Restless legs syndrom (Willis-Ekboms sjukdom): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Restless legs syndrom (RLS), även kallat Willis-Ekboms sjukdom, är en sensorimotorisk sjukdom med rörelsebehov och obehag i benen som utlöses eller förvärras av vila, lindras av rörelse och är tydligast kvälls- eller nattetid. Diagnosen är klinisk och förutsätter att symtomen inte bättre förklaras av exempelvis benkramper, perifer neuropati, akatisi eller venös sjukdom [1]. Polysomnografi behövs vanligen inte.

Utredningen ska omfatta läkemedelsgenomgång, bedömning av sömn och samsjuklighet samt järnstatus med ferritin och transferrinmättnad. Järnbehandling övervägs redan vid ferritin högst 75 µg/L eller transferrinmättnad under 20 procent, vilket är högre gränser än vid diagnostik av generell järnbrist [2]. Behandla samtidig järnbrist, sömnapné och andra förvärrande faktorer. Vid kroniskt besvärande RLS är gabapentin eller pregabalin vanligen förstahandsval. Dopaminagonister är effektiva men bör användas restriktivt eftersom långtidsbehandling kan orsaka augmentation, det vill säga tidigarelagda, intensivare och mer utbredda symtom. Refraktärt eller augmenterat RLS bör handläggas av läkare med särskild erfarenhet, med förnyad järnbedömning, utsättning av dopaminerg behandling och ibland intravenöst järn, kombinationsbehandling eller opioid.

Bakgrund och epidemiologi

RLS är en neurologisk sensorimotorisk sjukdom. Benämningen restless legs syndrom är etablerad internationellt, medan Willis-Ekboms sjukdom betonar att tillståndet inte enbart är ett bensymtom och inte alltid uttrycks som rastlöshet.

En metaanalys av 97 studier med 483 079 vuxna beräknade den korrigerade globala prevalensen till 3,0 procent. Prevalensen var 4,7 procent hos kvinnor och 2,8 procent hos män, men varierade med diagnostisk metod, ålder, geografiskt område och studiekvalitet [3]. Omkring 1,5 till 2,7 procent av befolkningen har symtom minst två gånger per vecka med minst måttlig påverkan [4].

Debut kan ske i alla åldrar. Tidig debut är oftare familjär och har ofta ett långsamt förlopp. Sen debut är oftare associerad med järnbrist, graviditet, kronisk njursjukdom eller annan samsjuklighet. Graviditet är en stark övergående riskfaktor. En metaanalys fann RLS hos 8 procent i första trimestern, 16 procent i andra och 22 procent i tredje trimestern. Prevalensen minskade till cirka 4 procent efter förlossningen [5]. Bland dialyspatienter rapporteras vanligen en prevalens på 15 till 30 procent [6].

RLS kan ge uttalad insomni, fragmenterad sömn, dagtrötthet, koncentrationssvårigheter och försämrad livskvalitet. Associationer med depression och hjärt-kärlsjukdom har rapporterats, men observationsdata visar inte säkert att RLS i sig orsakar dessa tillstånd.

Patofysiologi

Patofysiologin är ofullständigt klarlagd, men tre komponenter har klinisk betydelse:

1. Nedsatt järntillgänglighet i centrala nervsystemet. RLS kan förekomma trots normalt hemoglobin och normalt eller lågnormalt ferritin. Perifert järnstatus är därför en behandlingsmarkör, inte ett fullständigt mått på järntillgången i hjärnan.
2. Förändrad dopaminerg signalering. Dopaminagonister ger ofta snabb symtomlindring, men RLS beror inte på dopaminerg nervcellsförlust som vid Parkinsons sjukdom. Kronisk dopaminerg stimulering kan i stället destabilisera sjukdomen och orsaka augmentation.
3. Genetisk predisposition och samverkan mellan flera nervsystem. Adenosin-, glutamat- och nociceptiva system har föreslagits bidra [7]. En stor genetisk metaanalys identifierade 164 riskloci och stödjer att RLS är en polygen sjukdom med flera biologiska mekanismer [8].

Dessa mekanismer motiverar järnbedömning hos alla med kliniskt betydelsefullt RLS och försiktighet med långvarig dopaminerg behandling.

Klinisk bild

Det centrala symtomet är ett starkt behov av att röra benen, vanligen tillsammans med svårbeskrivna obehag. Patienten kan beskriva krypningar, dragningar, pirrningar, spänning, inre oro, elektriska förnimmelser eller smärta. Symtomen sitter oftast djupt i underbenen och är vanligen bilaterala, men kan vara asymmetriska. Vid svårare sjukdom kan även lår, armar eller bål påverkas.

Typiska situationer är sänggående, stillasittande framför tv, längre möten, bilresor och flygresor. Patienten reser sig, går, sträcker benen eller masserar dem. Lindringen kommer under aktiviteten men kan vara kortvarig.

Dygnsvariationen är diagnostiskt viktig. Symtomen är värst kvälls- och nattetid. Vid svår sjukdom kan de förekomma även dagtid, men ska då normalt fortfarande ha varit mer uttalade senare på dygnet när sjukdomen etablerades. En fullständig frånvaro av dygnsvariation talar för differentialdiagnos eller avancerad augmentation.

Periodiska benrörelser under sömn är vanliga men inte diagnostiska för RLS. Rörelserna kan också förekomma hos personer utan RLS, särskilt med stigande ålder. Omvänt kan en patient ha typiskt RLS utan periodiska benrörelser.

Kliniskt förlopp

IRLSSG skiljer mellan:

• Intermittent RLS: symtom mindre än två gånger per vecka i genomsnitt det senaste året, med minst fem episoder under livet.
• Kroniskt persistent RLS: obehandlade symtom minst två gånger per vecka i genomsnitt under det senaste året.
• Kliniskt betydelsefullt RLS: symtomen medför sömnstörning, nedsatt funktion, lidande eller påverkan på psykiskt, socialt eller fysiskt välbefinnande [1].

Utredning och diagnostik

Diagnoskriterier

Samtliga fem IRLSSG-kriterier ska vara uppfyllda [1].

Ställ konkreta frågor om vad som händer när patienten lägger sig, hur snabbt symtomen kommer, vad patienten måste göra och om rörelsen verkligen lindrar. Frågan ”har du rastlösa ben?” har låg specificitet.

Anamnes

Kartlägg:

• debutålder, frekvens, tid på dygnet och anatomisk utbredning
• sömnpåverkan, dagfunktion och resesituationer
• graviditet, menstruationsblödning, blodgivning och gastrointestinal blödning
• kost, bariatrisk kirurgi och annan risk för malabsorption
• njursjukdom och neurologiska symtom
• familjeanamnes
• tidigare behandling och dosökningar
• tecken på augmentation
• alkohol, koffein och nikotin
• snarkning, bevittnade andningsuppehåll och dagsömnighet.

Läkemedel som kan utlösa eller förvärra symtom är framför allt sederande antihistaminer, dopaminreceptorblockerande antipsykotika och antiemetika samt vissa serotonerga antidepressiva. Sambandet varierar mellan individer och ett medicinskt nödvändigt läkemedel ska inte sättas ut utan riskbedömning. Bupropion ska inte initieras enbart som RLS-behandling [2].

Status och laboratorieprov

Neurologiskt och vaskulärt status är vanligen normalt vid idiopatiskt RLS. Avvikande sensibilitet, reflexer, kraft, pulsar, hud eller ödem talar för samsjuklighet eller alternativ diagnos.

Ta minst:

• blodstatus
• ferritin
• järn och total järnbindande kapacitet för beräkning av transferrinmättnad
• kreatinin och eGFR.

Järnprover tas helst på morgonen. Patienten bör undvika järninnehållande preparat och järnrik måltid under 24 timmar före provtagningen. Ferritin är en akutfasreaktant. Vid inflammation kan transferrinmättnad under 20 procent vara mer informativ än ett normalt eller förhöjt ferritin [2].

Överväg CRP, folat, vitamin B12, glukos eller HbA1c, TSH och prov för annan bakomliggande sjukdom utifrån anamnes och status.

Svårighetsgrad

International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale, IRLS, innehåller tio frågor och ger 0 till 40 poäng:

Skalan är användbar före behandling och vid uppföljning, men ersätter inte diagnostisk intervju.

Sömnundersökning

Polysomnografi behövs inte vid typisk klinisk bild. Undersökning övervägs vid misstänkt obstruktiv sömnapné, parasomni, oklar nattlig motorik eller misstänkt periodisk rörelsestörning under sömn utan RLS. Periodisk rörelsestörning är en separat diagnos som kräver polysomnografiskt påvisade rörelser, relevant sömn- eller funktionspåverkan och att fynden inte bättre förklaras av RLS eller annan sjukdom.

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingens mål är acceptabel sömn och dagfunktion, inte nödvändigtvis total symtomfrihet. Valet styrs av symtomfrekvens, järnstatus, samsjuklighet, tidigare augmentation och läkemedelsrisker.

flowchart TD
A["Kliniskt säkerställt RLS<br>med behandlingsbehov"] --> B["Kontrollera järnstatus,<br>läkemedel och sömnapné"]
B --> C["Ferritin högst 75 µg/L<br>eller transferrinmättnad under 20 procent"]
C -->|"Ja"| D["Ge järnbehandling<br>och utred orsaken"]
C -->|"Nej"| E["Icke-farmakologiska åtgärder"]
D --> E
E --> F["Kroniskt eller tydligt<br>funktionspåverkande RLS"]
F -->|"Nej"| G["Åtgärder vid behov<br>och klinisk uppföljning"]
F -->|"Ja"| H["Gabapentin eller pregabalin"]
H --> I["Otillräcklig effekt<br>eller intolerans"]
I --> J["Ompröva diagnos och järnstatus<br>bedöm augmentation"]
J --> K["Specialistbedömning:<br>alternativt läkemedel, IV-järn<br>eller kombinationsbehandling"]

Icke-farmakologiska åtgärder

Förklara den typiska dygnsvariationen och rekommendera regelbundna sömntider. Måttlig fysisk aktivitet kan hjälpa, medan hård träning sent på kvällen kan förvärra symtomen. Stretching, promenad, massage, varmt eller kallt bad och mentalt engagerande aktivitet kan ge tillfällig lindring.

Minska koffein och alkohol om patienten ser ett tidsmässigt samband. Behandla sömnbrist och obstruktiv sömnapné. Se över förvärrande läkemedel [2]. Evidensen för kosttillskott utan påvisad brist är otillräcklig. Pneumatisk kompression och högfrekvent peroneusnervstimulering kan övervägas i selekterade fall, men tillgången är begränsad.

Järnbehandling

Överväg järn vid ferritin högst 75 µg/L eller transferrinmättnad under 20 procent. Vid ferritin 75 till 100 µg/L rekommenderar internationell konsensus intravenöst snarare än peroralt järn, eftersom upptaget av peroralt järn då är begränsat [2]. Utred samtidigt orsaken till järnbristen.

Peroralt järn ges vanligen som järnsulfat motsvarande cirka 65 mg elementärt järn en gång dagligen eller varannan dag. Intag tillsammans med vitamin C kan öka absorptionen, medan mat, kalcium och protonpumpshämmare kan minska den. Gastrointestinala biverkningar är vanliga. Kontrollera ferritin och transferrinmättnad efter cirka tre månader och undvik fortsatt behandling vid järnöverskott.

En liten randomiserad studie hos patienter med ferritin omkring 37 till 41 µg/L visade större förbättring av IRLS efter tolv veckors peroralt järn än med placebo [9]. En Cochraneöversikt av tio studier fann att järn förbättrade IRLS med i genomsnitt 3,78 poäng jämfört med placebo, men studierna var små och heterogena [10].

Intravenöst järn övervägs vid:

• ferritin 75 till 100 µg/L och kliniskt betydelsefulla symtom
• otillräckligt svar eller intolerans mot peroralt järn
• malabsorption
• behov av snabbare behandling
• svårt, refraktärt eller augmenterat RLS.

Järnkarboxymaltos 1 000 mg intravenöst har bäst dokumentation. I en randomiserad studie vid ferritin under 75 µg/L, eller ferritin 75 till 300 µg/L tillsammans med transferrinmättnad under 20 procent, sågs ingen säker skillnad efter fyra veckor men en förbättring med 4,66 IRLS-poäng jämfört med placebo efter tolv veckor [11]. Informera därför om att effekten kan vara fördröjd. Beakta infusionsreaktioner och hypofosfatemi, särskilt vid upprepade infusioner.

Gabapentinoider

Gabapentin och pregabalin rekommenderas som förstahandsläkemedel vid kroniskt persistent RLS [2,4]. De är särskilt lämpliga vid samtidig neuropatisk smärta, insomni eller ångest. Vanliga biverkningar är yrsel, somnolens, balanspåverkan, perifera ödem och viktuppgång. Dosreduktion krävs vid nedsatt njurfunktion. Försiktighet krävs hos äldre samt tillsammans med opioider eller andra sederande läkemedel på grund av fall- och andningsrisk.

Pregabalin förbättrade i en randomiserad studie IRLS med 4,5 poäng mer än placebo efter tolv veckor. Augmentation efter 40 till 52 veckor var 2,1 procent med pregabalin 300 mg, jämfört med 7,7 procent med pramipexol 0,5 mg [12]. En nätverksmetaanalys fann jämförbar korttidseffekt mellan pregabalin, gabapentin enakarbil och rotigotin [13].

Gabapentin enakarbil har stark evidens i internationella riktlinjer men är inte rutinmässigt tillgängligt eller godkänt för RLS i Sverige. Vanligt gabapentin används därför oftare, vanligen utanför specifik RLS-indikation.

Dopaminerga läkemedel

Pramipexol, ropinirol och rotigotin lindrar RLS effektivt på kort sikt, men aktuella riktlinjer avråder från standardmässig långtidsanvändning på grund av augmentation [2]. De kan övervägas när gabapentinoider är olämpliga eller ineffektiva, efter information om riskerna.

Augmentation kännetecknas av:

• symtom tidigare på dagen än före behandlingen
• kortare latenstid efter vila
• högre intensitet
• spridning till armar eller andra kroppsdelar
• kortare läkemedelseffekt
• paradoxal försämring efter dosökning.

En metaanalys uppskattade augmentation till 27,1 procent med levodopa, 6,0 procent med dopaminagonister och 0,9 procent med gabapentin eller pregabalin. Risken ökar med behandlingstid och dos [14]. Långtidsserier visar högre risk än korta prövningar.

Fråga också aktivt om spelande, shopping, hetsätning, hypersexualitet och andra impulskontrollstörningar. I en klinisk kohort hade 7,1 procent sådana beteenden, främst under dopaminagonistbehandling [15]. Andra biverkningar är illamående, ortostatism, somnolens och sömnattacker.

Levodopa bör endast undantagsvis användas intermittent, eftersom augmentation och rebound är vanliga. Avsluta inte en dopaminagonist abrupt efter längre behandling. Gradvis nedtrappning med samtidig insättning av alternativ behandling minskar risken för svår rebound.

Läkemedelsdoser

Doserna är lägre än vid epilepsi, neuropatisk smärta eller Parkinsons sjukdom. Preparatens svenska produktinformation och njurfunktion ska alltid beaktas.

Refraktärt och augmenterat RLS

Refraktärt RLS innebär otillräcklig effekt, intolerabla biverkningar eller augmentation trots adekvat monoterapi. Kontrollera först diagnos, följsamhet, järnstatus, njurfunktion, sömnbrist, sömnapné och förvärrande läkemedel.

Vid augmentation ska ytterligare dosökning av dopaminagonisten undvikas. Vanlig strategi är att introducera gabapentin eller pregabalin och därefter långsamt trappa ned dopaminagonisten. Intravenöst järn bör övervägas även vid ferritin som inte uppfattas som lågt enligt vanliga hematologiska gränser.

Vid svårt refraktärt RLS kan specialist överväga kombinationsbehandling eller lågdosopioid. Depotberedning av oxikodon och naloxon har visat bibehållen effekt upp till ett år vid svårt RLS efter otillräcklig tidigare behandling [16]. Innan opioidbehandling krävs bedömning av beroenderisk, sömnapné, lungsjukdom, samtidig sederande medicinering och förstoppning. Metadon eller andra opioider används ibland vid svår augmentation, men kräver särskild erfarenhet och strukturerad uppföljning.

Bensodiazepiner behandlar inte den grundläggande sensorimotoriska störningen. En Cochraneöversikt fann inga randomiserade studier av tillräcklig kvalitet för att fastställa effekt vid RLS [17]. Klonazepam bör därför inte användas rutinmässigt.

Graviditet och amning

Prioritera information, sömnhygien, måttlig motion, stretching och korrigering av järnbrist. RLS under graviditet kulminerar ofta i tredje trimestern och förbättras vanligen efter förlossningen [5].

Kontrollera blodstatus och järnstatus. Läkemedelsbehandling kräver individuell riskbedömning tillsammans med obstetriker eller specialist i sömnmedicin eller neurologi. Säkerhetsunderlaget för gabapentinoider och dopaminagonister vid RLS under graviditet är begränsat. Internationell konsensus anger att ett fåtal läkemedel kan övervägas vid mycket svåra och refraktära symtom, men konservativa åtgärder och järnbehandling ska prövas först [18]. Dopaminagonister kan hämma prolaktin och är olämpliga under amning.

Kronisk njursjukdom

RLS är särskilt vanligt vid avancerad njursjukdom och dialys [6]. Korrigera järnbrist och optimera dialysbehandlingen. Gabapentin kan användas men dosen måste anpassas strikt till njurfunktion och dialysschema. AASM rekommenderar att intravenöst järnsackaros övervägs hos patienter med terminal njursvikt, ferritin under 200 µg/L och transferrinmättnad under 20 procent [2]. Opioider och gabapentinoider kan ackumuleras vid njursvikt och kräver noggrann dosering.

Barn

Barn använder ibland uttryck som växtvärk, energi i benen eller behov av att springa. Diagnosen kräver att barnet med egna ord kan beskriva symtom som uppfyller de fem kriterierna. Föräldraobservation av kvällsoro är stödjande men inte tillräcklig. Bedöm järnstatus, sömn, neuropsykiatrisk samsjuklighet och läkemedel. Vid ferritin under 50 µg/L rekommenderas järnbehandling enligt pediatrisk dosering och med uppföljning av barnläkare [2]. Evidensen för annan läkemedelsbehandling hos barn är begränsad.

Uppföljning och prognos

Följ upp ny behandling efter cirka fyra till tolv veckor. Bedöm symtomfrekvens, debutklockslag, insomning, uppvaknanden, dagfunktion, biverkningar och IRLS-poäng. Vid dopaminerg behandling ska augmentation och impulskontrollbeteenden efterfrågas vid varje kontroll, gärna även hos närstående.

Efter insatt järnbehandling kontrolleras blodstatus, ferritin och transferrinmättnad vanligen efter cirka tre månader. Efter intravenöst järn kan klinisk effekt dröja upp till tolv veckor. Upprepa inte infusion enbart på grund av kvarstående symtom utan ny bedömning av järnstatus och behandlingssvar.

Intermittent RLS kan förbli lindrigt under lång tid. Tidigt debuterande familjärt RLS har ofta långsamt progredierande förlopp, medan RLS vid graviditet eller korrigerbar järnbrist kan gå i remission. Kroniskt persistent RLS kräver ofta långtidsbehandling. Prognosen beror i hög grad på om förvärrande faktorer identifieras och om dopamininducerad augmentation undviks.

Remiss till neurolog eller sömnmedicinsk enhet är lämplig vid diagnostisk osäkerhet, svåra symtom trots två behandlingsstrategier, augmentation, behov av intravenöst järn utan tydlig rutin, övervägande av opioid, graviditet med svåra symtom eller komplicerad njursjukdom.

Källor

1. Allen RP m.fl. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group consensus criteria, history, rationale, description, and significance. Sleep Medicine 2014. PMID: 25023924
2. Winkelman JW m.fl. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. Journal of Clinical Sleep Medicine 2025. PMID: 39324694
3. Broström A m.fl. Worldwide estimation of restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis of prevalence in the general adult population. Journal of Sleep Research 2023. PMID: 36600470
4. Silber MH m.fl. The Management of Restless Legs Syndrome: An Updated Algorithm. Mayo Clinic Proceedings 2021. PMID: 34218864
5. Chen SJ m.fl. Prevalence of restless legs syndrome during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews 2018. PMID: 29169861
6. Safarpour Y m.fl. Restless Legs Syndrome in Chronic Kidney Disease: a Systematic Review. Tremor and Other Hyperkinetic Movements 2023. PMID: 37008995
7. Manconi M m.fl. Restless legs syndrome. Nature Reviews Disease Primers 2021. PMID: 34732752
8. Schormair B m.fl. Genome-wide meta-analyses of restless legs syndrome yield insights into genetic architecture, disease biology and risk prediction. Nature Genetics 2024. PMID: 38839884
9. Wang J m.fl. Efficacy of oral iron in patients with restless legs syndrome and a low-normal ferritin: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Medicine 2009. PMID: 19230757
10. Trotti LM, Becker LA. Iron for the treatment of restless legs syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30609006
11. Trenkwalder C m.fl. Ferric carboxymaltose in patients with restless legs syndrome and nonanemic iron deficiency: A randomized trial. Movement Disorders 2017. PMID: 28643901
12. Allen RP m.fl. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24521108
13. Iftikhar IH m.fl. Gabapentin enacarbil, pregabalin and rotigotine are equally effective in restless legs syndrome: a comparative meta-analysis. European Journal of Neurology 2017. PMID: 28888061
14. Liu GJ m.fl. Incidence of Augmentation in Primary Restless Legs Syndrome Patients May Not Be That High: Evidence From A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine 2016. PMID: 26765466
15. Voon V m.fl. Frequency of impulse control behaviours associated with dopaminergic therapy in restless legs syndrome. BMC Neurology 2011. PMID: 21955669
16. Frampton JE. Oxycodone/Naloxone PR: A Review in Severe Refractory Restless Legs Syndrome. CNS Drugs 2015. PMID: 26135898
17. Carlos K m.fl. Benzodiazepines for restless legs syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28319266
18. Picchietti DL m.fl. Consensus clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease during pregnancy and lactation. Sleep Medicine Reviews 2015. PMID: 25553600