Perifer arteriell sjukdom

Sammanfattning

Perifer arteriell sjukdom innebär stenos eller ocklusion i aorta eller extremiteternas artärer, vanligen till följd av ateroskleros, och är samtidigt en markör för generell aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Tillståndet känns igen genom ansträngningsutlöst bensmärta eller muskeltrötthet som avtar i vila, men kan också vara asymtomatiskt eller ge vilosmärta, svårläkta fotsår och gangrän. Diagnosen bekräftas i första hand med ankel-armindex, där ABI ≤0,90 talar för sjukdom, medan tåtryck och tå-armindex används vid ABI >1,40 eller svårtolkade värden [1]. Kärlanatomin kartläggs med duplexultraljud, CT-angiografi eller MR-angiografi när revaskularisering övervägs. Alla patienter ska ha optimal medicinsk behandling med rökstopp, lipidsänkning till LDL-kolesterol <1,4 mmol/l, blodtryckskontroll och trombocythämmare [2], och vid claudicatio är handledd gångträning förstahandsbehandling [3]. Kronisk extremitetshotande ischemi kräver skyndsam kärlkirurgisk bedömning och ställningstagande till revaskularisering [1], och akut extremitetsischemi med känselbortfall eller motorisk påverkan kräver omedelbar heparinbehandling och revaskularisering inom timmar [4].

Definition och sjukdomsbörda

Definition

Perifer arteriell sjukdom, PAD, är ett kliniskt tillstånd med stenos eller ocklusion i aorta eller extremiteternas artärer. Sjukdomen drabbar framför allt nedre extremiteterna och orsakas hos personer över 40 år vanligen av ateroskleros. Aterosklerotisk PAD är samtidigt en markör för generell aterosklerotisk sjukdom och är starkt associerad med ateroskleros i kranskärl och hjärnans artärer.

Icke-aterosklerotiska orsaker omfattar trombos, emboli, vaskulit, fibromuskulär dysplasi, kärlinklämning, cystisk adventitiadegeneration och trauma. Dessa orsaker bör särskilt övervägas vid atypisk lokalisering, låg ålder eller avsaknad av etablerade riskfaktorer för ateroskleros.

De aterosklerotiska förändringarna är vanligen segmentella och lokaliserade till stora eller medelstora artärer. Placken kan innehålla kalkinlagringar och vara förenade med trombocyt- och fibrinrika tromber. Förändringarna uppkommer företrädesvis vid artärernas förgreningsställen, där turbulens, förändrad skjuvspänning och intimaskada bidrar till sjukdomsutvecklingen.

Distal artärsjukdom är särskilt vanlig hos äldre och personer med diabetes mellitus.

Kliniskt spektrum

PAD omfattar ett brett spektrum från asymtomatisk sjukdom till akut eller kroniskt extremitetshotande ischemi. Färre än hälften av patienterna har typiska symtom, men även personer utan klassisk claudicatio kan ha långsam eller nedsatt gångförmåga.

Förekomst och prognos

Förekomsten är högst under det sjätte och sjunde levnadsdecenniet och är sammantaget likartad hos kvinnor och män. Internationellt är PAD vanligare vid lägre socioekonomisk status. Rökning och diabetes är särskilt betydelsefulla riskfaktorer och är även förenade med sämre prognos.

Sjukdomsbördan avgörs inte bara av bensymtom och risk för vävnadsförlust. Ungefär en tredjedel till hälften av patienterna med symtomatisk PAD har kliniska tecken eller EKG-tecken på kranskärlssjukdom, och över hälften har signifikant kranskärlssjukdom vid koronarangiografi. Femårsmortaliteten vid PAD är 15–25 %, och risken för kardiovaskulär död är två till fyra gånger högre än hos personer utan PAD.

Endast en mindre andel av patienterna med asymtomatisk PAD eller claudicatio utvecklar kronisk extremitetshotande ischemi, i en studie 5–10 % och i en metaanalys 21 % under fem år. Omkring hälften av dem som insjuknar med kronisk extremitetshotande ischemi saknar tidigare känd PAD. Utan behandling är både mortaliteten och amputationsfrekvensen omkring 22 % efter ett år [1]. PAD är därför både en extremitetshotande sjukdom och en stark indikator på hög generell kardiovaskulär risk.

Etiologi och riskfaktorer

Ateroskleros som bakomliggande process

Perifer arteriell sjukdom hos vuxna är vanligen en manifestation av ateroskleros. Samma patient kan därför ha aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar. Förekomst av ateroskleros i kranskärl, halsartärer eller njurartärer innebär ökad sannolikhet för samtidig perifer arteriell sjukdom och ska vägas in vid riskbedömningen.

De centrala påverkbara riskfaktorerna är rökning, diabetes mellitus, hyperlipidemi och hypertoni [2]. Ålder och hereditet är viktiga icke-påverkbara riskfaktorer. Hereditet för perifer arteriell sjukdom är förknippad med både förekomst och svårighetsgrad av sjukdomen. Vid en riktad familjeanamnes bör därför förekomst av perifer arteriell sjukdom efterfrågas och inte enbart hjärtinfarkt eller stroke. Njursvikt och förhöjt lipoprotein(a) ökar också risken.

Patientgrupper med ökad sannolikhet för sjukdom

Åldersgränserna ska inte användas isolerat. Känd ateroskleros i ett annat kärlområde motiverar att perifer arteriell sjukdom aktivt övervägs även om bensymtom inte spontant uppges.

Riskförstärkande faktorer vid etablerad sjukdom

Vid konstaterad perifer arteriell sjukdom bör riskbedömningen inte begränsas till de traditionella aterosklerotiska riskfaktorerna. Hos patienter ≥75 år är geriatriska syndrom särskilt relevanta:

• Skörhet
• Sarkopeni
• Undernäring
• Nedsatt rörelseförmåga

Dessa tillstånd är inte orsaker till aterosklerosen, men de identifierar patienter med högre klinisk risk och kan påverka förutsättningarna för säker, målinriktad vård, bland annat inför revaskularisering.

Sociala skillnader och framtida riskmarkörer

Skillnader i tillgång till diagnostik och behandling kan bidra till ojämlika behandlingsresultat. Vården bör aktivt uppmärksamma sådana skillnader och motverka att patientens bakgrund eller tillgång till vård leder till försenad diagnos eller sämre behandling.

Inflammatoriska biomarkörer samt analyser baserade på metabolomik och proteomik kan ha prognostiskt värde, men deras kliniska roll är ännu inte klarlagd. De ersätter därför inte bedömning av ålder, rökning, diabetes, blodfetter, blodtryck, hereditet och samtidig aterosklerotisk sjukdom.

Patofysiologi

Från arteriell förträngning till vävnadsischemi

Kärlförändringen begränsar det arteriella blodflödet distalt om lesionen. Den kliniska konsekvensen bestäms av hur uttalad flödesbegränsningen är, vilket kärlavsnitt som är drabbat, hur väl kollateralcirkulationen har utvecklats och vävnadens aktuella behov av syresatt blod.

Vid mindre uttalad flödesbegränsning kan blodförsörjningen vara tillräcklig i vila men otillräcklig under muskelarbete. Detta ger den typiska ansträngningsrelaterade symtombilden med smärta, trötthet eller kramp i benet som avtar efter en stunds vila. När perfusionen inte längre räcker för vävnadens behov i vila uppkommer ischemisk vilosmärta, ofta mest uttalad nattetid. Ytterligare försämrad vävnadsperfusion kan leda till utebliven sårläkning, nekros och gangrän, vanligen i tår eller framfot.

Akut extremitetsischemi orsakas av emboli, oftast från hjärtat vid förmaksflimmer, eller av trombos i en tidigare aterosklerotiskt förändrad artär, ett aneurysm eller ett kärltransplantat. Vid emboli i en tidigare frisk artär saknas kollateraler, vilket ger snabbt förlopp och svår ischemi [4].

Diabetes, neuropati och distal vävnadsskada

Många patienter med kroniskt hotad extremitet har diabetes med både kärlkomplikationer och neuropati. Nedsatt känsel kan göra att vävnadsskador uppmärksammas sent eller att smärtan inte motsvarar graden av ischemi. Kombinationen av arteriell perfusionsnedsättning, svårläkande fotsår och känselbortfall innebär därför särskilt hög risk för nekros och amputation. Alla personer med diabetes och fotsår ska bedömas avseende både perifer arteriell sjukdom och neuropati.

Symtom och kliniska stadier

Symtombilden speglar graden av cirkulationsinskränkning, men frånvaro av typiska besvär utesluter inte kliniskt betydelsefull sjukdom.

Asymtomatisk sjukdom

Vid asymtomatisk perifer arteriell sjukdom saknar patienten tydliga ischemiska bensymtom trots objektiva tecken på artärsjukdom. Patienten kan ändå ha avvikande perifera pulsar, förlängd kapillär återfyllnadstid, perifer kyla eller lägesberoende hudfärg. Gångförmågan kan vara begränsad av annan sjukdom eller nedsatt rörlighet, vilket gör att ansträngningsutlösta symtom aldrig framkallas.

Claudicatio intermittens

Claudicatio intermittens innebär ansträngningsutlöst smärta, trötthet, svaghet eller kramper i benet som avtar efter en kort stunds vila. Besvären uppstår när syrebehovet i arbetande muskulatur överstiger det blodflöde som kan levereras genom stenoser, ocklusioner och kollateralkärl. Ischemin är reversibel när belastningen upphör.

Fråga konkret efter gångutlösta bensymtom, hur långt patienten kan gå innan besvären börjar, om symtomen återkommer vid likartad belastning och hur snabbt de försvinner i vila. Dokumentera hur symtomen begränsar vardagen, eftersom detta styr behandlingsvalet.

Kronisk extremitetshotande ischemi

Kronisk extremitetshotande ischemi (chronic limb-threatening ischemia, CLTI), tidigare kallad kritisk ischemi, är den allvarligaste kroniska formen. Tillståndet definieras som PAD i kombination med något av följande [1]:

• ischemisk vilosmärta
• gangrän
• sår på ben eller fot som funnits mer än 2 veckor

Vilosmärtan är ofta värst nattetid, förvärras när benet ligger horisontellt och lindras när extremiteten hålls i sänkt läge. Ischemiska sår och nekros ses framför allt på tår och framfot och kan vara uttalat smärtsamma, men smärtan kan vara mindre framträdande hos patienter med diabetes och neuropati.

Vävnadsförlust delas kliniskt in i:

• Mindre vävnadsförlust: svårläkta sår eller fokalt gangrän begränsat till tårna.
• Större vävnadsförlust: vävnadsskada ovanför transmetatarsalnivå där foten inte längre bedöms kunna räddas.

Amputationsrisken ökar med graden av vävnadsförlust. I en analys var amputationsfrekvensen efter fyra år 12 %, 35 % och 67 % för Rutherford klass 4, 5 respektive 6 [1].

Klinisk stadieindelning

Fontaine- och Rutherfordklassifikationerna beskriver sjukdomens kliniska presentation. Systemen överlappar men är inte helt identiska. Klassifikationen ska kompletteras med en konkret beskrivning av gångförmåga, smärtans lokalisation och sårens utbredning.

Akut extremitetsischemi

Akut extremitetsischemi innebär plötsligt nedsatt arteriell perfusion med symtomduration under 2 veckor. De klassiska kliniska tecknen är [4]:

• Smärta (pain)
• Blekhet (pallor)
• Pulsbortfall (pulselessness)
• Parestesier (paresthesia)
• Paralys (paralysis)

Ischemin leder vanligen till irreversibla skador i nerver, muskler och hud inom 4–6 timmar. Droppfot på grund av peroneuspåverkan är ofta ett tidigt tecken på motorisk påverkan och innebär ett brådskande läge. Svårighetsgraden graderas enligt Rutherford [4]:

Kärlstatus och övriga kliniska fynd

Systematisk undersökning av ben och fötter

Hos patienter med ökad risk för perifer arteriell sjukdom ska kärlstatus samt inspektion av ben och fötter göras regelbundet. Undersök båda nedre extremiteterna och dokumentera fyndens sida och nivå. Bedömningen ska omfatta:

• Hudfärg och lägesberoende färgförändring
• Hudtemperatur och perifer kyla
• Sår, nekros och gangrän
• Perifera pulsar
• Kapillär återfyllnad
• Motorik och sensibilitet

Var särskilt noggrann hos personer med diabetes, där neuropati kan göra att uttalad ischemi inte ger förväntad smärta.

Pulsstatus och perifer cirkulation

Palpera pulsarna systematiskt på följande nivåer:

• Arteria femoralis
• Arteria poplitea
• Arteria tibialis posterior
• Arteria dorsalis pedis

Avvikande eller saknade pulsar talar för hemodynamiskt betydelsefull sjukdom proximalt om den aktuella palpationsnivån. Dokumentera också perifer kapillär återfyllnadstid. Patologiska perifera pulsar eller avvikande kapillär återfyllnad ska värderas tillsammans med hudtemperatur, hudfärg och förekomst av vävnadsskada. Perifer kyla och lägesberoende hudfärg kan också tala för arteriell cirkulationsinskränkning.

Hud, sår och vävnadsförlust

Inspektera hela foten och underbenet. Notera sårens lokalisation, utbredning och tecken på läkning samt förekomst av nekros eller gangrän. Ett svårläkt fotsår ska alltid väcka misstanke om perifer arteriell sjukdom. Kombinationen av vilosmärta, svårläkta sår eller gangrän och tecken på nedsatt perifer cirkulation talar för kronisk extremitetshotande ischemi och kräver skyndsam fortsatt bedömning.

Motorik och sensibilitet

Bedöm motorik och sensibilitet i den drabbade extremiteten. Försämrad motorik eller känsel kan förekomma vid avancerad ischemi, men måste vid diabetes tolkas med hänsyn till samtidig neuropati. Vid akut försämring är motorisk påverkan eller känselbortfall särskilt allvarliga fynd, eftersom de innebär att extremiteten är omedelbart hotad.

Allmänt och kardiovaskulärt status

Bedöm allmäntillstånd och tecken på hjärtsvikt. Mät blodtryck i båda armarna, auskultera hjärta och lungor och notera oregelbunden rytm som kan tala för förmaksflimmer. Perifer arteriell sjukdom är en markör för systemisk aterosklerotisk sjukdom, varför status inte bör begränsas till den symtomgivande extremiteten. Hos patienter som är 75 år eller äldre kan bedömning av skörhet, sarkopeni, undernäring och nedsatt rörlighet bidra till att identifiera ökad risk, särskilt inför eventuell revaskularisering.

Ankel-armindex och tå-armindex

Ankel-armindex

Ankel-armindex, ABI, är förstahandsmetod för objektiv bedömning av arteriell cirkulation i benen [1]. Metoden är billig, etablerad och väl validerad. Den används för att diagnostisera och gradera perifer arteriell sjukdom samt för att bedöma om cirkulationsnedsättning kan bidra till vilosmärta, sår eller försämrad sårläkning.

ABI = systoliskt ankeltryck / systoliskt referensarmtryck

Mätningen kan göras med doppler eller oscillometrisk metod. Patienten undersöks om möjligt liggande i planläge. Systoliskt blodtryck mäts i båda armarna, med armarna i hjärtnivå. Om trycken skiljer sig används armen med högst tryck som referens. En sidoskillnad på över 15 mm Hg bör dokumenteras.

Ankeltrycket mäts bilateralt. Minst två mätningar bör göras, och värdena bör inte variera mer än 10 mm Hg. Det mest representativa värdet med högst absolut tryck och tillförlitlig kurva används. Utlåtandet ska ange ABI och de absoluta ankel- och armtryck som ligger till grund för beräkningen.

ABI i vila har en sensitivitet på 68 till 84 procent och en specificitet på 84 till 99 procent för perifer arteriell sjukdom. Ett normalt ABI utesluter dock inte alltid en belastningsutlöst cirkulationsinskränkning.

ABI ≤0,90 bekräftar perifer arteriell sjukdom. Gränserna för gradering varierar något mellan olika riktlinjer, och ABI beskriver blodflödespåverkan men avgör inte ensamt den kliniska svårighetsgraden. Resultatet ska värderas tillsammans med symtom, kärlstatus och förekomst av sår. Vid kronisk extremitetshotande ischemi är ankeltrycket ofta <50 mm Hg och ABI ofta <0,4, men detta gäller inte alla patienter [1].

Högt eller falskt normalt ABI

ABI >1,40 ska beskrivas som inkompressibla artärer [1]. Detta ses vid artärstelhet och kärlförkalkning, särskilt hos patienter med diabetes, svår njursvikt eller hög ålder. Manschetten kan då inte komprimera artären tillräckligt, vilket ger falskt högt ankeltryck. Förkalkning kan också ge falskt normala värden mellan 0,4 och 1,4. Detta bör misstänkas när ABI ligger inom eller nära normalområdet men dopplerkurvan är dämpad och monofasisk. Falskt normala värden är en oberoende prediktor för större amputation [1]. Högt ABI är dessutom förknippat med ökad risk för hjärt-kärlhändelser och dödlighet och ska inte betraktas som ett normalt fynd.

Tåtryck och tå-armindex

Vid ABI >1,40, vid misstänkt falskt normalt ABI och vid misstänkt kronisk extremitetshotande ischemi ska tåtryck och tå-armindex (TBI) mätas. Tåtrycket är det föredragna hemodynamiska måttet vid kronisk extremitetshotande ischemi [1].

TBI = systoliskt tåtryck / systoliskt referensarmtryck

Trycket mäts vanligen med en liten manschett runt stortåns bas och en pletysmografisk eller dopplerbaserad flödesdetektor. Tåartärerna påverkas mindre av den stelhet som kan göra ankeltrycket otillförlitligt. Tåtrycket är normalt 20–40 mm Hg lägre än ankeltrycket. TBI <0,70 räknas som patologiskt, och tåtryck <30 mm Hg är typiskt för avancerad ischemi [1]. Absolut tåtryck ska alltid redovisas tillsammans med referensarmtrycket. Patienter med vilosmärta eller sår och kraftigt sänkt tåtryck ska bedömas skyndsamt av kärlkirurg.

Belastningsmätning vid normalt vilovärde

Vid typiska ansträngningsutlösta bensymtom som upphör i vila, men ABI >0,90, kan ABI mätas efter standardiserad gångmattebelastning. Ankeltrycket mäts bilateralt en minut efter avslutad belastning, med början på den symtomgivande sidan, samtidigt som armtryck tas för ny indexberäkning.

Föreslagna belastningskriterier är ett fall i absolut ankeltryck på >30 mm Hg eller en minskning av ABI med >20 procent. Kriterierna är dock inte samstämmiga, och gränsen på 20 procent kan ge falskt positiva resultat hos friska. Belastningsresultatet måste därför alltid värderas i relation till symtombild och vilomätningar.

Kompletterande kärldiagnostik

Kompletterande kärldiagnostik används när klinisk undersökning och perifera tryckmätningar inte ger tillräckligt beslutsunderlag, eller när kärlanatomin behöver kartläggas inför möjlig revaskularisering. Undvik rutinmässig bilddiagnostik hos patienter där invasiv kärlkirurgisk eller endovaskulär behandling inte övervägs.

Lokal transkutan syrgasmätning avspeglar den lokala syretillgången och kan användas som en del i bedömningen av om ett sår har förutsättningar att läka. Vid planerad amputation kan mätningar på olika nivåer bidra till valet av amputationsnivå.

Duplexultraljud kombinerar tvådimensionell avbildning av kärlets morfologi med färgdoppler och spektraldoppler. Undersökningen är icke-invasiv och särskilt användbar när symtom eller perifera tryckfynd behöver kopplas till en anatomisk nivå.

CT-angiografi och MR-angiografi beskriver stenosernas eller ocklusionernas nivå och utbredning. De ska inte beställas enbart för att bekräfta perifer arteriell sjukdom när diagnosen redan framgår av klinik och fysiologiska mätningar och resultatet inte skulle ändra handläggningen. Vid akut extremitetsischemi är CT-angiografi central för att fastställa ocklusionens utbredning och hitta emboliskällan [4].

Diagnostisk bedömning

Diagnosen perifer arteriell sjukdom baseras på en sammanvägning av anamnes, kärlstatus, hud- och sårfynd samt objektiv hemodynamisk undersökning. Bedömningen ska besvara fyra frågor:

1. Föreligger arteriell cirkulationsinskränkning?
2. Är sjukdomen asymtomatisk, ansträngningsrelaterad, kroniskt extremitetshotande eller akut?
3. Finns vävnadsförlust eller neurologisk funktionspåverkan som hotar extremiteten?
4. Hur påverkas gångförmåga, funktionsnivå och möjligheten till läkning?

Frånvaro av typisk claudicatio utesluter inte sjukdom, särskilt inte vid diabetes. Svårighetsbedömningen ska även omfatta generell kardiovaskulär risk, samsjuklighet och funktionsnivå, så att den anatomiska och hemodynamiska sjukdomsgraden kan vägas mot patientens samlade behandlingsmål.

Vid misstänkt kronisk extremitetshotande ischemi ska patienten remitteras skyndsamt till kärlspecialist [1]. Vid akut extremitetsischemi avgör Rutherfordklassen hur snabbt revaskularisering måste ske, se nedan.

Behandling

Optimal medicinsk behandling för alla

Alla patienter med perifer arteriell sjukdom, oavsett symtom, ska ha behandling som minskar risken för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död [1, 2].

Långvarig dubbel trombocythämning eller behandling med vitamin K-antagonist är inte indicerad enbart på grund av PAD [1]. I COMPASS minskade rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen tillsammans med ASA både kardiovaskulära händelser och allvarliga extremitetshändelser, inklusive större amputation, jämfört med enbart ASA, men gav fler större blödningar, framför allt gastrointestinala [5]. I VOYAGER PAD gav samma kombination efter revaskularisering i benen färre händelser av akut extremitetsischemi, större amputation, hjärtinfarkt, ischemisk stroke och kardiovaskulär död, med fler större blödningar enligt ISTH-definitionen [6].

Claudicatio intermittens

Handledd gångträning är förstahandsbehandling. Programmen innehåller vanligen tre träningstillfällen per vecka. Efter tre månader ökar den maximala gångsträckan med omkring 210 meter jämfört med enbart gångråd och med omkring 120 meter jämfört med hembaserad träning [3]. Om handledd träning inte är tillgänglig är strukturerad hemträning ett alternativ.

Cilostazol förlänger gångsträckan måttligt, i genomsnitt med cirka 26 meter till smärtdebut och 40 meter maximalt jämfört med placebo, men ger ofta huvudvärk. Effekten på amputation, revaskularisering och kardiovaskulära händelser är inte visad [7].

Asymtomatisk PAD ska inte revaskulariseras. Vid claudicatio som trots gångträning och optimal medicinsk behandling påtagligt begränsar livet kan endovaskulär eller kirurgisk revaskularisering övervägas. Revaskularisering ger snabbare symtomlindring än träning, och kombinationen av revaskularisering och gångträning ger bäst resultat [8].

Kronisk extremitetshotande ischemi

Revaskularisering är grunden för att rädda extremiteten. Valet mellan endovaskulär behandling och öppen bypasskirurgi bygger på patientens operationsrisk, graden av hot mot extremiteten och den anatomiska komplexiteten. Venbypass kan föredras hos patienter med genomsnittlig operationsrisk, avancerat hot mot extremiteten och komplex anatomi, medan endovaskulär behandling ofta väljs vid mindre komplex anatomi, intermediärt hot eller hög operationsrisk [1]. Behandlingen kompletteras med sårvård, infektionsbehandling, avlastning och smärtlindring.

Alla patienter med kronisk extremitetshotande ischemi ska ha optimal medicinsk behandling enligt ovan. Effekten av behandlingar utan revaskularisering, till exempel ryggmärgsstimulering, pneumatisk kompression, prostanoider och hyperbar syrgas, är inte fastställd [1]. Primär amputation kan vara aktuell när foten inte kan räddas, när revaskularisering inte är möjlig eller när patientens tillstånd talar emot omfattande kärlkirurgi. Efter revaskularisering rekommenderas långsiktig uppföljning av extremiteten [1].

Akut extremitetsischemi

Revaskularisering kan ske med kirurgisk trombembolektomi eller bypass, endovaskulär behandling med kateterledd trombolys eller trombaspiration, eller en kombination av båda. Efter reperfusion finns risk för ischemi-reperfusionsskada med hyperkalemi, metabol acidos, myoglobinuri och njursvikt. Kompartmentsyndrom ska misstänkas vid svullnad, vilosmärta, smärta vid passiv sträckning eller nytillkommen neurologisk påverkan och behandlas med fasciotomi [4].

Källor

1. Conte MS m.fl. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2019. PMID: 31182334
2. Filipiak KJ m.fl. EASY OR NOT. European-Asian Six countries Yearly consensus On Recent guidelines: arterial hypertension, atrial fibrillation, chronic coronary syndromes, and peripheral artery diseases. Position Paper 2024. Cardiology Journal 2025. PMID: 40357658
3. Hageman D m.fl. Supervised exercise therapy versus home-based exercise therapy versus walking advice for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29627967
4. Shukuzawa K, Ozawa H, Ohki T. Revascularization for Acute Limb Ischemia. Annals of Vascular Diseases 2026. PMID: 42211548
5. Anand SS m.fl. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29132880
6. Bonaca MP m.fl. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32222135
7. Brown T m.fl. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34192807
8. Rümenapf G m.fl. Intermittent Claudication and Asymptomatic Peripheral Arterial Disease. Deutsches Ärzteblatt International 2020. PMID: 32327031