Absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME)

ADME beskriver de mekanismer som avgör hur en administrerad läkemedelsdos ger upphov till koncentrationer i plasma och vävnader över tid. Absorption och distribution styr tillförseln till verkningsstället, medan metabolism och exkretion tillsammans bestämmer elimination, effektduration, dosbehov och risk för ackumulation eller toxicitet.

ADME som ramverk för farmakokinetik

Absorption är överföringen av läkemedel från administreringsstället till systemcirkulationen. Distribution är den i regel reversibla fördelningen mellan blod, extracellulärvätska och vävnader. Metabolism innebär enzymatisk biotransformation av modersubstansen, medan exkretion är den fysiska utsöndringen av läkemedel eller metaboliter ur kroppen, främst via urin och feces.

ADME beskriver läkemedlets disposition, det vill säga vad kroppen gör med läkemedlet. Farmakodynamik beskriver i stället vad läkemedlet gör med kroppen: bindning till målproteiner, signaltransduktion, fysiologisk respons och relationen mellan koncentration och effekt. Farmakokinetik och farmakodynamik kopplas samman genom koncentrationen av obundet läkemedel vid verkningsstället. Samma dos kan därför ge olika effekt om exempelvis biotillgänglighet, distributionsvolym eller clearance skiljer sig mellan patienter.

I modellen LADME tillkommer liberation, frisättning från beredningsformen före absorption. ADMET inkluderar toxicitet, och LADMET omfattar båda tilläggen. Toxicitet är inte i sig en dispositionell process men påverkas starkt av ADME genom systemisk exponering, vävnadsackumulation och bildning av reaktiva metaboliter.

Exkretion ska skiljas från elimination. Elimination är den sammanlagda irreversibla förlusten av modersubstans ur den mätbara kroppen och omfattar både metabolism och exkretion. Ett läkemedel kan således elimineras genom metabolism utan att metaboliterna omedelbart lämnar kroppen. Omvänt kan oförändrat läkemedel exkreteras direkt i urin eller galla.

Koncentration–tidskurvan och centrala farmakokinetiska mått

Efter en extravaskulär dos stiger plasmakoncentrationen när absorptionshastigheten överstiger eliminationshastigheten. Den högsta observerade koncentrationen benämns Cmax, och tiden till denna Tmax. Cmax påverkas av dos, biotillgänglighet, absorptionshastighet, distributionsvolym och clearance. Tmax speglar främst hastighetsbalansen mellan absorption och elimination och är därför inte ett direkt mått på absorberad mängd.

AUC, arean under koncentration–tidskurvan, beskriver den totala systemiska exponeringen. Vid linjär kinetik gäller efter intravenös dos:

[ AUC = \frac{Dos}{CL} ]

Efter extravaskulär dos gäller:

[ AUC = \frac{F \times Dos}{CL} ]

där (F) är absolut biotillgänglighet och (CL) total clearance. För dosnormaliserad jämförelse beräknas:

[ F = \frac{AUC_{EV}/Dos_{EV}}{AUC_{IV}/Dos_{IV}} ]

Intravenös administrering har definitionsmässigt (F=1).

Distributionsvolymen är en skenbar proportionalitetskonstant:

[ V_d = \frac{\text{mängd läkemedel i kroppen}}{C_{plasma}} ]

Den är inte en anatomisk volym. Vid första ordningens elimination är eliminationskonstanten:

[ k_e = \frac{CL}{V_d} ]

och halveringstiden:

[ t_{1/2} = \frac{0,693}{k_e} = 0,693 \times \frac{V_d}{CL} ]

Halveringstiden förlängs således av ökad distributionsvolym eller minskad clearance.

I en enkammarmodell antas läkemedlet omedelbart fördelat i ett kinetiskt homogent rum. Efter intravenös bolusdos blir koncentrationsminskningen monoexponentiell. I en två- eller flerkammarmodell ses först en brant distributionsfas, då läkemedel lämnar centralkammaren, och därefter en långsammare terminal fas som vanligen domineras av elimination men ibland av långsam återfördelning från djupa vävnadsdepåer.

Vid konstant dosering uppnås omkring 94–97 procent av steady state efter cirka 4–5 halveringstider, förutsatt tidsinvariant första ordningens kinetik. Samma tid krävs ungefär för motsvarande elimination efter utsättning. Vid mättnad av enzymer eller transportörer kan AUC öka mer än dosproportionellt, clearance bli koncentrationsberoende och halveringstiden sakna ett konstant värde.

Feltolkning uppstår om provtagningen avslutas innan den verkliga terminalfasen, om absorptionsfasen misstas för eliminationsfas eller om en enkammarmodell används trots tydlig multiexponentiell kinetik. Vid långsam absorption kan den terminala lutningen bestämmas av absorptionen, så kallad flip-flop-kinetik. Cmax och Tmax är dessutom känsliga för gles provtagning, medan AUC till oändlig tid blir osäker om en stor andel måste extrapoleras.

Frisättning, beredningsform och administreringsväg

Vid oral tillförsel måste en tablett först sönderfalla, varefter läkemedlet frigörs och löses i gastrointestinal vätska. Endast löst substans är direkt tillgänglig för membrantransport. Frisättning och upplösning kan därför vara hastighetsbegränsande även när den lösta molekylen har hög intestinal permeabilitet.

En omedelbart frisättande beredning ger vanligen snabbare koncentrationsstegring, högre Cmax och större topp–dal-fluktuationer än en depåberedning med samma dygnsdos. Enterodragering fördröjer frisättningen tills beredningen når en mindre sur miljö och kan skydda syrakänsliga substanser eller magslemhinnan. Depåberedningar förlänger tillförseln men får normalt inte krossas, eftersom dosdumpning kan ge farligt hög exponering. Transdermala system tillför läkemedel långsamt genom huden och kan ge relativt jämna koncentrationer.

Intramuskulär och subkutan absorption försämras vid låg vävnadsperfusion, exempelvis vid chock. Inhalerade läkemedel påverkas av partikelstorlek, inspiratoriskt flöde, inhalationsteknik och pulmonell funktion. För inhalationsläkemedel kan den svalda fraktionen genomgå gastrointestinal absorption och förstapassage, medan den lungdeponerade fraktionen når cirkulationen utan initial passage genom levern.

Absorptionens membranmekanismer

De flesta små läkemedelsmolekyler passerar membran genom passiv transcellulär diffusion. Enligt Ficks princip är överföringshastigheten proportionell mot membranets area, permeabiliteten och koncentrationsskillnaden samt omvänt relaterad till diffusionssträckan:

[ \text{överföringshastighet} \propto \frac{P \times A \times \Delta C}{h} ]

Hög lipofilicitet kan gynna inträde i lipidmembranet, men extrem lipofilicitet försämrar ofta vattenlösligheten och därmed tillgången på löst substans. Stor molekylmassa och stor polär yta minskar vanligen passiv permeabilitet.

Paracellulär passage sker genom vattenfyllda utrymmen mellan celler och begränsas av epitelets tight junctions. Den är viktigare för små hydrofila molekyler i relativt läckande epitel än över blod–hjärnbarriären. Faciliterad diffusion är bärarmedierad men energifri, följer koncentrationsgradienten och kan mättas eller hämmas kompetitivt.

Aktivt upptag kan driva transport mot en elektrokemisk gradient genom direkt eller indirekt energikoppling. PEPT1 utnyttjar protongradienten för upptag av di- och tripeptidliknande substanser. OATP-proteiner medierar upptag av flera organiska anjoner. Effluxtransportörer som P-glykoprotein och BCRP för tillbaka substrat mot tarmlumen och kan därmed minska nettoupptaget. Receptorförmedlad endocytos är relevant för vissa makromolekyler, vitamin–bärarkomplex och läkemedelsbärande nanopartiklar.

Joniseringsgraden bestäms av pH och pKa. För en svag syra gäller:

[ pH = pK_a + \log\frac{A^-}{HA} ]

och för en svag bas:

[ pH = pK_a + \log\frac{B}{BH^+} ]

Den oladdade formen passerar vanligen lipidmembran lättare, medan den joniserade formen ofta har bättre vattenlöslighet. Trots att svaga syror kan vara mer oladdade i ventrikeln absorberas många huvudsakligen i tunntarmen på grund av dess mycket större absorptionsyta, rikligare perfusion och längre effektiva kontakttid.

Gastrointestinal absorption och biotillgänglighet

Oral biotillgänglighet kan delas upp enligt:

[ F = F_a \times F_g \times F_h ]

(F_a) är den fraktion som passerar från tarmlumen in i enterocyter och portablod. (F_g) är den fraktion som undgår presystemisk metabolism och efflux i tarmväggen. (F_h) är den fraktion som undgår leverns förstapassage. En låg oral biotillgänglighet kan alltså bero på ofullständig absorption, intestinal metabolism, hepatisk extraktion eller en kombination.

Fastande ventrikel har vanligen pH omkring 1–3, medan pH i tunntarm och kolon ligger ungefär inom intervallet 5–8. Ventrikeltömningen styr när läkemedlet når tunntarmens stora absorptionsyta. Fördröjd tömning ger därför ofta senare Tmax utan att AUC nödvändigtvis minskar. Snabb tarmpassage kan däremot minska absorberad mängd om upplösning eller permeation är långsam.

Föda kan fördröja ventrikeltömning, ändra luminalt pH, stimulera gallsekretion och öka splanchniskt blodflöde. Fett och gallsalter kan förbättra solubiliseringen av lipofila ämnen, medan komplexbildning med exempelvis metalljoner kan minska absorptionen. Föda kan också påverka formuleringens frisättning och tarmens transportörer eller enzymer. Syralabila läkemedel kan brytas ned i ventrikeln, medan peptider dessutom är känsliga för proteolys.

Enterocyter uttrycker bland annat CYP3A4 samt upptags- och effluxtransportörer. PEPT1 kan öka absorptionen av peptidliknande prodrugs, medan P-glykoprotein kan begränsa den absorberade fraktionen genom återtransport till lumen. Transport och metabolism kan samverka: upprepad efflux förlänger exponeringen för intestinala CYP-enzymer.

Långsam absorption skiljs från låg absorberad mängd genom kurvans form. Långsam men fullständig absorption ger typiskt senare Tmax och lägre Cmax men oförändrad eller endast måttligt förändrad AUC. Minskad absorberad mängd eller ökad presystemisk elimination sänker däremot AUC, förutsatt oförändrad systemisk clearance.

Löslighet, permeabilitet och biofarmaceutisk klassifikation

Biopharmaceutics Classification System, BCS, klassificerar orala substanser efter löslighet och intestinal permeabilitet.

Lösligheten kan förbättras genom saltbildning, minskad partikelstorlek, amorf fast form eller komplexbildning. Mindre partiklar ger större specifik yta och snabbare upplösning. Amorfa former saknar kristallgittrets ordning och kan ha högre apparent löslighet, men riskerar fysisk omvandling till en stabilare kristallform under lagring eller efter administrering.

Hjälpämnen kan styra sönderfall, vätning, pH och frisättning. Lipidbaserade system, miceller, liposomer och nanopartiklar kan öka luminal solubilisering eller förändra vävnadsdistribution. En förbättrad upplösning in vitro garanterar dock inte ökad biotillgänglighet: substansen kan fällas ut när pH ändras, bindas till tarminnehåll eller fortfarande ha låg membranpermeabilitet.

LogP beskriver fördelningen av oladdad substans mellan oktanol och vatten, medan logD avser den sammanlagda fördelningen av joniserade och oladdade former vid angivet pH. Tillsammans med pKa, molekylmassa och polär yta hjälper dessa mått till att förutsäga löslighet och permeabilitet.

Lipinskis tumregler anger typiskt högst cirka 500 Da molekylmassa, logP högst 5, högst 5 vätebindningsdonatorer och högst 10 vätebindningsacceptorer. Reglerna är varningssignaler för passivt absorberade perorala småmolekyler, inte absoluta biologiska gränser. Aktiv transport, prodrugstrategier och särskilda formuleringar kan ge god exponering även utanför regelområdet.

Distribution: perfusion, permeabilitet och vävnadsbindning

Efter inträde i systemcirkulationen når läkemedlet först välperfunderade organ såsom lever, njurar, hjärta och hjärna. Muskel, hud och fett jämviktas långsammare på grund av lägre blodflöde per vävnadsmassa. Den tidiga koncentrationsminskningen efter intravenös bolus kan därför huvudsakligen spegla distribution snarare än elimination.

Kontinuerliga kapillärer begränsar passage av stora eller hydrofila molekyler, medan fenestrerade eller sinusoidala kapillärer i exempelvis njure och lever är mer permeabla. Vävnadsfördelningen påverkas dessutom av pH-gradienter, membranpotential, transportörer och bindning till lipider, proteiner, benmineral eller intracellulära strukturer.

Ett (V_d) nära plasmavolymen talar för att läkemedlet huvudsakligen stannar intravaskulärt, ofta på grund av stor molekylstorlek eller omfattande plasmaproteinbindning. Ett värde nära extracellulärvätskans volym talar för distribution utanför kärlen men begränsad cellpenetration. Ett (V_d) omkring totalt kroppsvatten antyder omfattande fördelning i kroppens vattenrum.

Värden långt över 0,6 L/kg innebär inte att en sådan fysisk volym finns, utan att plasmakoncentrationen är låg i förhållande till den totala mängden i kroppen. Orsaken är vanligen stark vävnadsbindning eller ansamling i fett och celler. Ett mycket stort (V_d) gör hemodialys mindre effektiv, eftersom endast den lilla intravaskulära fraktionen är direkt åtkomlig.

Proteinbindning, biologiska barriärer och redistribution

Albumin binder framför allt många sura och neutrala läkemedel. α1-syra-glykoprotein binder främst basiska och lipofila substanser, medan lipoproteiner kan bära mycket lipofila ämnen. Bindningen är vanligen reversibel och karakteriseras med den fria fraktionen:

[ f_u = \frac{C_{obunden}}{C_{total}} ]

Det är normalt den obundna fraktionen som diffunderar över membran, filtreras glomerulärt, metaboliseras och binder farmakologiska mål. Den bundna fraktionen fungerar som en snabbt utbytbar reservoar. Hypoalbuminemi kan öka fri fraktion av albuminbundna läkemedel, medan inflammation ofta höjer α1-syra-glykoprotein och kan sänka fri fraktion av basiska läkemedel.

Undanträngning från plasmaproteiner kan akut höja den fria koncentrationen. För många läkemedel blir förändringen övergående, eftersom mer obundet läkemedel samtidigt distribueras till vävnad och blir tillgängligt för metabolism eller renal filtration. Klinisk betydelse är störst vid smalt terapeutiskt intervall, liten distributionsvolym, hög bindningsgrad och begränsad möjlighet att snabbt öka clearance.

Blod–hjärnbarriären består av tätt sammanfogade endotelceller med låg paracellulär permeabilitet. Små lipofila molekyler passerar lättare än stora eller starkt polära ämnen, men P-glykoprotein och BCRP kan kraftigt begränsa hjärnexponeringen. Inflammation kan förändra barriärens funktion och därmed centralnervös penetration.

Placenta är inte en fullständig läkemedelsbarriär; många småmolekyler passerar genom diffusion eller transportörmedierad överföring. Blod–testisbarriären begränsar på liknande sätt inträdet av hydrofila ämnen. Övergång till bröstmjölk påverkas av fri plasmakoncentration, lipofilicitet, pKa och mjölkens fettinnehåll. Svaga baser kan anrikas genom jonfälla eftersom mjölken är något surare än plasma.

Redistribution kan avsluta en effekt innan läkemedlet eliminerats. Ett mycket lipofilt anestetikum når snabbt hjärnan men lämnar därefter CNS när koncentrationen i muskel och fett fortfarande är låg. Efter upprepade doser mättas perifera vävnader successivt, varvid återhämtningen kan bli långsammare.

Metabolism: enzymer, reaktioner och metaboliternas betydelse

Fas I-reaktioner omfattar oxidation, reduktion och hydrolys. De introducerar eller blottlägger funktionella grupper och katalyseras bland annat av CYP-enzymer, flavinmonooxygenaser och esteraser. Centrala CYP-system är CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP1A2. CYP3A4 finns både i lever och tarmvägg och har ett mycket brett substratspektrum.

Fas II innebär konjugering med en endogen grupp. Viktiga reaktioner är glukuronidering via UGT-enzymer, sulfatering, acetylering, metylering och glutationkonjugering. Konjugaten är ofta mer polära och lämpar sig för renal eller biliär utsöndring. Acetylering och metylering ökar dock inte alltid vattenlösligheten.

Fas I behöver inte föregå fas II. En modersubstans kan konjugeras direkt, och en fas I-metabolit kan exkreteras utan konjugering. Metabolism sker huvudsakligen i levern men även i tarm, njurar, lungor, plasma och andra vävnader.

Biotransformation kan inaktivera ett aktivt läkemedel, bilda en aktiv metabolit eller aktivera en prodrug. Enalapril hydrolyseras exempelvis av esteraser till enalaprilat. CYP2D6 bidrar till omvandling av kodein till morfin, vilket innebär att både genetisk variation och enzymhämning kan förändra den analgetiska effekten.

Metabolism kan också skapa reaktiva intermediärer. En mindre del av paracetamol metaboliseras till N-acetyl-p-bensokinonimin, NAPQI, bland annat via CYP2E1. Normalt konjugeras NAPQI med glutation. Vid överdos mättas de huvudsakliga konjugeringsvägarna och glutationdepåerna töms, vilket möjliggör kovalent bindning till hepatocellulära proteiner och centrilobulär nekros.

Hepatisk clearance, förstapassage och enzymkinetik

I leverns well-stirred-modell antas obundet läkemedel snabbt jämviktas mellan blod och hepatocyter. Hepatisk clearance uttrycks som:

[ CL_H = Q_H \times E ]

där (Q_H) är leverblodflödet, omkring 1,5 L/min hos vuxen, och (E) hepatisk extraktionskvot. En mer detaljerad form är:

[ CL_H = Q_H \times \frac{f_{u,B}CL_{int}}{Q_H + f_{u,B}CL_{int}} ]

Här är (f_{u,B}) obunden fraktion i blod och (CL_{int}) leverns intrinsiska kapacitet att eliminera obundet läkemedel.

För högextraktionsläkemedel är (f_{u,B}CL_{int}) stort i förhållande till blodflödet. Clearance närmar sig då (Q_H) och blir främst flödesbegränsad. Minskad leverperfusion vid hjärtsvikt eller chock kan därför sänka clearance markant. Oral biotillgänglighet är ofta låg eftersom en stor andel extraheras under första leverpassagen.

För lågextraktionsläkemedel är clearance i högre grad beroende av fri fraktion och intrinsisk enzymkapacitet. Enzymhämning, farmakogenetik eller minskad fungerande levercellsmassa kan då få stor betydelse. Förändrad proteinbindning kan påverka total koncentration, men effekten på obunden exponering beror på hur clearance reagerar.

Mättnadsbar metabolism beskrivs med Michaelis–Menten-ekvationen:

[ v = \frac{V_{max}C}{K_m+C} ]

När (C \ll K_m) är eliminationshastigheten ungefär proportionell mot koncentrationen, det vill säga första ordningens kinetik. När (C) närmar sig eller överstiger (K_m) närmar sig hastigheten (V_{max}). En ungefär konstant mängd elimineras då per tidsenhet, och en liten dosökning kan ge en oproportionerligt stor AUC-ökning.

Levercirros kan samtidigt minska enzymkapacitet, leverblodflöde och albuminsyntes samt skapa portosystemiska shuntar. Shuntning minskar förstapassagen och kan höja biotillgängligheten för högextraktionsläkemedel trots att systemisk clearance är sänkt. Ascites kan dessutom öka distributionsvolymen för hydrofila läkemedel.

Transportör- och enzymmedierade interaktioner

Reversibel enzymhämning kan vara kompetitiv eller icke-kompetitiv och uppträder vanligen snabbt när hämmaren når tillräcklig koncentration. Mekanismbaserad hämning innebär att enzymet inaktiveras under omsättning av hämmaren; effekten kvarstår då tills nytt enzym har syntetiserats. Induktion sker ofta genom ökad genexpression och utvecklas långsammare under flera dagar, liksom dess avklingande.

Grapefruktens furanokumariner hämmar främst intestinalt CYP3A4 och kan öka oral exponering för känsliga substrat genom minskad förstapassage. Effekten beror på läkemedlets beroende av intestinal CYP3A4 och är inte en generell interaktion med alla CYP3A4-substrat. Rifampicin inducerar flera enzymer och transportörer, vilket kan sänka koncentrationerna av bland annat antikoagulantia, immunsuppressiva läkemedel och hormonella antikonceptionsmedel.

Transportörer kan påverka både absorption och organclearance. OATP1B1 medierar hepatocytupptag av flera statiner. Hämning eller nedsatt genetisk funktion minskar leverupptaget, höjer plasmakoncentrationen och kan öka myopatirisken. Samtidigt kan lägre hepatocytkoncentration påverka den leverlokaliserade effekten.

P-glykoprotein och BCRP medierar efflux i tarm, lever, njure och biologiska barriärer. OAT- och OCT-system transporterar organiska anjoner respektive katjoner i njure och lever, medan MATE-proteiner bidrar till sekretion från proximala tubulusceller till urin. Interaktioner bör därför bedömas som ett sammanhängande nätverk: ett läkemedel kan vara substrat för både ett CYP-enzym och flera transportörer.

Renal exkretion

Glomerulär filtration omfattar huvudsakligen obundet läkemedel. Om läkemedlet enbart filtreras och varken utsöndras eller reabsorberas tubulärt gäller approximativt:

[ CL_{filtration} \approx f_u \times GFR ]

Normal GFR hos yngre vuxna är ungefär 90–120 mL/min/1,73 m². Proteinbundet läkemedel filtreras inte direkt, men dissociation från protein återställer fortlöpande jämvikten när fri substans avlägsnas.

Aktiv proximal tubulär sekretion sker från blod till tubulus via transportörsystem på både basolateral och apikal sida. OAT transporterar flera anjoniska läkemedel, OCT katjoniska substanser och MATE bidrar till luminal sekretion av organiska katjoner. Processerna är mättnadsbara och kan hämmas kompetitivt, vilket ger interaktioner även utan påverkan på GFR.

Tubulär reabsorption kan vara passiv eller transportörmedierad. Lipofila, oladdade molekyler diffunderar lättare tillbaka när urinen koncentreras längs nefronet. Högt urinflöde minskar kontakttiden och kan minska reabsorptionen. Hydrofila och permanent laddade substanser tenderar att stanna i urinen.

Urinens pH påverkar svaga syror och baser. Alkalinisering ökar joniseringen av vissa svaga syror och minskar deras passiva reabsorption, en jonfälla som kan utnyttjas vid vissa förgiftningar. Motsvarande princip för svaga baser är mindre ofta kliniskt användbar, bland annat på grund av riskerna med systemisk försurning.

Icke-renal utsöndring och enterohepatisk recirkulation

Leverns transportörer kan utsöndra både modersubstans och metaboliter till gallan. Större, polära konjugat är vanliga biliära substrat. Efter tömning till tarmen lämnar de kroppen med feces, om de inte bryts ned och återabsorberas. Fekalt läkemedel kan också representera en oralt administrerad men aldrig absorberad fraktion och ska då inte förväxlas med systemisk exkretion.

Tarmbakterier kan dekonjugera exempelvis glukuronider och därigenom återbilda en mer lipofil substans som återabsorberas. Denna enterohepatiska recirkulation kan ge sekundära koncentrationstoppar, förlängd terminal exponering och ökad variabilitet. Antibiotikabehandling, förändrad gallsekretion eller bindning i tarmen kan störa kretsloppet.

Flyktiga anestetika kan elimineras via lungorna genom diffusion från blod till alveolargas. Utsöndningen påverkas av alveolär ventilation, pulmonellt blodflöde och substansens blod–gas-löslighet. Saliv och svett är vanligen kvantitativt obetydliga vägar men kan ge lokala effekter eller användas för analytisk provtagning.

Utsöndring till bröstmjölk bidrar sällan nämnvärt till moderns totala clearance. Den kan ändå vara kliniskt viktig för barnet, vars dos per kilogram, gastrointestinala absorption och omogna eliminationskapacitet måste beaktas. Bedömningen bör bygga på barnets uppskattade exponering och läkemedlets toxicitet, inte enbart på om substansen kan påvisas i mjölk.

Interindividuell variation och klinisk tillämpning

Ålder påverkar samtliga ADME-led. Nyfödda har omogen njurfunktion, förändrat ventrikel-pH och begränsad kapacitet i flera metabola system. Hos äldre minskar ofta GFR, leverblodflöde och kroppsvatten, medan fettandelen ökar. Hydrofila läkemedel kan få mindre distributionsvolym och högre initial koncentration, medan lipofila läkemedel kan få större distributionsvolym och längre terminal halveringstid.

Under graviditet ökar plasma- och extracellulärvolymen, renal filtration förändras och flera enzymaktiviteter påverkas. Obesitas ökar framför allt distributionsutrymmet för lipofila läkemedel, men total kroppsvikt är inte alltid rätt doseringsvikt. Ödem och ascites ökar distributionsvolymen för hydrofila ämnen.

Hypoalbuminemi ökar fri fraktion av albuminbundna läkemedel, medan inflammation kan höja α1-syra-glykoprotein. Hjärtsvikt kan minska lever- och njurperfusion. Leversjukdom påverkar enzymkapacitet, proteinbindning och förstapassage, medan njursvikt minskar renal utsöndring och även kan förändra proteinbindning, transportörer och extrarenal metabolism.

Farmakogenetiska varianter i CYP2D6, CYP2C19 och CYP2C9 kan ge långsam, normal eller snabb metabolism. Konsekvensen beror på om läkemedlet är aktiv modersubstans eller prodrug. UGT1A1-varianter kan minska glukuronidering, och SLCO1B1-varianter kan reducera hepatocytupptag av statiner och öka myopatirisken.

För ett målmedelvärde vid steady state gäller:

[ \text{underhållsdoshastighet} = \frac{C_{ss,mål}\times CL}{F} ]

Laddningsdos bestäms huvudsakligen av distributionsvolym:

[ \text{laddningsdos} = \frac{C_{mål}\times V_d}{F} ]

Nedsatt clearance motiverar således främst lägre underhållsdos, medan ändrad distributionsvolym påverkar laddningsdosen. Vid njursvikt kan den reducerade dygnsdosen ges som mindre doser med oförändrat intervall eller som oförändrad dos med längre intervall. Valet styrs av om jämna koncentrationer eller höga toppkoncentrationer är viktigast för effekt och toxicitet.

eGFR är normaliserat till 1,73 m² kroppsyta och är inte automatiskt identiskt med absolut renal clearance. Cockcroft–Gault uppskattar kreatininclearance och påverkas av val av kroppsvikt, muskelmassa och stabiliteten i serumkreatinin. Båda metoderna kan vara missvisande vid snabbt förändrad njurfunktion, extrem kroppssammansättning eller mycket låg muskelmassa.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering är särskilt användbar vid smalt terapeutiskt intervall, stor farmakokinetisk variabilitet eller svårbedömd klinisk effekt. Provtagningstid måste relateras till dos och distributionsfas. För starkt proteinbundna läkemedel kan total koncentration vara missvisande vid hypoalbuminemi eller uremi; fri koncentration kan då bättre spegla farmakologiskt aktiv exponering.

I läkemedelsutveckling undersöks ADME tidigt med löslighets- och stabilitetstester, Caco-2-monolager för permeabilitet och efflux samt mikrosomer eller hepatocyter för enzymprofil och intrinsisk clearance. Resultaten används för in vitro–in vivo-extrapolering och fysiologiskt baserad farmakokinetisk, PBPK, modellering. PBPK-modeller kombinerar substansdata med organvolymer, blodflöden, enzymuttryck och populationsvariation för att simulera koncentrationer i plasma och vävnad.

Generiska läkemedel bedöms genom bioekvivalensstudier. För AUC och Cmax ska det 90-procentiga konfidensintervallet för kvoten mellan de geometriska medelvärdena för test- och referensprodukt vanligen ligga inom 80,00–125,00 procent. Detta är ett krav på jämförbar exponering och absorptionshastighet på populationsnivå, inte ett påstående om att varje individ får exakt samma koncentration.

Källor

• ADME
• ADME