Candidavaginit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Candidavaginit, även kallad vulvovaginal candidos, ger vanligen intensiv klåda, sveda, vulvarodnad och vit, luktfattig flytning. Symtomen är ospecifika och diagnosen bör inte ställas enbart kliniskt. Vaginalt pH är vanligen normalt, högst 4,5. Diagnosen stärks av jästceller, hyfer eller pseudohyfer vid mikroskopi. Vid återkommande, komplicerad eller behandlingsrefraktär sjukdom ska svampodling med artbestämning utföras, helst innan ny behandling påbörjas.

Okomplicerad candidavaginit behandlas med lokalt azolpreparat eller flukonazol 150 mg peroralt som engångsdos. Klinisk effekt är likvärdig, och valet styrs av patientens önskemål, graviditet, interaktioner och biverkningsrisk. Vid graviditet används lokal azolbehandling i 7 dagar. Peroralt flukonazol bör undvikas. Vid svår infektion behövs längre lokal behandling eller flukonazol 150 mg dag 1 och dag 4.

Recidiverande candidavaginit definieras vanligen som minst 3 symtomgivande episoder under 12 månader, även om vissa riktlinjer använder minst 4 episoder. Diagnosen ska verifieras med odling. Vid Candida albicans ges induktionsbehandling med lokal azolbehandling i 7 till 14 dagar eller flukonazol 150 mg dag 1, 4 och 7, följt av flukonazol 150 mg en gång per vecka i 6 månader. Behandlingen minskar recidiven tydligt under pågående behandling men är sällan definitivt botande. Non-albicans Candida, särskilt Candida glabrata, kan representera kolonisation och kräver säkerställd klinisk relevans, artbestämning och ofta specialistbedömning.

Bakgrund och epidemiologi

Candidavaginit är en inflammatorisk reaktion i vulva och vagina som orsakas av Candida-arter. Tillståndet ska skiljas från asymtomatisk vaginal kolonisation, som är vanligt och inte ska behandlas. Omkring 70 till 75 procent av kvinnor beräknas få minst en episod under livet, och ungefär hälften får ytterligare en episod [1]. Candidavaginit förekommer huvudsakligen efter menarke och är vanligast under reproduktiv ålder. Den är mindre vanlig före puberteten och efter menopaus om inte exogent östrogen, diabetes eller annan predisponerande faktor föreligger.

Candida albicans orsakar majoriteten av symtomgivande episoder. Andelen non-albicans Candida varierar betydligt mellan populationer och är högre vid recidiverande sjukdom, diabetes, immunsuppression och upprepad azolexponering. Candida glabrata är den kliniskt viktigaste non-albicans-arten. Candida krusei är ovanlig men har intrinsisk resistens mot flukonazol. Geografiska studier visar stora variationer i både artfördelning och resistens, vilket begränsar möjligheten att överföra lokala prevalensdata mellan länder [2].

Recidiverande candidavaginit drabbar uppskattningsvis 5 till 9 procent av kvinnor i reproduktiv ålder. En global analys, där recidiverande sjukdom definierades som minst 4 episoder per år, uppskattade att omkring 138 miljoner kvinnor drabbas årligen. Den högsta prevalensen, omkring 9 procent, sågs i åldersgruppen 25 till 34 år [3]. Tillståndet påverkar fysisk och psykisk hälsa, sexualliv, arbete och sociala relationer och bör inte avfärdas som ett trivialt besvär [4].

Predisponerande faktorer

De flesta med enstaka eller recidiverande candidavaginit är i övrigt friska och saknar en tydlig utlösande faktor. Följande omständigheter kan öka risken:

• nyligen genomförd bredspektrumantibiotikabehandling
• graviditet eller annan uttalad östrogenexponering
• dåligt reglerad diabetes mellitus
• SGLT-2-hämmare, särskilt hos personer med tidigare genital svampinfektion
• immunsuppression, exempelvis avancerad HIV-infektion, organtransplantation eller systemisk glukokortikoidbehandling
• frekvent eller olämplig behandling med azoler, som kan selektera mindre känsliga arter
• lokal irritation eller ocklusiva förhållanden, även om sambandet med klädsel och hygienprodukter är ofullständigt belagt.

Genitala svampinfektioner under SGLT-2-behandling är oftast lindriga eller måttliga och svarar på sedvanlig behandling. Läkemedlet behöver vanligen inte sättas ut permanent. Vid svåra eller täta recidiv bör nyttan vägas mot besvären och andra diabetesläkemedel övervägas [5].

Candidavaginit klassificeras som okomplicerad eller komplicerad. Klassificeringen styr diagnostik, behandlingstid och behovet av odling.

Patofysiologi

Candida kan ingå i den vaginala mikrobiotan utan att orsaka inflammation. Symtomgivande candidavaginit uppstår därför inte enbart genom förekomst av jästsvamp, utan genom en kombination av svamptillväxt, virulensfaktorer och värdens inflammatoriska svar.

Candida albicans kan övergå från jästform till hyf- och pseudohyfform, adherera till vaginalepitel och bilda biofilm. Hyfbildning och epitelinvasion utlöser ett kraftigt lokalt neutrofilt svar. Symtomens intensitet korrelerar inte alltid med mängden svamp. Vissa patienter får uttalade symtom vid låg svampbörda, medan andra är koloniserade utan inflammation.

Vaginala laktobaciller och det sura pH-värdet bibehålls i regel vid candidavaginit. Detta skiljer tillståndet från bakteriell vaginos och trichomonasinfektion, där pH ofta överstiger 4,5. Candida glabrata bildar inte typiska hyfer eller pseudohyfer, vilket minskar mikroskopins känslighet och bidrar till att infektionen kan missas.

Vid recidiverande candidavaginit anses individuell benägenhet till ett dysreglerat lokalt immunsvar vara viktig. Recidiv beror därför sällan på upprepad sexuell smitta. Underhållsbehandling hämmar svamptillväxten men korrigerar inte den bakomliggande mottagligheten, vilket förklarar den höga återfallsrisken efter avslutad behandling [6].

Klinisk bild

Typiska symtom

Det vanligaste symtomet är vulvovaginal klåda. Andra symtom är:

• sveda, ofta mer uttalad efter miktion eller samlag
• ömhet och irritation i vulva
• ytlig dyspareuni
• vit eller gulvit, vanligen luktfattig flytning
• sprickbildning eller excoriationer vid svår inflammation.

Flytningen kan vara tjock och grynig men är inte alltid det. Avsaknad av typisk flytning utesluter inte candidavaginit. Uttalad dålig lukt talar i första hand för annan eller samtidig genes.

Kliniska fynd

Undersökningen kan visa:

• rodnad och ödem i labia och vestibulum
• adherent vit vaginalsekretion
• erytem i vaginalväggarna
• fissurer, papler, pustler eller excoriationer
• vulvit som sträcker sig utanför introitus vid svårare infektion.

Cervicit, kontaktblödning, purulent cervixsekret och ömhet över uterus eller adnexa är inte typiska fynd och ska föranleda utredning av annan diagnos.

Svår candidavaginit

Svår sjukdom kännetecknas av utbredd rodnad, uttalat ödem, excoriationer eller fissurer. Kort behandling har sämre effekt i denna grupp. Patienter med betydande smärta, sår, blåsor eller nekros ska inte behandlas empiriskt som candidavaginit utan riktad differentialdiagnostik.

Utredning och diagnostik

Anamnes

Efterfråga:

• symtomens debut, duration och relation till menstruation
• flytningens utseende och lukt
• tidigare verifierade episoder och tidigare odlingsresultat
• läkemedel, särskilt antibiotika, azoler, SGLT-2-hämmare, glukokortikoider och immunsuppressiva läkemedel
• graviditet eller graviditetsönskemål
• diabetes och aktuell glukoskontroll
• sexuella riskfaktorer och risk för sexuellt överförbar infektion
• hudsjukdom, allergi eller användning av tvål, våtservetter, glidmedel och lokala preparat
• egenbehandling och tidpunkt för senaste svampmedel.

Självdiagnostik är osäker. I studier har endast omkring en tredjedel av kvinnor som egenbehandlat misstänkt candidavaginit haft verifierad sjukdom [1]. Upprepad empirisk behandling kan fördröja diagnosen av exempelvis eksem, lichen sclerosus eller vulvodyni.

Gynekologisk undersökning

Inspektera hela vulva, perineum och perianalt område. Bedöm flytningen och undersök vagina och cervix med spekulum när det är kliniskt motiverat. Leta särskilt efter dermatos, ulcerationer, blåsor, fissurer, främmande kropp, atrofiska slemhinnor och tecken till cervicit.

Vaginalt pH

Prov tas från vaginalväggen utan kontamination av cervixsekret, blod eller sperma. Vid candidavaginit är pH normalt, vanligen 3,8 till 4,5. Ett pH över 4,5 talar för bakteriell vaginos, trichomonasinfektion, aerob vaginit, desquamativ inflammatorisk vaginit eller hypoöstrogenism, men blandinfektion kan förekomma.

Mikroskopi

Vaginalsekret undersöks i fysiologisk koksaltlösning och gärna efter tillsats av 10 procent kaliumhydroxid. Fynd av knoppskjutande jästceller, hyfer eller pseudohyfer hos en symtomgivande patient stöder diagnosen.

Mikroskopin har begränsad sensitivitet. I en studie var sensitiviteten för kaliumhydroxidpreparat 57,5 procent jämfört med odling, med en specificitet på 89,4 procent. Klinisk bedömning utan molekylär diagnostik hade liknande sensitivitet [7]. Negativ mikroskopi utesluter därför inte candidavaginit, särskilt inte vid Candida glabrata, låg svampbörda eller nyligen given behandling.

Odling och artbestämning

Svampodling rekommenderas vid:

• recidiverande candidavaginit
• svår eller komplicerad infektion
• terapisvikt eller snabbt recidiv
• negativ mikroskopi trots kvarstående klinisk misstanke
• misstänkt non-albicans Candida
• immunsuppression eller dåligt reglerad diabetes
• planerad långvarig underhållsbehandling.

Odla före ny antimykotisk behandling om patientens tillstånd tillåter. Ett positivt odlingsresultat måste värderas tillsammans med symtom och status, eftersom odling inte skiljer kolonisation från sjukdom. Vid non-albicans-fynd är denna avvägning särskilt viktig.

Resistensbestämning bör övervägas vid kvarstående odlingspositiv Candida albicans trots korrekt genomförd behandling eller vid genombrott under underhållsbehandling. Kliniska brytpunkter för vaginal infektion är mindre väl etablerade än för invasiv candidos, varför svaret bör tolkas tillsammans med klinisk mykolog.

Molekylär diagnostik

Multiplex-PCR kan samtidigt identifiera Candida, markörer för bakteriell vaginos och Trichomonas vaginalis. I en studie av symtomatiska patienter hade ett kommersiellt molekylärt test 90,7 procents sensitivitet och 93,6 procents specificitet för Candida jämfört med odling. Testet var känsligare än mikroskopi och klinisk diagnos [7].

PCR kan vara särskilt användbart vid negativ mikroskopi eller misstänkt blandinfektion. En nackdel är att mycket känsliga test kan påvisa asymtomatisk kolonisation eller kvarvarande DNA. Testresultatet får därför inte ensamt styra behandling.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Klåda, sveda eller<br>förändrad flytning"] --> B["Anamnes, vulvainspektion,<br>spekulum och vaginalt pH"]
B --> C["Mikroskopi av<br>vaginalsekret"]
C -->|"Jäst eller pseudohyfer"| D["Bedöm okomplicerad eller<br>komplicerad candidavaginit"]
C -->|"Negativt fynd"| E["Kvarstår klinisk misstanke?"]
E -->|"Ja"| F["Svampodling och<br>artbestämning"]
E -->|"Nej"| G["Utred annan orsak<br>till vulvovaginit"]
D -->|"Okomplicerad"| H["Kort lokal azolbehandling<br>eller flukonazol"]
D -->|"Komplicerad"| I["Odling, längre behandling<br>och korrigera riskfaktorer"]
F -->|"Candida med förenlig klinik"| I
F -->|"Negativ odling eller kolonisation"| G
I --> J["Utvärdera kliniskt svar<br>och odla vid terapisvikt"]

Differentialdiagnoser

Symtom och flytning skiljer inte tillförlitligt candidavaginit från andra tillstånd. Blandinfektioner förekommer.

Vid upprepade negativa odlingar under symtomperiod ska diagnosen candidavaginit omprövas. Fortsatt empirisk antimykotisk behandling kan då förvärra lokal irritation och befästa en felaktig diagnos.

Behandling

Allmänna principer

Behandla symtomgivande candidavaginit, inte enbart ett positivt odlings- eller PCR-resultat. Asymtomatisk vaginal kolonisation kräver inte behandling, med vissa obstetriska undantag enligt lokal praxis.

Minimera lokal irritation. Patienten kan tvätta vulva med vatten eller oparfymerad mjukgörande produkt i stället för tvål. Vaginalsköljning och parfymerade intimprodukter bör undvikas. Det finns inte tillräckligt stöd för strikta kostrestriktioner, sockerfri kost eller behandling av en förmodad intestinal svampreservoar.

Okomplicerad candidavaginit

Lokal azolbehandling och peroralt flukonazol ger jämförbar klinisk läkning. En Cochraneöversikt med 26 studier och 5 007 deltagare fann ingen betydelsefull skillnad i kort- eller långtidsläkning. Peroral behandling gav en liten förbättring av mykologisk eradikering men fler systemiska biverkningar, medan lokal behandling oftare gav lokal sveda och irritation [8]. En nyare nätverksmetaanalys bekräftade hög klinisk effekt, över 75 procent, för samtliga etablerade lokala och perorala regimer [9].

Lämpliga förstahandsalternativ är:

• klotrimazol 500 mg vaginalt som engångsdos
• klotrimazol 200 mg vaginalt en gång dagligen i 3 dagar
• klotrimazol 100 mg vaginalt en gång dagligen i 6 dagar
• flukonazol 150 mg peroralt som engångsdos.

Kort lokal behandling är tillräcklig vid okomplicerad sjukdom. Vid samtidig uttalad vulvit kan klotrimazolkräm appliceras tunt på vulva 2 gånger dagligen i ungefär 7 dagar, som komplement till vaginal behandling. Enbart behandling av vulva är otillräcklig när vagina utgör svampreservoar [1].

Valet mellan lokal och peroral behandling bör göras tillsammans med patienten. Lokal behandling föredras vid graviditet, betydande läkemedelsinteraktioner, leversjukdom eller önskemål om låg systemisk exponering. Vaginala krämer och suppositorier kan påverka latexkondomer och pessar under behandlingen och några dagar därefter, beroende på preparatets hjälpämnen.

Svår candidavaginit

Vid uttalat vulvaödem, fissurer, excoriationer eller omfattande rodnad rekommenderas något av följande:

• lokal azolbehandling i 7 till 14 dagar
• flukonazol 150 mg peroralt dag 1 och dag 4.

Om svår infektion samtidigt är recidiverande används vanligen induktionsregimen dag 1, 4 och 7 efter att odling har tagits.

Recidiverande candidavaginit

Definitionen varierar. Modern amerikansk praxis använder minst 3 symtomgivande episoder inom ett år, medan flera europeiska studier och riktlinjer använder minst 4. Viktigare än den exakta gränsen är att episoderna verifieras och skiljs från kvarstående symtom av annan orsak.

Före långtidsbehandling ska diagnosen bekräftas med odling och artbestämning. Bedöm glukoskontroll, immunsuppression, antibiotikaexponering, SGLT-2-behandling och återkommande lokal irritation. Serologisk Candida-antikroppsanalys saknar diagnostiskt värde [1].

Candida albicans

Behandlingen består av induktion till klinisk remission och därefter suppression:

1. Flukonazol 150 mg peroralt dag 1, 4 och 7, alternativt lokal azolbehandling i 7 till 14 dagar.
2. När symtomen har gått tillbaka ges flukonazol 150 mg peroralt en gång per vecka i 6 månader.

I den centrala randomiserade studien var 90,8 procent av patienterna recidivfria efter 6 månaders veckovis flukonazol, jämfört med 35,9 procent med placebo. Sex månader efter avslutad behandling var motsvarande andelar 42,9 respektive 21,9 procent. Mediantiden till kliniskt recidiv förlängdes från 4,0 till 10,2 månader [10].

En Cochraneöversikt fann att suppressiv antimykotisk behandling minskade kliniska recidiv efter 6 månader, relativ risk 0,36, och efter 12 månader, relativ risk 0,80. Evidensen bedömdes som låggradig på grund av små studier och metodologiska begränsningar [11]. Patienten bör informeras om att underhållsbehandling främst kontrollerar sjukdomen. Den botar inte alltid den bakomliggande recidivtendensen.

Vid enstaka recidiv efter avslutad suppression behandlas episoden på nytt. Om frekvent recidiverande sjukdom återetableras kan induktion och underhåll upprepas. Vissa patienter behöver längre eller individuellt nedtrappad behandling, men optimal behandlingstid utöver 6 månader är inte fastställd [12].

Kontrollera läkemedelsinteraktioner före långvarigt flukonazol. Överväg leverprover före behandling och under behandlingen hos patienter med leversjukdom, hög alkoholkonsumtion, hepatotoxiska läkemedel eller symtom som talar för leverpåverkan. Vid genombrottsinfektion ska odling och resistensbestämning utföras innan dosen höjs eller preparatet byts.

Non-albicans Candida

Non-albicans-fynd kräver försiktig tolkning. Många patienter har milda eller atypiska symtom, och Candida glabrata kan vara kolonisation snarare än förklaring till besvären. Uteslut dermatos, vulvodyni och annan vaginit innan upprepade behandlingar ges.

Vid symtomgivande non-albicans-infektion rekommenderas i första hand ett lokalt azolpreparat som inte är flukonazol i 7 till 14 dagar, förutsatt att arten bedöms känslig. Vid Candida krusei ska flukonazol inte användas.

Candida glabrata svarar ofta otillräckligt på azoler. Möjliga specialistalternativ är vaginalt nystatin eller, vid terapiresistent sjukdom, vaginal borsyra eller extemporeberedd flucytosin. Underlaget är begränsat. I en retrospektiv serie gav borsyra 600 mg vaginalt dagligen i 2 till 3 veckor klinisk och mykologisk framgång hos 64 till 71 procent. Flucytosinkräm vaginalt i 14 dagar gav framgång hos 90 procent av dem som tidigare sviktat på azol och borsyra [13]. En systematisk översikt av borsyra fann starkt varierande mykologisk läkning, 40 till 100 procent, och huvudsakligen lågkvalitativa studier [14].

Borsyra får aldrig tas peroralt. Preparatet är potentiellt toxiskt vid förtäring och ska förvaras oåtkomligt för barn. Det ska inte användas vid graviditet eller graviditetsförsök. Europeiska riktlinjer betraktar vaginal borsyra som off label och som ett undantagsalternativ vid behandlingsresistent sjukdom på grund av osäkerhet om reproduktionstoxicitet [1,6]. Svensk tillgång till nystatin för vaginalt bruk, borsyrekapslar och vaginal flucytosin varierar. Sådan behandling bör ordineras i samråd med gynekolog, infektionsläkare eller klinisk mykolog.

Läkemedelsdoser

Nya perorala läkemedel

Ibrexafungerp hämmar svampens glukansyntas och är inte ett azolpreparat. Det har aktivitet mot flera azolresistenta Candida-arter. I placebokontrollerade studier av akut candidavaginit gav det högre klinisk och mykologisk läkning än placebo, men gastrointestinala biverkningar var vanliga [15]. I en fas 3-studie av recidiverande sjukdom gav behandling var fjärde vecka i 6 månader frånvaro av mykologiskt verifierat recidiv hos 70,8 procent, jämfört med 58,5 procent med placebo [16].

Oteseconazol är en selektiv hämmare av svampens CYP51. I två fas 3-studier fick 3,9 till 6,7 procent av behandlade patienter minst ett verifierat recidiv till vecka 48, jämfört med 39,4 till 42,8 procent med placebo [17]. En annan fas 3-studie visade 5,1 procent recidiv med oteseconazol och 42,2 procent med placebo [18].

Båda preparaten har utvecklats och huvudsakligen studerats i USA. Indikation, godkännande, tillgång och subvention kan skilja sig från svensk praxis. Oteseconazol har mycket lång halveringstid och är i USA begränsat till kvinnor som inte har reproduktiv potential. Ibrexafungerp ska inte användas under graviditet. Preparaten är därför inte rutinmässiga svenska förstahandsalternativ men kan bli aktuella genom specialist vid resistens, azolintolerans eller svåra recidiv.

Graviditet och amning

Symtomgivande candidavaginit under graviditet behandlas med lokal azolbehandling i 7 dagar. Lokal klotrimazolbehandling har lång klinisk erfarenhet och systemexponeringen är låg. Kortare engångsbehandling kan vara mindre effektiv under graviditet.

Peroralt flukonazol ska undvikas under graviditet. Observationsdata har visat ett samband mellan exponering tidigt i graviditeten och spontanabort. I en stor kohort var justerad oddskvot 2,23 efter doser på högst 150 mg och 3,20 efter högre doser. Hög dos under första trimestern var även associerad med hjärtseptumdefekter, även om det absoluta antalet exponerade fall var litet [19]. Observationsstudier kan påverkas av störfaktorer, men lokal azolbehandling är ett säkrare alternativ.

En enstaka oavsiktlig dos flukonazol är inte i sig indikation för avbrytande av graviditeten. Patienten bör informeras sakligt och bedömas enligt obstetrisk rutin.

Flukonazol passerar över i bröstmjölk, men exponeringen efter en engångsdos är normalt låg och läkemedlet används även terapeutiskt till spädbarn. Lokal behandling ger ännu lägre systemexponering och kan väljas under amning.

Partnerbehandling och sexuell smitta

Candidavaginit betraktas inte som en klassisk sexuellt överförbar infektion. Asymtomatiska partner ska inte undersökas eller behandlas rutinmässigt. En randomiserad studie visade ingen minskning av återfall när manlig partner behandlades samtidigt [20].

Symtomgivande candidabalanit med rodnad, klåda eller irritation på glans behandlas däremot lokalt. Vid ny partner eller samtidig riskanamnes ska provtagning för sexuellt överförbara infektioner göras på sedvanliga indikationer.

Probiotika och komplementär behandling

Probiotika ska inte ersätta antimykotisk behandling. En Cochraneöversikt fann en liten förbättring av korttidsläkning när probiotika lades till sedvanlig behandling, men ingen säker förbättring av långtidsläkning. Evidensen var låg eller mycket låg [21]. Det finns inte tillräckligt stöd för homeopati, eteriska oljor, yoghurt i vagina, örtpreparat eller andra lokala huskurer. Sådana produkter kan orsaka kontaktdermatit och försvåra mikrobiologisk diagnostik.

Uppföljning och prognos

Vid okomplicerad candidavaginit behövs ingen rutinmässig kontroll om symtomen försvinner. Patienten bör söka på nytt om:

• symtomen inte tydligt förbättrats inom några dagar
• besvären kvarstår efter avslutad behandling
• symtomen återkommer inom 2 månader
• smärta, feber, illaluktande flytning, blödning, sår eller nedre buksmärta tillkommer
• minst 3 episoder inträffar under ett år.

Vid terapisvikt ska diagnosen omprövas innan ytterligare behandling ges. Ta svampodling med artbestämning och, vid relevant frågeställning, resistensbestämning. Kontrollera följsamhet, behandlingslängd, diabeteskontroll och interaktioner. Bedöm samtidigt om symtomen kan orsakas av dermatos, kontaktallergi, vulvodyni, genitourinärt menopausalt syndrom eller blandinfektion.

Under underhållsbehandling för recidiverande candidavaginit följs kliniskt svar, biverkningar och genombrottsepisoder. En genombrottsepisod bör verifieras mikrobiologiskt innan ny induktionskur ges. Leverprover tas individuellt utifrån riskprofil, behandlingstid och symtom.

Prognosen vid enstaka candidavaginit är god. Etablerade behandlingar ger klinisk läkning hos ungefär 75 till 90 procent. Recidiverande sjukdom är mer svårbehandlad. Suppressiv behandling ger ofta god kontroll under behandlingsperioden men minst hälften kan återfå symtom efter avslutad flukonazolbehandling [10,12]. Realistiska behandlingsmål är därför verifierad diagnos, snabb symtomkontroll, minimerad onödig azolexponering och en individuellt acceptabel recidivfrekvens.

Källor

1. Farr A m.fl. Guideline: Vulvovaginal candidosis (AWMF 015/072, level S2k). Mycoses 2021. PMID: 33529414
2. Bitew A, Abebaw Y. Vulvovaginal candidiasis: species distribution of Candida and their antifungal susceptibility pattern. BMC Womens Health 2018. PMID: 29902998
3. Denning DW m.fl. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2018. PMID: 30078662
4. Fukazawa EI m.fl. Influence of recurrent vulvovaginal candidiasis on quality of life issues. Arch Gynecol Obstet 2019. PMID: 31270690
5. Gorgojo-Martínez JJ m.fl. Clinical Recommendations for Managing Genitourinary Adverse Effects in Patients Treated with SGLT-2 Inhibitors: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med 2024. PMID: 39518647
6. Donders G m.fl. Management of recurrent vulvovaginal candidosis: Narrative review of the literature and European expert panel opinion. Front Cell Infect Microbiol 2022. PMID: 36159646
7. Schwebke JR m.fl. Diagnostic Performance of a Molecular Test versus Clinician Assessment of Vaginitis. J Clin Microbiol 2018. PMID: 29643195
8. Denison HJ m.fl. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 32845024
9. Gardella B m.fl. Treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis: topical or oral drugs? Single-day or multiple-day therapy? A network meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol 2025. PMID: 40157526
10. Sobel JD m.fl. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med 2004. PMID: 15329425
11. Cooke G m.fl. Treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 35005777
12. Matheson A, Mazza D. Recurrent vulvovaginal candidiasis: A review of guideline recommendations. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2017. PMID: 28299777
13. Sobel JD m.fl. Treatment of vaginitis caused by Candida glabrata: use of topical boric acid and flucytosine. Am J Obstet Gynecol 2003. PMID: 14634557
14. Iavazzo C m.fl. Boric acid for recurrent vulvovaginal candidiasis: the clinical evidence. J Womens Health 2011. PMID: 21774671
15. Phillips NA m.fl. Ibrexafungerp for the Treatment of Vulvovaginal Candidiasis: Design, Development and Place in Therapy. Drug Des Devel Ther 2023. PMID: 36785761
16. Goje O m.fl. A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of monthly oral ibrexafungerp to reduce the incidence of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 2025. PMID: 40752754
17. Sobel JD m.fl. Efficacy and Safety of Oteseconazole in Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. NEJM Evid 2022. PMID: 38319878
18. Martens MG m.fl. Phase 3 study evaluating the safety and efficacy of oteseconazole in the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis and acute vulvovaginal candidiasis infections. Am J Obstet Gynecol 2022. PMID: 35863457
19. Bérard A m.fl. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies. CMAJ 2019. PMID: 30782643
20. Bisschop MP m.fl. Co-treatment of the male partner in vaginal candidosis: a double-blind randomized control study. Br J Obstet Gynaecol 1986. PMID: 3510660
21. Xie HY m.fl. Probiotics for vulvovaginal candidiasis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2017. PMID: 29168557