Halslymfkörtelmetastas med okänd primärtumör (CUP): utredning och behandling

Sammanfattning

Halslymfkörtelmetastas med okänd primärtumör innebär att malignitet har verifierats i en cervikal lymfkörtel men att primärtumören inte har kunnat påvisas efter adekvat klinisk, radiologisk och endoskopisk utredning. Skivepitelcancer dominerar och utgör huvudfokus för denna artikel. Tillståndet motsvarar cirka 2 till 5 procent av all huvud-halscancer [1,2].

En kvarstående halsresistens hos en vuxen ska betraktas som malign tills motsatsen är visad. Cystiskt utseende utesluter inte metastas, särskilt inte vid HPV-associerad orofarynxcancer. Initial handläggning omfattar fullständig huvud-halsundersökning med flexibel endoskopi, ultraljudsledd finnålspunktion eller mellannålsbiopsi samt kontrastförstärkt DT eller MRT. Öppen lymfkörtelbiopsi ska undvikas innan slemhinnorna i övre luft- och matvägarna har undersökts under anestesi [3].

Skivepitelcancer ska analyseras för p16 och högrisk-HPV. HPV-positiv metastas talar starkt för en liten primärtumör i gomtonsill eller tungbastonsill. HPV-negativ tumör, särskilt med övre halsmetastaser eller odifferentierad morfologi, bör analyseras för Epstein-Barr-virus eftersom ett positivt fynd talar för nasofarynx [1,4]. FDG-PET/DT bör göras före invasiva slemhinneingrepp. Om primärtumören förblir okänd följer undersökning under anestesi med riktade biopsier, bilateral tonsillektomi och, framför allt vid HPV-positiv sjukdom, tungbasmukosektomi med transoral robotkirurgi eller lasermikrokirurgi [5].

Behandlingen planeras multidisciplinärt utifrån histologi, virusstatus, nodal utbredning, extranodal växt, resektabilitet, samsjuklighet och resultatet av den diagnostiska kirurgin. Begränsad unilateral sjukdom kan behandlas med halslymfkörtelutrymning följd av riskanpassad observation eller postoperativ strålbehandling. Mer avancerad eller icke-resektabel sjukdom behandlas vanligen med definitiv intensitetsmodulerad strålbehandling, ofta med samtidig cisplatin. Efter definitiv radiokemoterapi görs FDG-PET/DT efter cirka 12 veckor. Halslymfkörtelutrymning reserveras då för kvarvarande eller starkt misstänkt tumör.

flowchart TD
A["Vuxen med kvarstående<br>halsresistens"] --> B["Huvud-halsstatus,<br>flexibel endoskopi och ultraljud"]
B --> C["Ultraljudsledd finnålspunktion<br>eller mellannålsbiopsi"]
C --> D["Histologi och immunprofil,<br>inklusive p16, HPV och vid behov EBV"]
D --> E["Kontrast-DT eller MRT<br>samt FDG-PET/DT"]
E --> F["Primärtumör påvisad"]
F -->|"Ja"| G["Handlägg enligt<br>primärtumörens lokalisation"]
F -->|"Nej"| H["Undersökning under anestesi<br>med riktade biopsier"]
H --> I["Tonsillektomi och vid HPV-positivitet<br>tungbasmukosektomi"]
I --> J["Primärtumör påvisad"]
J -->|"Ja"| G
J -->|"Nej"| K["Bekräftad huvud-hals-CUP"]
K --> L["Multidisciplinärt val mellan kirurgi,<br>strålbehandling och radiokemoterapi"]

Bakgrund och epidemiologi

Definition och avgränsning

Cancer of unknown primary, CUP, är ett samlingsbegrepp för histologiskt verifierad metastas där primärtumören inte kan identifieras trots adekvat utredning. Vid halslymfkörtelmetastas måste man skilja mellan:

• preliminär CUP, där primärtumören ännu inte har identifierats men utredningen pågår
• definitiv huvud-hals-CUP, där rekommenderad klinisk, radiologisk, patologisk och kirurgisk diagnostik har genomförts utan att primärtumören påvisats
• metastas från en senare identifierad primärtumör, vilket därefter ska klassificeras och behandlas utifrån denna lokalisation

Skivepitelcancer är den vanligaste histologin, men metastaser från tyreoidea, spottkörtel, hud, lunga, gastrointestinalkanal, bröst, njure och andra organ kan förekomma. Lymfom och melanom är viktiga differentialdiagnoser. Histologin styr därför hela den fortsatta utredningen.

Huvud-hals-CUP utgör mindre än 5 procent av huvud-halsmaligniteterna [1,2]. Incidensen av HPV-associerad skivepitelcancer med okänd primärtumör har ökat parallellt med incidensen av HPV-associerad orofarynxcancer. Den typiska patienten med HPV-associerad sjukdom är en man med en eller flera stora, ibland cystiska metastaser i nivå II eller III och en mycket liten primärtumör dold i tonsillkryptorna [4].

Varför primärtumören bör eftersökas

Att identifiera primärtumören har flera konsekvenser:

• sjukdomen kan stadieindelas och behandlas enligt rätt tumörlokalisation
• primärtumören kan ibland avlägsnas radikalt vid samma transorala ingrepp som ställer diagnosen
• strålfälten kan begränsas till relevant slemhinna och halsregion
• onödig bestrålning av nasofarynx, munhåla, hypofarynx eller larynx kan undvikas
• risken för xerostomi, dysfagi, viktförlust och sondberoende kan minska
• uppföljningen kan fokuseras på den påvisade tumörlokalisationen

Retrospektiva studier har associerat identifierad primärtumör med bättre överlevnad, men sambandet påverkas sannolikt av att HPV-positiva tumörer både är lättare att finna i tonsillvävnad och har bättre prognos [6].

Patofysiologi och metastasmönster

HPV-associerad sjukdom

Högrisk-HPV, framför allt HPV16, orsakar en stor andel av de okända skivepitelcancrarna i halsen. Virusproteinerna E6 och E7 inaktiverar tumörsuppressorerna p53 respektive retinoblastomprotein. Detta leder bland annat till kraftigt ökat uttryck av p16 [4].

Gomtonsiller och tungbastonsiller innehåller retikulerat lymfoepitel med djupa kryptor. Små tumörer kan växa dolt under en till synes normal slemhinna och metastasera tidigt genom den rika lymfatiska försörjningen. Den primära tumören kan vara mindre än bilddiagnostikens upplösning, samtidigt som halsmetastasen är stor.

p16 är en känslig surrogatmarkör för HPV-driven orofarynxcancer men är inte helt specifik. p16 kan uttryckas även i kutan skivepitelcancer och andra maligniteter. Vid CUP bör p16-positivitet därför om möjligt bekräftas med HPV-specifik analys, exempelvis DNA- eller RNA-baserad in situ-hybridisering eller PCR. Enbart p16-positivitet bör inte användas som grund för experimentell behandlingsreduktion [4].

EBV-associerad sjukdom

Epstein-Barr-virus är kopplat till icke-keratiniserande nasofarynxcancer. EBER-positivitet i en cervikal metastas talar starkt för nasofaryngealt ursprung och ska leda till noggrann endoskopisk och radiologisk bedömning av nasofarynx. Negativ EBER-analys utesluter dock inte keratiniserande nasofarynxcancer [1].

Lymfkörtelnivå och sannolik primärtumör

Metastasens läge är vägledande men inte diagnostiskt.

Metastaser i nedre halsen, särskilt supraklavikulärt, kräver bredare utredning av thorax och buk. Adenocarcinom i en supraklavikulär körtel ska inte automatiskt betraktas som huvud-halscancer.

Klinisk bild

Det vanligaste fyndet är en oöm, successivt växande halsresistens. Patienten kan sakna symtom från primärtumören. HPV-associerade metastaser är ofta cystiska och kan initialt misstolkas som lateral halscysta eller infekterad cysta.

En halsresistens utan tydlig infektiös förklaring, som har kvarstått minst två veckor eller vars duration är okänd, medför ökad malignitetsrisk. Detsamma gäller en resistens som är fast, fixerad, större än 1,5 cm eller förenad med hudulceration [3]. Antibiotika ska inte ges rutinmässigt utan kliniska tecken på bakteriell infektion.

Anamnes

Efterfråga särskilt:

• duration, tillväxt och tidigare fluktuation
• smärta eller ömhet
• dysfagi, odynofagi och globuskänsla
• ensidig otalgi med normalt öronstatus
• heshet, stridor eller långvarig hosta
• nästäppa, epistaxis eller ensidig serös otit
• viktnedgång, nattsvettningar och feber
• tobaksbruk, inklusive tidigare exponering
• alkoholöverkonsumtion
• tidigare hudcancer på huvud, hals eller skalp
• tidigare huvud-halscancer eller annan malignitet
• immunsuppression
• tidigare strålbehandling mot huvud-halsområdet
• relevanta operationsingrepp, inklusive tonsillektomi
• hereditet för tyreoideacancer eller andra tumörsyndrom

Sexualanamnes kan ge epidemiologisk information om HPV-exponering men förändrar inte behovet av tumöranalys och ska tas med respekt för patientens integritet.

Status

Undersök:

• samtliga lymfkörtelnivåer bilateralt
• parotis och submandibulariskörtlar
• hud i ansikte, öron, skalp och nacke
• läppar, munhåla, munbotten och rörlig tunga
• gomtonsiller och synlig tungbas
• näsa och nasofarynx
• larynx och hypofarynx
• kranialnervsfunktion
• tyreoidea

Palpera munbotten, tungbas och tonsillregion bimanuellt när det är möjligt. Flexibel nasofaryngolaryngoskopi ingår tidigt i utredningen. Narrow band imaging kan förbättra visualiseringen av avvikande kärlmönster. En metaanalys fann en detektionsfrekvens på 35 procent, sensitivitet 83 procent och specificitet 88 procent när konventionell undersökning och tvärsnittsbilddiagnostik inte hade visat primärtumören [7].

Utredning och diagnostik

Principer

Utredningen har två samtidiga mål:

1. fastställa metastasens histologi och biologiska profil
2. identifiera primärtumören och kartlägga sjukdomens utbredning

Patienten bör diskuteras vid multidisciplinär huvud-halskonferens med ÖNH-kirurg, radiolog, patolog, onkolog, nuklearmedicinare, käkkirurg eller tandläkare, dietist och vid behov logoped.

Bilddiagnostik av halsen

Ultraljud ger information om körtelns storlek, solid eller cystisk karaktär, kärlförsörjning och relation till större kärl. Undersökningen möjliggör riktad provtagning av solida, perifera eller papillärt växande delar i en cystisk metastas.

Kontrastförstärkt DT av huvud och hals är ofta förstahandsmetod eftersom den är snabb, tillgänglig och kartlägger nodal utbredning, nekros, misstänkt extranodal växt och relation till kärl och luftväg. Bildfältet bör inkludera skallbasen och övre mediastinum.

MRT har bättre mjukdelskontrast och är särskilt värdefull vid misstänkt primärtumör i nasofarynx eller tungbas, skallbasengagemang, perineural tumörväxt eller uttalade tandfyllnadsartefakter på DT. DT och MRT identifierar endast en minoritet av små ockulta primärtumörer, i olika serier cirka 9 till 23 procent [4].

Vid metastas i nivå IV eller supraklavikulärt, adenocarcinom eller klinisk misstanke om primärtumör nedanför halsen ska undersökningen utvidgas med diagnostisk DT thorax och vanligen buk.

Vävnadsprov

Finnålspunktion

Ultraljudsledd finnålspunktion är förstahandsmetod vid misstänkt metastatisk halskörtel. Metoden ger vanligen tillräckligt material för cytologisk diagnos och kan i erfarna händer även möjliggöra kompletterande HPV-analys, flödescytometri eller andra molekylära analyser.

Sensitiviteten påverkas av nekros och cystbildning. Om första provet är otillräckligt bör punktionen upprepas med ultraljudsstyrning mot en solid komponent. Ett negativt cytologiskt prov från en cystisk resistens utesluter inte malignitet.

Mellannålsbiopsi

Mellannålsbiopsi ger vävnadsarkitektur och är lämplig när:

• finnålspunktion är upprepat icke-diagnostisk
• lymfom misstänks
• immunhistokemisk eller molekylär klassificering kräver mer material
• metastasen är kraftigt nekrotisk eller fibrotisk

Biopsin bör göras ultraljudsledd och planeras så att stickkanalen kan inkluderas i ett eventuellt framtida operationsfält.

Öppen biopsi

Öppen excisionsbiopsi ska normalt inte göras som första diagnostiska åtgärd. Den kan försvåra efterföljande halslymfkörtelutrymning, ge sårkontamination och fördröja definitiv behandling. Om diagnos inte kan erhållas med nålbiopsi bör slemhinnorna i övre luft- och matvägarna först undersökas under anestesi [3]. Om öppen biopsi ändå krävs bör den planeras av det team som ska genomföra definitiv kirurgi.

Patologisk klassificering

Patologen bör få uppgift om metastasens anatomiska nivå, radiologiskt utseende, tidigare malignitet och misstänkta primärlokaler. En praktisk initial panel anpassas efter morfologin.

Vid p16-positiv skivepitelcancer bör HPV-specifik analys eftersträvas. HPV påvisas i ungefär hälften av publicerade CUP-kohorter, men andelen varierar geografiskt och över tid [8].

FDG-PET/DT

FDG-PET/DT rekommenderas när primärtumören inte har identifierats med klinisk undersökning och kontrastförstärkt anatomisk bilddiagnostik. Undersökningen ska göras före tonsillektomi och andra slemhinnebiopsier, eftersom postoperativ inflammation kan ge falskt positiva fynd.

En metaanalys av 246 patienter rapporterade en detektionsfrekvens för primärtumör på 44 procent, sensitivitet 97 procent och specificitet 68 procent [9]. Specificiteten begränsas av fysiologiskt och inflammatoriskt upptag i Waldeyers svalgring. Små tumörer i tonsillkryptor kan vara falskt negativa.

FDG-PET/DT används även för att:

• bedöma samtliga halsnivåer
• upptäcka fjärrmetastaser
• identifiera synkron primärtumör
• styra riktade biopsier
• planera strålbehandling

Ett isolerat asymmetriskt tonsillupptag är inte diagnostiskt utan kräver histologisk korrelation.

Undersökning under anestesi

Om primärtumören förblir okänd görs noggrann undersökning under generell anestesi. Nasofarynx, orofarynx, hypofarynx och larynx inspekteras och palperas. Bronkoskopi och esofagoskopi bör användas selektivt utifrån symtom, tumörlokalisation, tobaksbelastning och bilddiagnostik, snarare än rutinmässigt hos alla.

Biopsier tas från synligt eller palpatoriskt avvikande områden. Slumpmässiga biopsier från normal slemhinna har låg diagnostisk träffsäkerhet och rekommenderas inte rutinmässigt [1,5].

Panendoskopi kan påvisa tumörer trots negativ FDG-PET/DT, men rapporterad träffsäkerhet varierar kraftigt. I två retrospektiva studier identifierades primärtumören hos cirka 9 procent respektive 31 procent av PET-negativa patienter [10,11]. Skillnaden speglar bland annat varierande patienturval och omfattning av tonsillkirurgi.

Tonsillektomi och tungbasmukosektomi

Om riktad biopsi inte visar primärtumören bör tonsillvävnad undersökas kirurgiskt. Tonsillektomi har bättre diagnostiskt utbyte än ytlig eller djup tonsillbiopsi. En metaanalys fann att tonsillektomi identifierade en ockult tonsillcancer hos 34 procent. Av påvisade tumörer var 89 procent ipsilaterala, 1 procent enbart kontralaterala och 10 procent synkront bilaterala [12]. Bilateral tonsillektomi bör därför övervägas, särskilt vid bilateral nodal sjukdom eller när fynden inte tydligt lateraliserar ursprunget.

Om tonsillektomi är negativ, särskilt vid HPV-positiv metastas, rekommenderas tungbasmukosektomi eller lingual tonsillektomi med transoral robotkirurgi eller transoral lasermikrokirurgi. En metaanalys rapporterade samlad primärtumörsdetektion på 64 procent med transorala tekniker. Detektionen var 82 procent vid HPV-positiv sjukdom men endast 12 procent vid HPV-negativ sjukdom. Postoperativ blödning förekom hos cirka 5 procent [13]. En senare metaanalys rapporterade liknande total detektion, cirka 65 procent, men betydande heterogenitet mellan studier och centra [14].

Resektatet ska orienteras, tuschas och undersökas med täta seriella snitt. Den dolda tumören kan vara endast några millimeter stor. Om tumören avlägsnas med fria marginaler kan ingreppet samtidigt utgöra definitiv behandling av primärtumören.

När diagnosen huvud-hals-CUP kan fastställas

Definitiv skivepitelcancer-CUP bör reserveras för patienter där följande inte har identifierat en primärtumör:

• fullständig anamnes och huvud-halsstatus
• flexibel endoskopi
• adekvat patologisk klassificering inklusive virusanalys
• kontrastförstärkt DT eller MRT
• FDG-PET/DT
• undersökning under anestesi med riktade biopsier
• relevant tonsillkirurgi, anpassad efter HPV-status och kliniska fynd

Den exakta omfattningen måste individualiseras. Tungbasmukosektomi har låg träffsäkerhet vid HPV-negativ sjukdom och bör då vägas mot blödningsrisk, dysfagi, anestesirisk och risken att fördröja onkologisk behandling.

Stadieindelning

Stadieindelningen ska baseras på aktuell TNM-version och dokumentera:

• klinisk respektive patologisk nodal kategori
• antal, storlek, sida och nivå för metastatiska körtlar
• radiologisk eller histologisk extranodal växt
• fjärrmetastaser
• p16- och HPV-status
• EBER-status när relevant

p16-positiv skivepitelcancer med okänd primärtumör klassificeras enligt principerna för HPV-associerad orofarynxcancer och primärtumören anges som T0. EBV-associerad sjukdom klassificeras enligt nasofarynxcancer. HPV-negativ och EBV-negativ CUP följer separat nodal stadieindelning för okänd primärtumör. Stadiegrupper får inte blandas mellan dessa biologiskt skilda entiteter.

Differentialdiagnoser

Behandling

Multidisciplinärt behandlingsbeslut

Evidensen för CUP är huvudsakligen retrospektiv. Endast en liten del av rekommendationerna bygger på randomiserade studier, och kvaliteten på publicerade riktlinjer varierar [15]. Behandlingen ska därför beslutas vid multidisciplinär konferens och anpassas efter:

• histologi och differentieringsgrad
• HPV-, p16- och EBV-status
• unilateral eller bilateral sjukdom
• nodal storlek och antal involverade nivåer
• extranodal växt
• resektabilitet
• om primärtumören avlägsnats vid diagnostisk kirurgi
• tidigare strålbehandling
• njurfunktion, hörsel, neuropati och allmäntillstånd
• patientens värderingar och förväntade funktionsutfall

Om utredningen identifierar en primärtumör upphör CUP-diagnosen och behandlingen följer riktlinjerna för den påvisade lokalisationen.

Kirurgisk behandling av halsen

Halslymfkörtelutrymning är ett alternativ vid resektabel, framför allt unilateral och begränsad, sjukdom. Dissektionen ska omfatta dokumenterat engagerade nivåer och angränsande risknivåer. Om metastasen engagerar hud, större kärl, kranialnerver eller skallbas krävs individualiserad resektabilitetsbedömning.

Efter operation styr patologin behovet av tilläggsbehandling. Observation kan övervägas efter adekvat dissektion vid en enstaka liten metastas utan extranodal växt och utan andra riskfaktorer. Postoperativ strålbehandling är vanligen indicerad vid:

• flera metastatiska lymfkörtlar
• stor metastas
• engagemang av flera halsnivåer
• täta eller osäkra resektionsmarginaler
• extranodal växt
• mjukdelsmetastas
• ofullständig dissektion eller kvarvarande tumör

Samtidig cisplatinbaserad behandling rekommenderas i första hand vid mikroskopiskt positiv marginal eller extranodal växt hos en patient som tolererar cisplatin, med viss extrapolering från studier av skivepitelcancer med känd primärtumör [16].

Definitiv strålbehandling

Definitiv intensitetsmodulerad strålbehandling, IMRT, används vid icke-resektabel sjukdom, omfattande nodal sjukdom, när kirurgi väntas ge stor morbiditet eller när patienten föredrar icke-kirurgisk behandling.

Vid makroskopisk tumör ges vanligen cirka 70 Gy, exempelvis 70 Gy i 35 fraktioner eller 69,96 Gy i 33 fraktioner. Postoperativ behandling utan positiv marginal eller extranodal växt ligger vanligen inom 56 till 60 Gy, med högre dos till högriskområden. Exakta dosnivåer och elektiva volymer bestäms av strålonkolog utifrån patologisk risk och aktuell nationell praxis [16].

Strålvolymen kan omfatta:

• makroskopisk eller postoperativ högriskvolym
• ipsilaterala halsnivåer med risk för mikroskopisk sjukdom
• kontralaterala halsnivåer när risken inte är försumbar
• sannolik slemhinneprimär, framför allt orofarynx vid HPV-associerad sjukdom
• nasofarynx vid EBV-associerad sjukdom

Äldre strategier bestrålade rutinmässigt hela svalgets slemhinna och båda halssidorna. Modern virusdiagnostik och transoral kirurgi möjliggör mer riskanpassade volymer och minskar bestrålningen av spottkörtlar, larynx och sväljmuskulatur [17].

Efter halslymfkörtelutrymning har retrospektiva studier rapporterat 0 till 10 procent kontralaterala återfall när endast den engagerade halssidan bestrålats. Unilateral postoperativ strålbehandling är därför ett rimligt alternativ i noggrant selekterade fall [18]. Vid unilateral obehandlad sjukdom gav bilateral bestrålning numeriskt bättre kontroll i en större retrospektiv kohort, men skillnaden var inte statistiskt säkerställd och toxiciteten var högre [19].

Samtidig systemisk behandling

Samtidig cisplatin bör övervägas vid definitiv strålbehandling av avancerad nodal sjukdom och rekommenderas postoperativt vid extranodal växt eller positiv marginal hos lämpliga patienter. Vanliga regimer är cisplatin 100 mg/m² var tredje vecka under strålbehandlingen eller cisplatin 40 mg/m² en gång per vecka. Målet bör vara en kumulativ cisplatindos på minst 200 mg/m² när behandlingen tolereras.

Njurfunktion, hörsel, neuropati, nutritionsstatus och funktionsnivå ska bedömas före behandling. Hydrering, antiemetisk profylax och laboratorieuppföljning krävs. Vid cisplatinkontraindikation måste alternativet individualiseras. Strålbehandling ensam kan vara lämplig för sköra patienter. Carboplatinbaserade eller taxanbaserade regimer används i vissa situationer, men evidensen är svagare än för cisplatin [16].

Induktionskemoterapi rekommenderas inte rutinmässigt. Den kan diskuteras i särskilda situationer, exempelvis snabbt progredierande, mycket omfattande nodal sjukdom där omedelbar lokal behandling inte kan startas, men får inte fördröja kurativ radiokemoterapi.

Betydelsen av HPV-status

HPV-positivitet är en stark gynnsam prognostisk faktor. I en metaanalys var uppskattad femårsöverlevnad 91 procent vid HPV-positiv CUP och 44 procent vid HPV-negativ CUP [8]. Den bättre prognosen ska informera patienten och styra diagnostiken mot orofarynx.

HPV-positivitet är däremot inte ensam grund för att minska stråldos eller utelämna cisplatin när etablerade riskfaktorer föreligger. Behandlingsreduktion bör ske inom klinisk studie eller enligt tydligt etablerat regionalt protokoll. Svensk praxis kan avvika från internationella riktlinjer vad gäller strålfraktionering, läkemedelsval och kriterier för behandlingsreduktion.

HPV-negativ sjukdom

HPV-negativ CUP har sämre prognos och en bredare möjlig primärlokalisation. Utredningen ska särskilt uppmärksamma:

• hud i skalp, ansikte och ytteröra
• munhåla, hypofarynx och larynx
• nasofarynx med EBER-analys
• lunga och esofagus vid nedre halsmetastaser
• tidigare tumörer

Transoral tungbasmukosektomi har betydligt lägre diagnostisk träffsäkerhet vid HPV-negativ sjukdom. Multimodal behandling används oftare, särskilt vid multipla metastaser eller extranodal växt [17].

Icke-skivepiteldifferentierad metastas

Behandlingen ska inte följa CUP-protokoll för skivepitelcancer om patologin talar för annan tumörtyp.

• Tyreoideacancer behandlas enligt histologisk subtyp och tyreoideaprotokoll.
• Spottkörtelcancer behandlas med kirurgi och riskanpassad postoperativ strålbehandling när den är resektabel.
• Kutant skivepitelcarcinom med parotis- eller halsmetastas kräver behandling av parotis och relevanta halsnivåer.
• Melanom behandlas enligt melanomstadium med kirurgi och modern systemisk behandling när indicerat.
• Lymfom behandlas hematologiskt efter fullständig subklassificering.
• Adenocarcinom med sannolikt ursprung nedanför klavikeln handläggs enligt organspecifik eller generell CUP-princip.

Understödjande behandling

Före strålbehandling ska patienten bedömas odontologiskt. Tänder med dålig prognos inom högdosområdet bör åtgärdas i god tid före behandlingsstart. Profylaktiska insatser omfattar:

• rök- och alkoholstopp
• dietistkontakt och nutritionsplan
• registrering av vikt och sväljfunktion
• logopedbedömning och sväljövningar
• munhygien och fluorprofylax
• smärtbehandling
• behandling av oral candidos vid behov
• bedömning av behov av nasogastrisk sond eller gastrostomi
• hörselundersökning inför cisplatin
• tyreoidaprover före bestrålning av nedre halsen

Profylaktisk gastrostomi ska inte sättas rutinmässigt hos alla, utan beslutet baseras på nutritionsstatus, förväntad stråldos till sväljstrukturer, aspiration, tumörbörda och sociala förutsättningar.

Uppföljning och prognos

Responsbedömning efter radiokemoterapi

Efter definitiv strålbehandling eller radiokemoterapi görs klinisk undersökning och FDG-PET/DT efter cirka 12 veckor. För tidig undersökning ökar risken för falskt positiva inflammatoriska fynd.

PET-NECK-studien inkluderade 564 patienter med N2- eller N3-sjukdom, huvudsakligen orofarynxcancer. PET/DT-styrd uppföljning efter 12 veckor var inte sämre än planerad halslymfkörtelutrymning avseende överlevnad och minskade antalet operationer från 221 till 54 [20]. Resultaten stödjer följande strategi:

• komplett metabol och anatomisk respons: ingen planerad halslymfkörtelutrymning
• tydligt kvarvarande tumör: räddningskirurgi om resektabel
• ekvivokt fynd: ny bilddiagnostik efter kort intervall eller kirurgi efter multidisciplinär bedömning

Klinisk uppföljning

Uppföljningen bör vara tätast under de första två åren, då återfallsrisken är störst. Ett vanligt upplägg är:

• varannan till var tredje månad under år 1
• var tredje till var sjätte månad under år 2
• var sjätte månad under år 3 till 5
• därefter individualiserad uppföljning

Det vetenskapliga stödet för ett exakt besöksschema är begränsat och internationellt enhetlig standard saknas [21]. Varje kontroll bör omfatta anamnes, palpation av halsen, inspektion av hud och munhåla samt flexibel endoskopi när relevant.

Efter fem år bör fortsatt kontakt inriktas på sena behandlingskomplikationer, rehabilitering och risk för nya primärtumörer snarare än enbart återfallsdetektion.

Bilddiagnostik under uppföljning

Utöver responsundersökningen efter behandling ska bilddiagnostik styras av:

• nytillkomna symtom eller statusfynd
• svårundersökt anatomi
• tidigare ekvivoka fynd
• hög risk för fjärrmetastaser
• behov av kontroll efter räddningsbehandling

Rutinmässig upprepad helkropps-PET/DT hos asymtomatiska patienter har inte visad nytta för alla riskgrupper. Thoraxbilddiagnostik bör övervägas hos rökare och vid HPV-negativ sjukdom på grund av risken för lungcancer och lungmetastaser.

Sena komplikationer

Efter halskirurgi och strålbehandling ska uppföljningen aktivt efterfråga:

• dysfagi och aspiration
• xerostomi och karies
• trismus
• lymfödem och halsfibros
• skulderdysfunktion efter påverkan på accessoriska nerven
• hypotyreos
• hörselnedsättning och tinnitus efter cisplatin
• perifer neuropati
• njurfunktionsnedsättning
• osteoradionekros
• undernäring
• depression, ångest och social isolering

TSH bör kontrolleras regelbundet efter bestrålning av tyreoideaområdet, ofta var sjätte till tolfte månad. Nytillkommen sväljningssvårighet, smärta, ensidig otalgi, heshet, viktnedgång eller ny halsresistens ska utredas skyndsamt.

Prognos

Prognosen bestäms främst av:

• HPV-status
• nodal sjukdomsbörda
• extranodal växt
• fjärrmetastaser
• tobaksbelastning
• samsjuklighet och funktionsnivå
• möjlighet att genomföra planerad behandling utan längre avbrott

HPV-positiv CUP har ofta mycket god långtidsprognos trots stor nodal sjukdom. HPV-negativ sjukdom med multipla körtlar, extranodal växt eller nedre halsengagemang har sämre utfall. Identifiering av primärtumören har i retrospektiva data associerats med bättre total, sjukdomsspecifik och sjukdomsfri överlevnad, men en del av skillnaden förklaras sannolikt av HPV-status och tumörbiologi [6].

Lokoregionalt återfall kan ibland behandlas med räddningskirurgi. Behandlingen måste planeras vid högspecialiserat centrum eftersom tidigare strålbehandling ökar risken för sårkomplikationer, fistel, kärlskada och dysfagi. Vid fjärrmetastaser eller icke-resektabelt återfall följer den systemiska behandlingen principerna för recidiverad eller metastatisk huvud-halscancer och styrs bland annat av PD-L1-uttryck, tidigare behandling, symtom och allmäntillstånd.

Källor

1. Manoharan M, Kalman NS, Rabinowits G. Head and Neck Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary: A Diagnostic Work-Up. The Oncologist 2024. PMID: 37995312
2. Kennel T, Garrel R, Costes V m.fl. Head and neck carcinoma of unknown primary. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases 2019. PMID: 31005456
3. Pynnonen MA, Gillespie MB, Roman B m.fl. Clinical Practice Guideline: Evaluation of the Neck Mass in Adults. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2017. PMID: 28891406
4. Larsen MHH, Channir HI, von Buchwald C. Human Papillomavirus and Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck Region: A Comprehensive Review on Clinical Implications. Viruses 2021. PMID: 34372502
5. Maghami E, Ismaila N, Alvarez A m.fl. Diagnosis and Management of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 32324430
6. Davis KS, Byrd JK, Mehta V m.fl. Occult Primary Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Utility of Discovering Primary Lesions. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2014. PMID: 24812081
7. Di Maio P, Iocca O, De Virgilio A m.fl. Narrow band imaging in head and neck unknown primary carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Laryngoscope 2020. PMID: 31714611
8. Ren J, Yang W, Su J m.fl. Human papillomavirus and p16 immunostaining, prevalence and prognosis of squamous carcinoma of unknown primary in the head and neck region. International Journal of Cancer 2019. PMID: 30698281
9. Zhu L, Wang N. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography as a diagnostic tool in patients with cervical nodal metastases of unknown primary site: a meta-analysis. Surgical Oncology 2013. PMID: 23849685
10. Pattani KM, Goodier M, Lilien D m.fl. Utility of panendoscopy for the detection of unknown primary head and neck cancer in patients with a negative PET/CT scan. Ear, Nose and Throat Journal 2011. PMID: 21853427
11. Sokoya M, Chowdhury F, Kadakia S m.fl. Combination of panendoscopy and positron emission tomography/computed tomography increases detection of unknown primary head and neck carcinoma. Laryngoscope 2018. PMID: 30194842
12. Di Maio P, Iocca O, De Virgilio A m.fl. Role of palatine tonsillectomy in the diagnostic workup of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary origin: A systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2019. PMID: 30575162
13. Al-Lami A, Gao C, Saddiq M m.fl. Reducing the unknowns: A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of trans-oral surgical techniques in identifying head and neck primary cancer in carcinoma unknown primary. Oral Oncology 2022. PMID: 35144209
14. Wang D, Zou T, Gao T m.fl. Diagnosis and prognosis of different methods of tongue base mucosectomy for occult head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2024. PMID: 39560574
15. Fritz C, Ng JJ, Harris J m.fl. Clinical practice guidelines for management of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary: an AGREE II appraisal. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2023. PMID: 37103581
16. Margalit DN, Anker CJ, Aristophanous M m.fl. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2024. PMID: 39078350
17. Kalavacherla S, Sanghvi P, Lin GY m.fl. Updates in the management of unknown primary of the head and neck. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36185196
18. Iqbal MS, Jackson M, Paterson C. Radiotherapy to the neck after neck dissection for head and neck squamous cell carcinoma from an unknown primary: A narrative review. Clinical Otolaryngology 2024. PMID: 38545823
19. Pflumio C, Troussier I, Sun XS m.fl. Unilateral or bilateral irradiation in cervical lymph node metastases of unknown primary? A retrospective cohort study. European Journal of Cancer 2019. PMID: 30826659
20. Mehanna H, Wong WL, McConkey CC m.fl. PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27007578
21. Denaro N, Merlano MC, Russi EG. Follow-up in Head and Neck Cancer: Do More Does It Mean Do Better? A Systematic Review and Our Proposal Based on Our Experience. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology 2016. PMID: 27337948