom kräver särskild utredning för Zollinger-Ellisons syndrom och MEN1. Även små gastrinom kan metastasera till regionala lymfkörtlar.

Jejunal och ileal NET

Resektion rekommenderas vid lokaliserad tunntarms-NET och ofta även vid begränsad metastaserad sjukdom om primärtumören eller mesenteriella metastaser innebär risk för obstruktion eller ischemi. Operationen ska omfatta palpation av hela tunntarmen eftersom multifokalitet är vanlig, segmentell tarmresektion och systematisk regional lymfkörtelutrymning. Omfattande mesenteriell fibros nära centrala kärl kräver erfaren kirurgisk bedömning [7].

Profylaktisk resektion av en asymtomatisk primärtumör vid utbredd, icke-resektabel metastasering är omdiskuterad och ska individualiseras.

Appendicial NET

Appendicial NET upptäcks vanligen efter appendektomi. Preparatet ska bedömas avseende storlek, läge, resektionsmarginal, grad, lymf- och kärlinvasion samt mesoappendiciell invasion.

• Under 1 cm och radikalt resekerad: appendektomi är tillräcklig.
• 1 till 2 cm: appendektomi är ofta tillräcklig. Diskutera kompletterande högersidig hemikolektomi vid tumör i basen, positiv marginal, G2 eller G3, uttalad kärlinvasion eller mesoappendiciell invasion över 3 mm.
• Över 2 cm: högersidig hemikolektomi med lymfkörtelutrymning övervägs vanligen.

Nyttan av hemikolektomi för tumörer mellan 1 och 2 cm är osäker. Retrospektiva data har inte visat någon tydlig överlevnadsvinst trots högre förekomst av lymfkörtelmetastaser [5]. Beslutet ska därför väga tumörrisk mot ålder, samsjuklighet och operationsrisk.

Rektal och kolon-NET

Rektala NET under 10 mm är ofta G1 och kan vanligen avlägsnas med modifierad endoskopisk mukosaresektion, endoskopisk submukosal dissektion eller annan teknik som säkerställer djup vertikal marginal. Konventionell slyngpolypektomi ger relativt hög risk för ofri djup marginal.

Vid tumör 10 till 20 mm ska endoskopiskt ultraljud och bäcken-MR övervägas. Behandlingen individualiseras mellan avancerad endoskopisk resektion, transanal excision och onkologisk resektion. Tumörer över 20 mm, invasion i muscularis propria, lymfkörtelmetastas eller G2 till G3 behandlas vanligen kirurgiskt enligt onkologiska principer [11].

Kolon-NET är generellt mer aggressiva än små rektala NET och behandlas oftast med segmentell kolektomi och regional lymfkörtelutrymning. Rektal eller kolon-NEC behandlas som höggradig systemisk sjukdom även när primärtumören förefaller lokaliserad.

Levermetastaser och annan oligometastasering

Komplett resektion av primärtumör och levermetastaser kan ge lång sjukdomskontroll hos selekterade patienter med NET G1 eller G2. Vid icke-resektabel men leverdominerad sjukdom kan följande övervägas:

• termisk ablation
• transarteriell embolisering
• transarteriell kemoembolisering
• selektiv intern strålbehandling
• kirurgisk tumörreduktion.

Metodvalet beror på metastasernas antal, storlek och fördelning, leverfunktion, hormonella symtom, extrahepatisk sjukdom och lokal erfarenhet. Evidensen bygger huvudsakligen på retrospektiva serier. Leverriktad behandling kan vara särskilt effektiv vid hormonellt syndrom men medför risk för karcinoidkris.

Somatostatinanaloger

Somatostatinanaloger är förstahandsbehandling vid karcinoidsyndrom och används som tumörbromsande behandling vid långsamt progredierande, väl differentierad, somatostatinreceptorpositiv NET.

PROMID visade att oktreotid LAR förlängde median tid till progression från 6,0 till 14,3 månader vid metastaserad midgut-NET [12]. CLARINET visade att lanreotid förlängde progressionsfri överlevnad vid huvudsakligen stabil, icke-funktionell enteropankreatisk NET, med riskkvot 0,47 jämfört med placebo [13].

Vid kvarstående hormonella symtom ska injektionsteknik, dosintervall, tumörprogression och andra orsaker till diarré värderas. Kortare dosintervall används ibland, men stödet är svagare än för standarddosering.

Peptidreceptorradionuklidterapi

^177Lu-DOTATATE är indicerat vid avancerad, väl differentierad, somatostatinreceptorpositiv NET, vanligen efter progression under somatostatinanalog. I NETTER-1 gav 7,4 GBq var 8:e vecka vid fyra tillfällen en 20-månaders progressionsfri överlevnad på 65,2 procent, jämfört med 10,8 procent med högdos oktreotid. Objektiv respons sågs hos 18 respektive 3 procent [14].

Inför behandling krävs tillräckligt receptoruttryck, benmärgsreserv och njurfunktion. Aminosyrainfusion med lysin och arginin ges för njurskydd. Sena risker omfattar myelodysplastiskt syndrom och akut leukemi hos en liten andel patienter.

PRRT kan övervägas vid NET G3 med starkt receptoruttryck och begränsad diskrepans mot ^18F-FDG-PET, men evidensen är svagare än för NET G1 och G2 [2].

Everolimus och tyrosinkinashämmare

Everolimus är ett alternativ vid progressiv, väl differentierad gastrointestinal NET, särskilt vid icke-funktionell sjukdom. I RADIANT-4 var median progressionsfri överlevnad 11,0 månader med everolimus och 3,9 månader med placebo [15]. Viktiga biverkningar är stomatit, infektioner, hyperglykemi, cytopenier och icke-infektiös pneumonit.

Sunitinib har randomiserade data och etablerad användning vid pankreatisk NET, men inte som standard vid gastrointestinal primärtumör. Vid pankreatisk NET var median progressionsfri överlevnad 11,4 månader med sunitinib och 5,5 månader med placebo [16].

CABINET-studien visade att cabozantinib efter tidigare målriktad behandling eller PRRT förbättrade progressionsfri överlevnad både vid pankreatisk och extrapankreatisk NET. I den extrapankreatiska kohorten var medianen 8,4 jämfört med 3,9 månader, men grad 3 eller högre biverkningar förekom hos 62 till 65 procent [17]. Cabozantinibs regulatoriska status och svenska subventionsläge för NET kan avvika från den internationella litteraturen och måste kontrolleras före användning.

Cytostatika vid väl differentierad NET

Cytostatika används främst vid hög tumörbörda, snabb progression, NET G3 eller behov av tumörkrympning. Gastrointestinala NET, särskilt ileala NET G1 och G2, är mindre cytostatikakänsliga än pankreatiska NET.

Kapecitabin och temozolomid har starkast stöd vid pankreatisk NET. I den randomiserade E2211-studien ökade kombinationen median progressionsfri överlevnad från 14,4 till 22,7 månader jämfört med temozolomid ensamt [18]. Regimen kan övervägas vid NET G3 eller vissa aggressiva gastrointestinala NET, men extrapoleringen är osäker. Oxaliplatinbaserade regimer kan användas i utvalda höggradiga eller snabbt progredierande fall.

Neuroendokrint carcinom

Lokaliserad gastrointestinal NEC bör bedömas för multimodal behandling. Kirurgi kan ingå vid resekabel sjukdom, men risken för systemiskt återfall är hög och perioperativ platinabaserad cytostatika bör diskuteras. Definitiv kemoradioterapi kan vara lämplig vid esofageal, anal eller rektal primärtumör.

Metastaserad NEC behandlas skyndsamt med cisplatin eller karboplatin plus etoposid. Alternativet cisplatin plus irinotekan kan övervägas. Rapporterade svarsfrekvenser ligger omkring 30 till 50 procent, men svarsdurationen är vanligen kort [1]. Vid progression finns ingen entydig standard. FOLFIRI, FOLFOX eller temozolomidbaserad behandling kan övervägas beroende på tidigare behandling, lokalisation, Ki-67 och allmäntillstånd.

Molekylär profilering bör övervägas vid behandlingsrefraktär sjukdom. Immunterapi är inte rutinbehandling för oselekterad gastrointestinal NEC, men kan vara relevant vid mikrosatellitinstabilitet, mismatch repair-defekt eller hög tumörmutationsbörda.

Symtombehandling vid karcinoidsyndrom

Telotristat hämmar perifert serotoninsyntesen och används som tillägg vid diarré som kvarstår trots adekvat somatostatinanalog. I TELECAST gav 250 mg tre gånger dagligen en median minskning av 5-HIAA på 54 procent jämfört med placebo och varaktigt minskad avföringsfrekvens hos 40 procent [19]. Förstoppning, buksmärta, leverenzymstegring och nedstämdhet ska följas.

Vid karcinoid hjärtsjukdom används diuretika för symtomlindring, men för kraftig diures kan minska högerkammarens fyllnad. Klaffkirurgi är den enda definitiva behandlingen vid avancerad klaffsjukdom. Biologisk klaffprotes föredras ofta. Tidpunkten ska avgöras gemensamt av NET-specialist, kardiolog, thoraxkirurg och anestesiolog [8].

Läkemedelsdoser

Cytostatikadoser ska alltid anpassas efter njur- och leverfunktion, benmärgsreserv, samsjuklighet och lokalt vårdprogram.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska anpassas till återfallsrisk och möjligheten att behandla ett upptäckt återfall. Klinisk bedömning bör omfatta tumörrelaterade symtom, hormonella symtom, nutrition, behandlingsbiverkningar och tecken på hjärtsjukdom.

Efter komplett resektion av gastrointestinal NET används vanligen DT eller MR:

• NET G1 med låg risk: var 6:e till 12:e månad initialt, därefter glesare.
• NET G2 eller nodpositiv sjukdom: var 6:e månad under de första åren, därefter årligen.
• NET G3: var 3:e till 6:e månad.
• NEC: var 2:a till 3:e månad under de första 2 till 3 åren, därefter var 6:e till 12:e månad.

Sent återfall förekommer vid väl differentierad NET. Uppföljning i minst 10 år är därför ofta motiverad efter resektion av duodenal, tunntarms-, kolon- eller högriskrektal NET [20]. Små radikalt resekerade appendiciala NET under 1 cm kräver vanligen ingen tumörspecifik uppföljning. Radikalt resekerad rektal NET G1 under 10 mm utan kärlinvasion kan ofta avslutas efter säkerställd R0-resektion.

Typ 1 gastrisk NET har låg metastasrisk men hög lokal recidivfrekvens. Gastroskopi utförs vanligen med 1 till 2 års intervall och tätare vid större, multipla eller återkommande lesioner [9].

Vid metastaserad sjukdom utförs DT eller MR vanligen var 3:e till 6:e månad. Tätare intervall används vid NET G3, NEC, nytillkommen behandling eller snabbt förlopp. Samma radiologiska metod och protokoll bör användas vid seriejämförelser. Somatostatinreceptor-PET ska inte rutinmässigt upprepas vid varje kontroll, utan när resultatet kan påverka behandlingsval eller när anatomisk bilddiagnostik är svårtolkad.

Prognosen är mycket god efter radikal resektion av liten gastrisk typ 1-NET, appendicial NET och rektal NET G1. Tunntarms-NET har ofta ett långdraget förlopp även vid metastasering, men mesenteriell fibros, levermetastasbörda och karcinoid hjärtsjukdom påverkar morbiditet och överlevnad. NET G3 har sämre prognos än NET G1 och G2 men klart bättre prognos än NEC. I retrospektiva serier har medianöverlevnaden varit omkring 41 till 99 månader för NET G3 och 11 till 17 månader för NEC [2]. Denna skillnad understryker vikten av korrekt patologisk klassifikation.

Källor

1. Pellat A, Cottereau AS, Terris B m.fl. Neuroendocrine Carcinomas of the Digestive Tract: What Is New? Cancers 2021. PMID: 34359666
2. Pellat A, Coriat R. Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors of the Digestive Tract: A Narrative Review. Journal of Clinical Medicine 2020. PMID: 32492939
3. Koffas A, Giakoustidis A, Papaefthymiou A m.fl. Diagnostic work-up and advancement in the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Frontiers in Surgery 2023. PMID: 36950054
4. Hope TA, Bergsland EK, Bozkurt MF m.fl. Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors. Journal of Nuclear Medicine 2018. PMID: 29025982
5. Mohamed A, Wu S, Hamid M m.fl. Management of Appendix Neuroendocrine Neoplasms: Insights on the Current Guidelines. Cancers 2023. PMID: 36612291
6. Zhang XB, Fan YB, Jing R m.fl. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: current development, challenges, and clinical perspectives. Military Medical Research 2024. PMID: 38835066
7. Lamarca A, Bartsch DK, Caplin M m.fl. European Neuroendocrine Tumor Society 2024 guidance paper for the management of well-differentiated small intestine neuroendocrine tumours. Journal of Neuroendocrinology 2024. PMID: 38977327
8. Das S, Stockton SS, Hassan SA. Carcinoid Heart Disease Management: A Multi-Disciplinary Collaboration. The Oncologist 2023. PMID: 37209415
9. Sok C, Ajay PS, Tsagkalidis V m.fl. Management of Gastric Neuroendocrine Tumors: A Review. Annals of Surgical Oncology 2024. PMID: 38062290
10. Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM m.fl. European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours G1-G3. Journal of Neuroendocrinology 2023. PMID: 37401795
11. Rinke A, Ambrosini V, Dromain C m.fl. European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for colorectal neuroendocrine tumours. Journal of Neuroendocrinology 2023. PMID: 37345509
12. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C m.fl. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in metastatic neuroendocrine midgut tumors. Journal of Clinical Oncology 2009. PMID: 19704057
13. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB m.fl. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25014687
14. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E m.fl. Phase 3 Trial of Lutetium-177-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28076709
15. Yao JC, Fazio N, Singh S m.fl. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract. Lancet 2016. PMID: 26703889
16. Raymond E, Dahan L, Raoul JL m.fl. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21306237
17. Chan JA, Geyer S, Zemla T m.fl. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39282913
18. Kunz PL, Graham NT, Catalano PJ m.fl. Randomized Study of Temozolomide or Temozolomide and Capecitabine in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36260828
19. Pavel M, Gross DJ, Benavent M m.fl. Telotristat ethyl in carcinoid syndrome: safety and efficacy in the TELECAST phase 3 trial. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 29330194
20. Singh S, Moody L, Chan DL m.fl. Follow-up Recommendations for Completely Resected Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Oncology 2018. PMID: 30054622