Halveringstid, clearance och steady state för läkemedel

Clearance bestämmer den doseringshastighet som krävs för en önskad genomsnittlig steady state-koncentration, medan distributionsvolym tillsammans med clearance bestämmer eliminationshalveringstid och tid till steady state. Korrekt val av laddningsdos, underhållsdos och doseringsintervall kräver därför att parametrarna hålls isär och att linjär kinetik, biotillgänglighet, administrationsform och patientens organfunktion beaktas.

Grundbegrepp och enheter

Clearance, CL, definieras som eliminationshastigheten dividerad med den koncentration som driver eliminationen:

[ CL=\frac{\text{eliminationshastighet}}{C} ]

Om eliminationshastigheten är 20 mg/h och plasmakoncentrationen 5 mg/L blir clearance 4 L/h. Clearance har således dimensionen volym per tid, vanligen mL/min eller L/h. Den ska inte sammanblandas med utsöndringshastighet, som uttrycks som mängd per tid, exempelvis mg/h. Vid linjär kinetik är clearance konstant, medan den eliminerade mängden per tidsenhet ökar proportionellt med koncentrationen.

Clearance är ett skenbart volymflöde. Ett CL på 100 mL/min innebär inte att exakt 100 mL plasma varje minut passerar ett organ och blir fullständigt läkemedelsfritt. Värdet anger i stället den plasmavolym som innehåller samma mängd läkemedel som elimineras per minut. För ett organ kan samma mängd exempelvis avlägsnas genom fullständig extraktion ur ett litet flöde eller partiell extraktion ur ett större flöde.

Centrala farmakokinetiska parametrar sammanfattas nedan.

(V_d) är liksom clearance en skenbar parameter. Ett värde som överstiger kroppens verkliga vätskevolymer avspeglar omfattande vävnadsdistribution eller vävnadsbindning, inte ett anatomiskt rum. Steady state innebär vid kontinuerlig infusion en konstant koncentration, men vid intermittent dosering ett reproducerbart topp–dal-mönster där koncentrationen vid motsvarande tidpunkt i varje doseringsintervall är densamma.

Massbalans och linjär eliminationskinetik

Låt (A) vara mängden läkemedel i kroppen. Den generella massbalansen är:

[ \frac{dA}{dt}=\text{tillförselhastighet}-\text{eliminationshastighet} ]

När eliminationshastigheten kan beskrivas med clearance blir:

[ \frac{dA}{dt}=\text{tillförsel}-CL\cdot C ]

Efter en intravenös bolusdos, när tillförseln har upphört, återstår (\frac{dA}{dt}=-CL\cdot C). I en enkompartmentmodell antas läkemedlet vara momentant och homogent fördelat i ett konstant distributionsutrymme, så att (A=V_dC). Om (V_d) är tidsoberoende gäller (dA/dt=V_d,dC/dt), vilket ger:

[ \frac{dC}{dt}=-\frac{CL}{V_d}C ]

Kvoten (CL/V_d) definieras som eliminationskonstanten:

[ k_{el}=\frac{CL}{V_d} ]

Differentialekvationen löses genom separation och integration:

[ \frac{dC}{C}=-k_{el}dt ]

[ \ln C=\ln C_0-k_{el}t ]

[ C(t)=C_0e^{-k_{el}t} ]

Efter en ideal intravenös bolusdos är (C_0=\text{Dos}/V_d). Koncentrationen minskar exponentiellt: samma fraktion elimineras under varje lika långt tidsintervall, men den absoluta mängden som elimineras per timme blir successivt mindre.

Modellen förutsätter konstant CL och (V_d), momentan distributionsjämvikt och första ordningens elimination. Den är användbar för principberäkningar men beskriver inte alltid tidiga koncentrationer efter bolusdos, långsam oral absorption, mättnadsbar elimination eller flerkompartmentkinetik. Kliniska prov måste därför tolkas utifrån när distribution, absorption och elimination faktiskt dominerar för det aktuella läkemedlet.

Clearance: total, renal och hepatisk

Total systemisk clearance är summan av parallella elimineringsvägar:

[ CL_{tot}=CL_{renal}+CL_{hepatisk}+CL_{övrig} ]

Övriga bidrag kan omfatta pulmonell elimination, biliär eller intestinal utsöndring samt nedbrytning i blod och perifera vävnader. Additiviteten gäller när respektive clearance definieras mot samma referenskoncentration. Om ett värde beräknas från plasma och ett annat från helblod kan de inte utan vidare adderas, särskilt inte för läkemedel som i stor utsträckning binds till eller tas upp av erytrocyter.

Renal clearance är nettot av glomerulär filtration, tubulär sekretion och tubulär reabsorption:

[ CL_R=CL_{\text{filtration}}+CL_{\text{sekretion}}-CL_{\text{reabsorption}} ]

Endast obundet läkemedel filtreras. Filtrationsbidraget är därför ungefär:

[ CL_{\text{filtration}}=f_u\cdot GFR ]

där (f_u) är obunden fraktion i plasma. Normal GFR hos en ung vuxen är omkring 120–125 mL/min/1,73 m². Ett läkemedel med (f_u=0{,}2), utan sekretion eller reabsorption, får således ett filtrationsclearance på ungefär 24–25 mL/min/1,73 m². Renalt clearance högre än (f_u\cdot GFR) talar för nettosekretion; ett lägre värde talar för reabsorption eller annan begränsning.

Aktiv tubulär sekretion sker via transportörer i proximala tubuli och kan vara kompetitiv eller mättnadsbar. Reabsorption påverkas bland annat av lipofilicitet, joniseringsgrad, urin-pH och urinflöde. Njurfunktion kan därför inte reduceras till GFR i alla situationer: ett läkemedel vars elimination domineras av aktiv sekretion kan påverkas av transportörinteraktioner även när skattad GFR är oförändrad.

För levern gäller:

[ CL_H=Q_H\cdot E_H ]

där (Q_H) är leverblodflödet och (E_H) extraktionsgraden, det vill säga den andel som avlägsnas under en passage genom levern. Leverblodflödet är ungefär 1,5 L/min hos en frisk vuxen. Extraktionsgraden klassificeras vanligen som låg vid (E_H<0{,}3), intermediär vid 0,3–0,7 och hög vid (E_H>0{,}7).

Leverextraktion, proteinbindning och inneboende clearance

I den så kallade well-stirred-modellen antas koncentrationen vara homogen i leverns blodrum. Hepatisk clearance beskrivs då av:

[ CL_H=Q_H\cdot\frac{f_uCL_{int}}{Q_H+f_uCL_{int}} ]

(CL_{int}), inneboende eller intrinsisk clearance, uttrycker hepatocyternas förmåga att eliminera obundet läkemedel oberoende av leverblodflöde och proteinbindning. Parametern sammanfattar bland annat enzymaktivitet, tillgängligt enzym och i vissa fall upptag till hepatocyten.

Om (f_uCL_{int}) är mycket större än (Q_H) närmar sig ekvationen:

[ CL_H\approx Q_H ]

Högextraktionsläkemedel är därmed huvudsakligen flödesbegränsade. Minskad hjärtminutvolym, cirkulatorisk chock, avancerad hjärtsvikt eller förändrad portovenös perfusion kan minska deras clearance. De har ofta betydande förstapassageextraktion, varför oral biotillgänglighet kan förändras kraftigt vid levercirros eller portosystemisk shunt.

Om (f_uCL_{int}) är mycket mindre än (Q_H) gäller i stället:

[ CL_H\approx f_uCL_{int} ]

Lågextraktionsläkemedel är kapacitetsbegränsade och känsliga för enzymhämning, enzyminduktion, genetisk variation, hepatocytförlust och förändrad obunden fraktion. Här kan CYP-hämmare minska clearance och höja AUC, medan inducerare ökar clearance och sänker exponeringen.

Endast obundet läkemedel kan i princip passera glomerulusmembranet, diffundera över biologiska membran eller vara tillgängligt för metabolism och transport. Albumin binder främst många sura läkemedel, medan alfa-1-syraglykoprotein har betydelse för flera basiska läkemedel. Hypoalbuminemi ökar ofta (f_u) för starkt albuminbundna substanser; inflammation kan samtidigt öka alfa-1-syraglykoprotein och minska (f_u) för vissa basiska substanser.

En förändring av proteinbindningen ger dock inte automatiskt en proportionell förändring av den farmakologiskt aktiva koncentrationen vid steady state. För ett lågextraktionsläkemedel kan ökat (f_u) både öka den omedelbart obundna koncentrationen och öka clearance. Efter ny jämvikt kan total plasmakoncentration vara tydligt lägre medan obunden koncentration är relativt oförändrad. Mätning av enbart total koncentration kan då felaktigt tolkas som underdosering. Detta är särskilt relevant vid hypoalbuminemi, njursvikt med uremiska bindningshämmare och proteinbindningsförskjutning mellan läkemedel.

Halveringstidens relation till clearance och distributionsvolym

Halveringstiden härleds från den exponentiella eliminationsfunktionen. När (C(t)=C_0/2) gäller:

[ \frac{1}{2}=e^{-k_{el}t_{1/2}} ]

Logaritmering ger:

[ t_{1/2}=\frac{\ln 2}{k_{el}}=\frac{0{,}693}{k_{el}} ]

Eftersom (k_{el}=CL/V_d) följer:

[ t_{1/2}=0{,}693\cdot\frac{V_d}{CL} ]

En förlängd halveringstid kan således bero på minskat clearance, ökat (V_d) eller båda. Om clearance halveras vid oförändrat (V_d) fördubblas halveringstiden. Om (V_d) fördubblas vid oförändrat clearance sker samma sak. Vid exempelvis ödem, ascites eller graviditet kan distributionsvolymen för hydrofila läkemedel öka, medan kritisk sjukdom samtidigt kan förändra både njurclearance och leverperfusion.

Halveringstiden styr framför allt tiden till steady state, tiden för washout och koncentrationsfluktuationen vid ett visst doseringsintervall. Den bestämmer däremot inte direkt vilken genomsnittlig underhållsdos som krävs. Den genomsnittliga doseringshastigheten bestäms av clearance och målkoncentrationen. Två läkemedel kan ha samma halveringstid genom helt olika kombinationer av (V_d) och CL och därmed kräva olika doseringshastigheter.

Digoxin illustrerar detta. Läkemedlet distribueras omfattande till bland annat skelettmuskulatur och har stort (V_d), samtidigt som eliminationen till betydande del är renal. Vid normal njurfunktion är halveringstiden omkring 36–48 timmar. Nedsatt njurfunktion minskar clearance och förlänger halveringstiden ytterligare, vilket ökar tiden till steady state och risken för ackumulation. Laddningsdosen påverkas däremot främst av distributionsvolymen och behöver inte reduceras i samma proportion som underhållsdosen.

Distributionsfas, terminal halveringstid och absorptionsbegränsad kinetik

Många läkemedel följer flerkompartmentkinetik. Efter en intravenös bolusdos ses först en snabb distributionsfas, där plasmakoncentrationen sjunker genom både elimination och överföring till perifera vävnader. Därefter följer en långsammare terminal fas, när vävnader och centralt kompartment närmar sig distributionsjämvikt och återtransport från perifera vävnader blir hastighetsbegränsande.

Den terminala halveringstiden är lutningen i den sista log-linjära delen av koncentrationskurvan. Den behöver inte motsvara den halveringstid som bäst beskriver effektens upphörande, doseringsintervallet eller den tidiga ackumulationen. Ett läkemedel kan ha en mycket lång terminal fas som avspeglar långsam frisättning av små mängder från vävnad, medan den kliniska effekten avtar betydligt tidigare när koncentrationen i effektkompartmentet sjunker.

Efter infusion av lipofila anestesimedel används ofta kontextkänslig halveringstid, det vill säga tiden för koncentrationen att halveras efter avslutad infusion som funktion av infusionens längd. Vid lång infusion kan perifera kompartment mättas och senare återföra läkemedel till plasma, vilket fördröjer uppvaknande trots att halveringstiden efter en kort exponering är liten.

Aktiva metaboliter kan förlänga effekten efter att modersubstansen eliminerats. Enterohepatisk recirkulation kan ge sekundära koncentrationstoppar och långdragen exponering när biliärt utsöndrat läkemedel eller konjugat återabsorberas från tarmen. Sådana förlopp kan inte beskrivas fullständigt med en enda (k_{el}).

Vid flip-flop-kinetik är absorptionen långsammare än den systemiska eliminationen. Den terminala koncentrationslutningen efter oral dos eller depåadministration speglar då absorptionshastigheten snarare än kroppens egentliga eliminationshastighet. En depåberedning kan därför ge en lång observerad terminal halveringstid trots att läkemedlet elimineras snabbt efter intravenös tillförsel.

Steady state vid kontinuerlig tillförsel

Vid intravenös infusion med konstant hastighet (R_0) är massbalansen:

[ \frac{dA}{dt}=R_0-CL\cdot C ]

Steady state uppkommer när mängden i kroppen inte längre förändras, alltså när (dA/dt=0). Då är tillförselhastigheten lika stor som eliminationshastigheten:

[ R_0=CL\cdot C_{ss} ]

och därmed:

[ C_{ss}=\frac{R_0}{CL} ]

Om clearance halveras utan att infusionen ändras fördubblas den slutliga steady state-koncentrationen. Tiden till den nya platån bestäms däremot av halveringstiden, inte av infusionens storlek. En högre infusionshastighet ger en högre platå men når samma procentandel av sin slutliga platå efter lika många halveringstider.

Vid första ordningens kinetik är andelen av slutligt steady state efter tiden (t):

[ 1-e^{-k_{el}t} ]

Det tar cirka 3,3 halveringstider att nå 90 % och cirka 4,3 halveringstider att nå 95 % av platån. Fullständigt steady state nås matematiskt endast asymptotiskt. Kliniskt betraktas ofta 4–5 halveringstider som tillräcklig jämvikt, förutsatt att kinetiken och organfunktionen är stabila.

Samma matematik gäller efter utsättning. Efter 1–5 halveringstider återstår ungefär 50, 25, 12,5, 6,25 respektive 3,1 % av utgångskoncentrationen. Vid toxicitet kan detta innebära långsam spontan förbättring för läkemedel med lång halveringstid; aktiv elimination, antidotbehandling eller dialys kan då vara nödvändig beroende på substansens egenskaper.

Upprepad dosering, ackumulation och koncentrationsfluktuation

Vid upprepade doser återstår en fraktion (e^{-k_{el}\tau}) av varje dos vid nästa doseringstillfälle. Bidragen från tidigare doser bildar en geometrisk serie. För identiska intravenösa bolusdoser vid linjär enkompartmentkinetik blir ackumulationsfaktorn:

[ R=\frac{1}{1-e^{-k_{el}\tau}} ]

Faktorn anger förhållandet mellan koncentrationen vid steady state och motsvarande koncentration efter första dosen. Om (\tau=t_{1/2}) är (e^{-k_{el}\tau}=0{,}5), och (R=2). Kortare intervall i relation till halveringstiden ger större ackumulationsfaktor eftersom en större andel av föregående dos återstår.

För intravenösa bolusdoser gäller omedelbart efter dos vid steady state:

[ C_{max,ss}= \frac{\text{Dos}/V_d}{1-e^{-k_{el}\tau}} ]

Omedelbart före nästa dos gäller:

[ C_{min,ss}=C_{max,ss}e^{-k_{el}\tau} ]

Kvoten mellan dal och topp är således (e^{-k_{el}\tau}). Ett kortare doseringsintervall ger mindre topp–dal-fluktuation. Om samma totala dygnsdos delas i fler doser sjunker topparna och dalarna stiger, medan genomsnittlig steady state-koncentration i princip förblir densamma om F och CL är oförändrade.

Formlerna förutsätter momentant tillförd bolusdos och momentan distribution. Efter oral administrering tillkommer absorptionshastighet och biotillgänglighet; toppkoncentrationen inträffar först när absorptions- och eliminationshastigheterna balanseras. Depåberedningar, distributionsfördröjning och flerkompartmentkinetik kräver därför mer fullständiga modeller och kan ge betydligt lägre toppar än bolusformlerna förutsäger.

Val av doseringsintervall

Doseringsintervallet bör väljas utifrån terapeutiskt intervall och sambandet mellan koncentration, effekt och toxicitet. Det ska inte mekaniskt sättas lika med halveringstiden. För vissa läkemedel är effekten nära kopplad till aktuell plasmakoncentration; för andra kvarstår effekten efter att koncentrationen sjunkit genom långsam dissociation från målstrukturen, irreversibel bindning, aktiva metaboliter eller nedströms biologiska effekter.

Om höga toppar driver toxicitet bör samma dygnsdos delas, ges som depåberedning eller administreras genom förlängd eller kontinuerlig infusion. Om låga dalar innebär terapisvikt kan intervallet kortas. Praktisk följsamhet måste samtidigt vägas in: ett teoretiskt optimalt fyrdosregim kan ge sämre faktisk exponering än ett något mer fluktuerande endos- eller tvådosregim som patienten följer.

För vissa antibiotika är hög toppkoncentration i förhållande till minsta hämmande koncentration önskvärd, och en postantibiotisk effekt kan medge långa intervall. För tidsberoende antibakteriell effekt kan tiden över relevant koncentration vara viktigare, vilket gynnar täta doser eller förlängd infusion. För andra behandlingar är total exponering, AUC, mer informativ än en enskild topp- eller dalkoncentration. Vancomycin är ett kliniskt exempel där AUC-styrning kan ge bättre balans mellan effekt och nefrotoxicitet än dosering enbart mot en dalnivå.

Laddningsdos

En laddningsdos används för att snabbt uppnå önskad koncentration utan att invänta 4–5 halveringstider. Eftersom mängden som krävs för att fylla distributionsvolymen är (A=C_{target}V_d), blir laddningsdosen:

[ \text{Laddningsdos}= \frac{C_{target}\cdot V_d}{F\cdot S} ]

Här är (F) biotillgängligheten och (S) den aktiva läkemedelsfraktionen, ibland kallad saltfaktor. För intravenös administrering är (F=1). Laddningsdosen bestäms primärt av målkoncentrationen och (V_d), inte av clearance. Clearance avgör i stället hur snabbt laddningen försvinner och vilken underhållsdos som därefter krävs.

En stor beräknad laddningsdos bör ibland delas upp. Fraktionerad laddning med klinisk bedömning och eventuellt koncentrationsmätning mellan deldoser minskar risken för övergående toxiska toppar. Detta är särskilt relevant när distributionen till perifera vävnader tar tid: en snabb hel dos kan initialt ge en hög central plasmakoncentration innan läkemedlet hunnit lämna blodbanan.

Val av kroppsviktsmått måste anpassas till substansens distribution. Total kroppsvikt kan vara lämplig för läkemedel som distribueras till både fettfri massa och fettväv, medan ideal- eller justerad kroppsvikt kan vara bättre för vissa hydrofila eller starkt vävnadsbundna läkemedel. Någon universell viktregel finns inte.

Njursvikt påverkar vanligen laddningsdosen mindre än underhållsdosen, förutsatt att (V_d) är oförändrat. Vid avancerad njursvikt kan emellertid ödem, förändrad proteinbindning och förändrad vävnadsdistribution påverka (V_d), vilket gör även laddningsdosen osäker. Laddningsdos är dessutom olämplig om en snabb hög koncentration innebär större risk än nyttan av tidig effekt.

Underhållsdos och doseringshastighet

Vid steady state måste den systemiskt tillgängliga doseringshastigheten motsvara eliminationshastigheten:

[ F\cdot S\cdot\text{doseringshastighet} =CL\cdot C_{avg,ss} ]

Därmed blir:

[ \text{doseringshastighet} =\frac{CL\cdot C_{avg,ss}}{F\cdot S} ]

För intermittent dosering med intervallet (\tau):

[ \text{Dos per intervall} =\frac{CL\cdot C_{avg,ss}\cdot\tau}{F\cdot S} ]

Vid kontinuerlig intravenös infusion gäller direkt:

[ R_0=CL\cdot C_{target} ]

Underhållsdosen styr alltså den genomsnittliga koncentrationen, medan doseringsintervallet och absorptionsprofilen främst styr fluktuationen kring medelvärdet. Om clearance minskar till hälften kan doseringshastigheten halveras genom att antingen halvera varje dos eller fördubbla intervallet. Valet beror på om jämn koncentration eller oförändrade toppar är viktigast.

Enhetskontrollerat exempel: Målkoncentrationen är 10 mg/L, (V_d=40) L, (F=0{,}8) och (S=1).

[ \text{Laddningsdos} =\frac{10\ \text{mg/L}\cdot40\ \text{L}}{0{,}8} =500\ \text{mg} ]

Om (CL=4) L/h och (\tau=12) h blir underhållsdosen:

[ \text{Dos} =\frac{4\ \text{L/h}\cdot10\ \text{mg/L}\cdot12\ \text{h}}{0{,}8} =600\ \text{mg} ]

Enheterna reduceras till mg. Doseringshastigheten är 50 mg/h administrerad dos, vilket efter biotillgänglighetskorrektion motsvarar 40 mg/h systemiskt. Det är samma mängd som elimineras vid målkoncentrationen: (4\ \text{L/h}\times10\ \text{mg/L}=40\ \text{mg/h}).

Icke-linjär och tidsvarierande farmakokinetik

Vid mättnadsbar elimination kan eliminationshastigheten beskrivas med Michaelis–Menten-ekvationen:

[ v=\frac{V_{max}C}{K_m+C} ]

(V_{max}) är maximal eliminationshastighet och (K_m) den koncentration där hastigheten är hälften av (V_{max}). Det koncentrationsberoende clearancevärdet blir:

[ CL(C)=\frac{v}{C}=\frac{V_{max}}{K_m+C} ]

När (C\ll K_m) är eliminationen approximativt av första ordningen och clearance ungefär konstant. När koncentrationen närmar sig eller överstiger (K_m) mättas processen, clearance sjunker och en dosökning ger en oproportionerligt stor ökning av koncentration och AUC.

Vid uttalad mättnad närmar sig eliminationshastigheten (V_{max}), det vill säga en ungefär konstant mängd elimineras per tidsenhet. Detta benämns nollte ordningens kinetik. Etanol är ett klassiskt exempel. Fenytoin kan inom eller nära terapeutiskt område uppvisa mättnadsnära metabolism, varför små dosökningar kan orsaka kraftigt stigande koncentration och toxicitet. En enda konstant halveringstid är då missvisande; den skenbara halveringstiden ökar med koncentrationen.

Även mättnadsbar proteinbindning kan ge dosberoende total och obunden koncentration. När bindningsställen mättas stiger (f_u), vilket kan öka både distribution, farmakologisk effekt och elimination. Total koncentration kan därmed förändras på ett annat sätt än obunden koncentration.

Clearance kan dessutom förändras över tid. Autoinduktion ökar läkemedlets egen metabolism under pågående behandling. Enzymhämning kan uppträda snabbt eller först efter att en hämmande metabolit ackumulerats. Akut njurskada, återhämtande njurfunktion, förändrad leverperfusion, extracorporeal behandling och snabbt varierande vätskebalans medför att gårdagens CL inte nödvändigtvis gäller i dag. Standardformler för konstant CL, halveringstid och steady state måste då ersättas med upprepade skattningar eller dynamiska modeller.

Mätning, skattning och klinisk dosindividualisering

Efter en intravenös dos kan systemiskt clearance beräknas från total exponering:

[ CL=\frac{\text{Dos}{IV}}{AUC{0-\infty}} ]

Efter oral dos är den absoluta biotillgängligheten vanligen okänd, och det som skattas är apparent oral clearance:

[ \frac{CL}{F}=\frac{\text{Dos}_{po}}{AUC} ]

Ett högt (CL/F) kan således bero på högt verkligt clearance, låg biotillgänglighet eller båda. Förväxling av CL med CL/F är en vanlig orsak till felaktiga slutsatser vid jämförelse mellan intravenösa och orala data.

Renalt clearance kan mätas med samtidig urin- och plasmaprovtagning:

[ CL_R=\frac{U\cdot \dot V}{P} ]

där (U) är urinkoncentrationen, (\dot V) urinflödet och (P) plasmakoncentrationen. Över ett tidsintervall kan även:

[ CL_R=\frac{A_e}{AUC} ]

användas, där (A_e) är mängden oförändrat läkemedel som utsöndrats i urin. Ofullständig urininsamling, felregistrerad tid, förändrad plasmakoncentration under intervallet och analys av metabolit tillsammans med modersubstans ger felaktiga skattningar.

Andra viktiga felkällor är otillräcklig provtagning i terminalfasen, felaktig extrapolering från sista mätpunkten till oändlig tid och provtagning innan distributionsjämvikt. Ett tidigt prov efter intravenös bolusdos kan avspegla distribution snarare än elimination. Plasma- och blodkoncentrationer får inte blandas i samma modell utan korrigering för blod–plasmakvot.

Njurfunktionsskattning måste väljas enligt det doseringsunderlag som finns för läkemedlet. Skattad GFR och kreatininclearance är inte utbytbara i alla dosrekommendationer. Serumkreatinin påverkas av muskelmassa, nutrition och snabb förändring av njurfunktionen; vid akut njurskada råder dessutom icke-steady state för kreatinin. Dialysclearance påverkas av membran, blod- och dialysatflöde, behandlingstid, proteinbindning och (V_d). Ett litet (V_d), låg proteinbindning och låg endogen clearance gynnar dialyserbarhet.

Leverfunktionsnedsättning är svårare att koppla till ett enda laboratorievärde. Bilirubin, albumin och INR beskriver delar av leverns funktion men kvantifierar inte specifik CYP- eller transportörkapacitet. Cirros kan samtidigt minska enzymkapacitet, leverblodflöde och proteinbindning samt öka oral biotillgänglighet genom reducerad förstapassageextraktion.

Ålder, graviditet, kritisk sjukdom och obesitas kan förändra både CL och (V_d). Under graviditet ökar ofta GFR och plasmavolym. Vid sepsis kan kapillärläckage öka distributionsvolymen för hydrofila läkemedel, medan njurclearance kan vara antingen reducerad eller förstärkt. CYP-hämmare, inducerare och hämmare av renala eller hepatiska transportörer kan kräva snabb dosjustering även när rutinprover är oförändrade.

Dosreduktion bevarar intervallet och minskar både topp och dal. Förlängt intervall bevarar en större topp men ger lägre dal och större fluktuation. Det senare kan vara lämpligt när toppexponering driver effekt och låga dalar tolereras; dosreduktion eller infusion är ofta bättre när jämn koncentration krävs.

För läkemedel med smalt terapeutiskt intervall används terapeutisk läkemedelsmonitorering, TDM. Provet ska tas vid definierad tid i förhållande till dos, och total koncentration måste tolkas försiktigt vid förändrad proteinbindning. Bayesiansk dosering kombinerar en populationsfarmakokinetisk förhandsmodell med patientens doshistorik, kovariater och uppmätta koncentrationer. Därigenom kan individuell clearance, (V_d) och framtida exponering skattas även med få prover, vilket är särskilt värdefullt vid snabbt föränderlig organfunktion och AUC-styrd behandling.

Källor

• Clearance (pharmacology)
• Clearance
• Clearance (pharmacology)
• Bild: File:Clearance.svg — ChemEdit, CC BY-SA 4.0