Invasiva svampinfektioner: behandling

Sammanfattning

Invasiva svampinfektioner är akuta, potentiellt dödliga infektioner som främst drabbar patienter med neutropeni, hematologisk malignitet, transplantation, avancerad immunsuppression, kritisk sjukdom eller omfattande främmande material. Behandling bör startas snabbt när sannolikheten för infektion är hög, samtidigt som vävnadsprov, odling, artbestämning och resistensbestämning eftersträvas. Valet av empirisk behandling styrs av sannolikt agens, infektionslokal, tidigare profylax, lokalt resistensläge, organfunktion och läkemedelsinteraktioner.

Vid candidemi och annan invasiv candidiasis är en echinokandin förstahandsval för de flesta vuxna. Central venkateter och andra infekterade främmande material ska avlägsnas när det är möjligt. Övergång till flukonazol kan göras när patienten är stabil, isolatet är känsligt och blododlingarna har blivit negativa. Okomplicerad candidemi behandlas minst 14 dagar efter den första negativa blododlingen och symtomfrihet.

Vid invasiv aspergillos rekommenderas vorikonazol eller isavukonazol. Liposomalt amfotericin B är ett alternativ, särskilt vid azolresistens, kontraindikation mot azoler eller misstanke om mukormykos. Vid mukormykos krävs omedelbar behandling med liposomalt amfotericin B, vanligen 5-10 mg/kg intravenöst en gång dagligen, samt tidig och ofta upprepad kirurgisk debridering. Kryptokockmeningit behandlas med liposomalt amfotericin B och flucytosin som induktion, följt av flukonazol. Förhöjt intrakraniellt tryck behandlas med upprepade terapeutiska lumbalpunktioner.

Azoler medför många kliniskt betydelsefulla interaktioner. Vorikonazol och ofta posakonazol eller itrakonazol kräver terapeutisk läkemedelsmonitorering. Kontrollera alltid interaktioner, leverstatus, njurfunktion, elektrolyter och EKG utifrån preparat. Utebliven förbättring ska utlösa en systematisk omprövning av diagnos, exponering, resistens, infektionsfokus, främmande material och kvarstående immunsuppression.

Avgränsning

Artikeln behandlar systemisk behandling av invasiv candidiasis, invasiv mögelinfektion, kryptokockos och svår disseminerad endemisk mykos hos vuxna. Profylax berörs endast när den direkt påverkar behandlingsvalet. Ytlig eller mukokutan svampinfektion, allergisk bronkopulmonell aspergillos, kronisk pulmonell aspergillos och Pneumocystis jirovecii-pneumoni ingår inte.

De flesta rekommendationer för sällsynta mögel- och jästsvampar bygger på observationsstudier, fallserier och expertkonsensus. Tidig kontakt med infektionsspecialist, klinisk mikrobiolog, hematolog, transplantationsspecialist och relevant kirurg rekommenderas.

Klinisk utgångspunkt

Bedöm risken innan provsvaren kommer

De vanligaste invasiva svampinfektionerna orsakas av Candida, Aspergillus och Cryptococcus. Vilket agens som är mest sannolikt varierar tydligt mellan patientgrupper:

Antifungal resistens ökar, särskilt hos Candida auris, Candida glabrata och Aspergillus fumigatus. Resistens kan också selekteras under behandling när läkemedelsexponeringen är otillräcklig eller när ett infekterat fokus inte kan avlägsnas [1]. Den globala candidiasisriktlinjen från 2025 framhåller dessutom flukonazolresistent Candida parapsilosis och C. auris som växande vårdrelaterade hot [2].

Ta reda på tidigare svampmedel

Genombrottsinfektion under profylax ska betraktas som möjlig infektion med resistent eller intrinsiskt okänsligt agens. Exempel:

• Genombrott under flukonazol: tänk på mögel och flukonazolresistenta Candida-arter.
• Genombrott under en echinokandin: tänk på echinokandinresistent Candida, Trichosporon, Cryptococcus och mögel.
• Genombrott under vorikonazol: tänk särskilt på Mucorales och azolresistent Aspergillus.
• Genombrott under posakonazol: kontrollera absorption och läkemedelsnivå, men överväg även Mucorales, Fusarium och andra resistenta mögel.
• Genombrott under mögelaktiv azolprofylax bör vanligen behandlas med en annan läkemedelsklass tills agens och känslighet är kända.

Initial handläggning

Åtgärder första dygnet

1. Ta minst två uppsättningar blododlingar. Begär särskild svampodling eller förlängd inkubation när sällsynta jästsvampar eller dimorfa svampar misstänks.
2. Odla från misstänkt fokus och skicka vävnad både till histopatologi och mikrobiologi. Lägg inte hela biopsin i formalin.
3. Begär artbestämning med MALDI-TOF eller sekvensering och resistensbestämning vid invasiva isolat.
4. Kartlägg tidigare azol- och echinokandinexponering.
5. Gör riktad bilddiagnostik. Vid misstänkt pulmonell mögelinfektion rekommenderas DT torax och, om genomförbart, bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage [3].
6. Leta efter infekterad central infart, protes, abscess, nekrotisk vävnad, endokardit eller obstruerat organsystem.
7. Kontrollera blodstatus, kreatinin, leverstatus, kalium, magnesium och EKG.
8. Granska alla läkemedel avseende interaktioner.
9. Starta behandling utan att invänta slutlig odling när klinisk och radiologisk misstanke är stark.

Serum beta-D-glukan kan stödja misstanke om bland annat candidiasis och aspergillos, men testets sensitivitet och specificitet varierar kraftigt mellan studier och populationer. Ett enstaka positivt resultat bevisar därför inte invasiv infektion, och ett negativt resultat utesluter inte infektion [4]. Beta-D-glukan är vanligen negativt vid mukormykos och kryptokockos. Galaktomannan i serum och bronkoalveolärt lavage är mer specifikt inriktat mot aspergillos [3].

flowchart TD
A["Misstänkt invasiv<br>svampinfektion"] --> B["Odling, vävnadsprov,<br>bilddiagnostik och biomarkörer"]
B --> C["Bedöm sannolikt agens,<br>tidigare profylax och resistens"]
C --> D["Starta aktiv behandling<br>utan onödigt dröjsmål"]
D --> E["Avlägsna kateter eller<br>debridera fokus om möjligt"]
E --> F["Artbestämning, MIC,<br>interaktioner och läkemedelsnivå"]
F --> G["Klinisk, mikrobiologisk<br>och radiologisk uppföljning"]
G -->|"Förbättring"| H["Fortsätt eller gör<br>riktad peroral övergång"]
G -->|"Utebliven förbättring"| I["Ompröva diagnos, fokus,<br>resistens och exponering"]

Empirisk eller diagnosstyrd behandling vid neutropen feber

Empirisk mögelaktiv behandling har traditionellt inletts vid kvarstående eller recidiverande feber efter 4-7 dagars bred antibakteriell behandling hos högriskpatienter med förväntad långvarig neutropeni. Ett diagnosstyrt arbetssätt kombinerar i stället upprepade biomarkörer, DT och riktad provtagning.

En Cochraneöversikt av sju randomiserade studier med 1 480 högriskpatienter fann ingen säker skillnad i total eller svamprelaterad mortalitet mellan diagnosstyrd och empirisk strategi. Diagnosstyrning minskade sannolikt användningstid och andel patienter som fick svampmedel, men evidensen var låg eller mycket låg [5]. Strategin förutsätter snabb tillgång till DT, galaktomannan, mikrobiologi och klinisk omvärdering. Hemodynamisk instabilitet, hypoxi, fokala lungförändringar eller andra tecken på invasiv infektion ska inte invänta seriekontroller.

Antifungala läkemedel

Viktiga doser hos vuxna

Doserna avser normal organfunktion. Produktresumé, lokala instruktioner och klinisk farmakolog bör konsulteras vid njur- eller leversvikt, extrem kroppsvikt, graviditet, dialys eller ECMO.

Echinokandiner har få interaktioner och behöver normalt inte dosjusteras vid njursvikt. De penetrerar däremot dåligt till urin, öga och centrala nervsystemet. Flukonazol har god biotillgänglighet samt penetration till urin och CNS. Liposomalt amfotericin B har bred aktivitet men orsakar bland annat nefrotoxicitet, hypokalemi, hypomagnesemi och infusionsreaktioner.

Invasiv candidiasis

Candidemi utan neutropeni

En echinokandin rekommenderas som initial behandling för de flesta vuxna [6]. Anidulafungin gav i en randomiserad studie högre behandlingsframgång än flukonazol vid slutet av intravenös behandling, 75,6 procent jämfört med 60,2 procent. Majoriteten hade candidemi och var inte neutropena [7].

Flukonazol kan användas initialt hos en noggrant utvald, cirkulatoriskt stabil patient som inte nyligen fått azol och där flukonazolresistent art är osannolik. Echinokandin bör väljas vid septisk chock, tidigare azolexponering, misstänkt C. glabrata eller C. krusei, eller oklar art.

Övergång från echinokandin till flukonazol är lämplig efter ungefär 5-7 dagar när:

• patienten är kliniskt stabil,
• upprepade blododlingar är negativa,
• isolatet är känsligt för flukonazol,
• gastrointestinal absorption är tillförlitlig,
• inget fokus kräver ett annat preparat.

Ta blododling dagligen eller varannan dag tills den första dokumenterat negativa odlingen. Okomplicerad candidemi behandlas minst 14 dagar från första negativa blododling, under förutsättning att kliniska tecken på infektion har gått tillbaka [6].

Fokuseliminering

Central venkateter bör avlägsnas tidigt när den kan vara infektionskälla och åtgärden är genomförbar. Beslutet individualiseras vid uttalad trombocytopeni, begränsad kärlaccess eller osäker kateterrelation. Dränera abscesser och åtgärda gastrointestinal perforation, anastomosläckage, gallvägsobstruktion eller infekterat främmande material. Antifungal behandling kan sällan kompensera för utebliven fokuseliminering.

Ögonundersökning

Vid synsymtom ska akut ögonläkarbedömning göras. Internationella riktlinjer skiljer sig beträffande rutinmässig ögonbottenundersökning hos asymtomatiska patienter. Hos patienter som inte kan rapportera symtom, vid kvarstående candidemi eller vid fynd som talar för dissemination är undersökningen särskilt motiverad. Vid korioretinit utan glaskroppsengagemang används flukonazol eller vorikonazol om isolatet är känsligt. Vid vitrit krävs ofta intravitreal behandling och ibland vitrektomi. Echinokandiner är olämpliga som ensam behandling på grund av låg intraokulär exponering.

Neutropeni och djupa fokus

Vid candidemi under neutropeni är echinokandin eller liposomalt amfotericin B rimligt initialt. Neutrofil återhämtning är prognostiskt betydelsefull. Kronisk disseminerad, tidigare hepatosplenisk, candidiasis kräver behandling i månader tills lesionerna har läkt radiologiskt. Immunsuppressiv behandling eller fortsatt cytostatika kan ibland genomföras under pågående antifungal behandling.

Candidaendokardit behandlas vanligen med högdos echinokandin eller liposomalt amfotericin B, ofta tillsammans med flucytosin, följt av känslighetsstyrd azolbehandling. Klaffkirurgi bör eftersträvas. Candidaosteomyelit kräver vanligen 6-12 månaders behandling och kirurgisk åtgärd när instabilitet, abscess eller nekrotiskt ben föreligger [6].

Candida auris

C. auris kan felidentifieras med äldre biokemiska system och har hög frekvens av flukonazolresistens, varierande amfotericin B-resistens och ibland echinokandinresistens. Echinokandin rekommenderas initialt hos vuxna, men kvarstående candidemi ska föranleda upprepad resistensbestämning och byte av behandling i samråd med referenslaboratorium [8]. Fall ska omedelbart hanteras tillsammans med vårdhygien eftersom långvarig hudkolonisation och vårdrelaterad spridning förekommer.

Invasiv aspergillos

Förstahandsbehandling

Vorikonazol eller isavukonazol rekommenderas vid invasiv pulmonell aspergillos [3,9]. I den klassiska randomiserade studien gav vorikonazol framgångsrikt utfall efter 12 veckor hos 52,8 procent jämfört med 31,6 procent med amfotericin B-deoxikolat. Tolvveckorsöverlevnaden var 70,8 respektive 57,9 procent [10].

Isavukonazol var inte sämre än vorikonazol i SECURE-studien. Mortaliteten dag 42 var 19 procent med isavukonazol och 20 procent med vorikonazol. Isavukonazol gav färre läkemedelsrelaterade biverkningar och mindre lever-, hud- och ögontoxicitet [11].

Valet mellan azolerna påverkas av:

• tidigare azolprofylax och lokal förekomst av azolresistens,
• leverfunktion,
• QT-tid,
• neuropsykiatriska eller visuella biverkningar,
• interaktioner med cytostatika och immunsuppressiva läkemedel,
• behov av terapeutisk läkemedelsmonitorering.

Liposomalt amfotericin B, vanligen 3-5 mg/kg dagligen, är ett alternativ vid intolerans, allvarlig interaktionsproblematik, azolresistens eller när mukormykos inte kan uteslutas. Echinokandin rekommenderas inte som ensam primärbehandling.

Kombinationsbehandling

Rutinmässig primär kombination rekommenderas inte. I en randomiserad studie var sexveckorsmortaliteten 19,3 procent med vorikonazol plus anidulafungin och 27,5 procent med enbart vorikonazol, men skillnaden nådde inte statistisk signifikans i den primära analysen [12]. Kombination kan övervägas individuellt vid mycket svår sjukdom, uttalad immunosuppression, osäkert resistensläge eller misstänkt azolresistens, men bör inte ersätta diagnostik och resistensbestämning.

Extrapulmonell aspergillos

CNS-aspergillos behandlas i första hand med vorikonazol, som har bättre CNS-penetration än echinokandiner och amfotericin B. Neurokirurgisk resektion eller dränage bör övervägas vid tillgänglig abscess, masseffekt eller behov av mikrobiologisk diagnos. Vid endokardit, osteomyelit, empyem eller lokal kärlinvasion kombineras långvarig behandling med kirurgisk åtgärd när detta är möjligt [9].

Behandlingstid och uppföljning

Behandla vanligen minst 6-12 veckor. Längre behandling krävs vid kvarstående neutropeni eller immunsuppression, långsam radiologisk regress, CNS-infektion eller extrapulmonella fokus [9]. Radiologiska infiltrat kan initialt förstoras när neutrofilerna återkommer och detta behöver inte innebära behandlingssvikt.

Bedöm efter 1-2 veckor och därefter regelbundet:

• kliniskt förlopp och syrgasbehov,
• DT-förändringar,
• galaktomannan om markören var positiv vid start,
• azolkoncentration,
• resistensresultat,
• leverstatus och läkemedelsinteraktioner,
• möjlighet att minska immunsuppression.

Mukormykos

Mukormykos är en medicinsk och kirurgisk akutsituation. Mortaliteten anges till 40-80 procent och överstiger ofta 80 procent vid CNS-engagemang eller disseminerad sjukdom [13].

Omedelbara åtgärder

• Starta liposomalt amfotericin B samma dag som välgrundad misstanke uppkommer.
• Ge full dos från första behandlingsdagen, inte långsam upptrappning.
• Ordna akut kirurgisk bedömning.
• Biopsera nekrotisk vävnad och skicka färskt material för mikroskopi, odling och molekylär artbestämning.
• Kartlägg utbredningen med DT och vid rhino-orbital eller cerebral misstanke med MR.
• Korrigera ketoacidos och hyperglykemi.
• Minska steroider och annan immunsuppression om möjligt.
• Överväg granulocytstimulerande behandling vid långvarig neutropeni utifrån grundsjukdom.

Liposomalt amfotericin B ges 5-10 mg/kg intravenöst en gång dagligen. Vid CNS-engagemang rekommenderas 10 mg/kg dagligen. Doser under 5 mg/kg bör undvikas om inte toxicitet framtvingar reduktion. Amfotericin B-deoxikolat bör undvikas när liposomal beredning finns, på grund av betydligt större toxicitet [13].

Tidig fullständig resektion eller debridering rekommenderas när anatomiskt möjligt och ska upprepas vid kvarstående nekros. Rhino-orbito-cerebral sjukdom kräver samordning mellan öron-, näs- och halskirurg, käkkirurg, ögonläkare, neurokirurg, radiolog och infektionsläkare.

Peroral övergång och salvagebehandling

Isavukonazol eller posakonazol kan användas som övergång när sjukdomen stabiliserats, isolatet bedöms känsligt och absorptionen är tillförlitlig. De används också vid amfotericintoxicitet eller behandlingssvikt. Posakonazol ska ges som enterotablett eller intravenöst, inte som äldre oral suspension när säker exponering krävs. Terapeutisk läkemedelsmonitorering rekommenderas för posakonazol.

Behandlingen fortsätter tills kliniska och radiologiska tecken har gått tillbaka och den utlösande immunbristen eller metabola störningen har hävts. Detta kräver ofta flera månader. Rutinmässig kombinationsbehandling med amfotericin B och azol eller echinokandin saknar tillräckligt stöd [13].

Kryptokockos

Utred alltid CNS och disseminering

Alla patienter med kryptokockos bör bedömas avseende CNS-, lung- och extrapulmonellt engagemang. Lumbalpunktion bör omfatta öppningstryck, celler, glukos, protein, kryptokockantigen, mikroskopi och odling. Ta även blododling och serumantigen. HIV-test och utredning av annan immunbrist ska göras om predispositionen är okänd [14].

Kryptokockmeningit

I resursstark sjukvård rekommenderas vanligen liposomalt amfotericin B 3-4 mg/kg dagligen tillsammans med flucytosin 25 mg/kg 4 gånger dagligen i 2 veckor. Vid långsamt svar, kvarstående positiv likvorodling, kryptokockom eller svår icke HIV-associerad sjukdom kan induktionen behöva förlängas. Därefter ges flukonazol, vanligen 400-800 mg dagligen som konsolidering under minst 8 veckor, följt av 200 mg dagligen som underhåll [14].

Flucytosin utsöndras renalt och kan ge benmärgshämning, leverpåverkan och gastrointestinal toxicitet. Kontrollera blodstatus, kreatinin, leverstatus och läkemedelskoncentration. Monoterapi med flucytosin ska undvikas på grund av snabb resistensutveckling.

AMBITION-cm-studien hos patienter med HIV i Afrika visade att en engångsdos liposomalt amfotericin B 10 mg/kg, tillsammans med flucytosin och flukonazol i 14 dagar, inte var sämre än en kontrollregim med amfotericin B-deoxikolat. Tioveckorsmortaliteten var 24,8 respektive 28,7 procent och engångsregimen tolererades bättre [15]. Överförbarheten till icke HIV-associerad kryptokockos och resursstark svensk vård är inte fastställd. Standard med dagligt liposomalt amfotericin B och flucytosin används därför fortfarande ofta.

Intrakraniellt tryck

Mät öppningstrycket vid varje lumbalpunktion. Symtomgivande tryck på minst 20 cm cerebrospinalvätska behandlas med daglig terapeutisk lumbalpunktion. Tappa vanligen 20-30 ml och eftersträva en halvering av öppningstrycket eller sluttryck på högst 20 cm cerebrospinalvätska. Vid kvarstående tryckstegring kan lumbalt dränage, ventrikeldränage eller shunt behövas [14].

Acetazolamid, mannitol och rutinmässiga kortikosteroider rekommenderas inte för tryckkontroll. Steroider används endast för särskilda komplikationer, exempelvis uttalad inflammatorisk reaktion med masseffekt efter specialistbedömning.

Pulmonell och annan kryptokockos

Svår lungkryptokockos, kryptokockemi och extrapulmonell sjukdom behandlas som CNS-infektion. Mild, isolerad pulmonell sjukdom utan CNS-engagemang behandlas vanligen med flukonazol 400 mg dagligen i 6-12 månader. Primär kutan kryptokockos kan behandlas med flukonazol 400 mg dagligen i 3-6 månader efter att dissemination uteslutits [14].

Endemiska och sällsynta invasiva mykoser

Reseanamnes, tidigare bosättning och exponering kan vara avgörande. Latent infektion kan reaktiveras många år efter att patienten lämnat ett endemiskt område.

Disseminerad histoplasmos

Vid måttlig eller svår disseminerad histoplasmos rekommenderas liposomalt amfotericin B 3 mg/kg dagligen, vanligen i 1-2 veckor, följt av itrakonazol 200 mg 3 gånger dagligen i 3 dagar och därefter 200 mg 2 gånger dagligen i minst 12 månader. Itrakonazol kan användas direkt vid mildare sjukdom. CNS-histoplasmos kräver högre kumulativ amfotericindos och minst 12 månaders azolbehandling [16].

Blastomykos, talaromykos och svår sporotrikos

Svår blastomykos behandlas med liposomalt amfotericin B 5 mg/kg dagligen tills klinisk förbättring, vanligen 1-2 veckor, följt av itrakonazol i 6-12 månader. Vid CNS- eller skelettengagemang krävs längre behandling.

Talaromykos behandlas med liposomalt amfotericin B 3-5 mg/kg dagligen i 10-14 dagar, följt av itrakonazol 200 mg 2 gånger dagligen i 10 veckor och därefter 200 mg dagligen som underhåll hos patienter med kvarstående immunsuppression. Disseminerad eller svår pulmonell sporotrikos behandlas med liposomalt amfotericin B 3-5 mg/kg dagligen, följt av itrakonazol 200 mg 2 gånger dagligen i minst 12 månader [16].

Fusarium, Scedosporium, Lomentospora och sällsynta jästsvampar

Vid fusarios är vorikonazol eller liposomalt amfotericin B vanliga initiala alternativ. Blododling är oftare positiv än vid aspergillos och hudlesioner bör biopseras. Neutrofil återhämtning har stor prognostisk betydelse.

Scedosporium apiospermum behandlas vanligen med vorikonazol. Lomentospora prolificans är ofta resistent mot nästan alla etablerade preparat. Behandling kräver referenslaboratorium, maximal kirurgisk fokuseliminering och individualiserad kombinationsterapi.

Trichosporon är intrinsiskt resistent mot echinokandiner och har ofta nedsatt känslighet för amfotericin B. Vorikonazol är vanligen förstahandsalternativ. Rhodotorula är också echinokandinresistent och ofta flukonazolresistent, varför kateteravlägsnande och amfotericin B vanligen används. Sällsynta jästsvampar orsakar främst fungemi hos svårt sjuka eller immunsupprimerade patienter och har i sammanställda fallserier varit förenade med omkring 40 procents mortalitet [17].

När kliniska brytpunkter saknas ska MIC-värdet inte automatiskt översättas till känslig eller resistent. Säkerställ först korrekt artbestämning, upprepa vid behov MIC-bestämningen och diskutera resultatet med referenslaboratorium. Trichosporon, Rhodotorula, Geotrichum och Cryptococcus har generellt höga echinokandin-MIC och ska betraktas som intrinsiskt resistenta mot klassen [18].

Terapeutisk läkemedelsmonitorering och interaktioner

När läkemedelsnivå ska mätas

Vorikonazol har uttalad intra- och interindividuell farmakokinetisk variation. Dalvärde bör vanligen tas efter 4-5 dygn, tidigare vid laddningsdos och kritisk sjukdom, samt efter dosändring, ändrad administrationsväg eller insättning och utsättning av interagerande läkemedel. Ett praktiskt mål vid behandling är ofta 1-5,5 mg/L. Värden över 5-6 mg/L är associerade med ökad risk för lever- och CNS-toxicitet [19].

Posakonazolnivå bör kontrolleras vid behandling, genombrottsinfektion, mukosit, diarré, malabsorption, misstänkt bristande följsamhet och användning av oral suspension. Ett vanligt behandlingsmål är dalvärde över 1,0-1,25 mg/L, men exakt mål bör relateras till agens, MIC och lokal laboratoriemetod. Itrakonazol kräver nivåkontroll på grund av variabel absorption. Rutinmässig monitorering av echinokandiner, liposomalt amfotericin B, flukonazol eller isavukonazol rekommenderas inte, men kan vara motiverad i speciella farmakokinetiska situationer [20].

Kliniskt viktiga interaktioner

Systemiska triazoler ger ett mycket stort antal interaktioner. I en sammanställning hade 86-93 procent av patienter som fick mögelaktiva triazoler minst en möjlig interaktion [21].

Särskilt viktiga kombinationer är:

• Rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin och fenobarbital kan ge otillräcklig azolexponering och bör vanligen undvikas.
• Vorikonazol och posakonazol ökar exponeringen för takrolimus, ciklosporin, sirolimus och everolimus. Dosreduktion och tät monitorering krävs.
• Triazoler kan kraftigt öka exponeringen för venetoklax, midostaurin, ibrutinib och flera andra tyrosinkinashämmare.
• Samtidig behandling med vinkalkaloider och starka azoler kan orsaka allvarlig neurotoxicitet.
• Vorikonazol, posakonazol och flukonazol kan förlänga QT-tiden. Isavukonazol förkortar QT-tiden.
• Azoler kan öka exponeringen för fentanyl, vissa bensodiazepiner, kalciumflödeshämmare, statiner och kortikosteroider.
• Kombination av azol och inhalerat flutikason kan orsaka iatrogen hyperkortisolism och binjurebarkssvikt.
• Interaktionseffekten kan kvarstå flera dagar efter att azolen satts ut.

Gör en strukturerad interaktionskontroll vid insättning, dosändring och utsättning. Följ samtidigt koncentrationerna av läkemedel med smalt terapeutiskt intervall.

Behandlingssvikt

Radiologisk försämring under de första behandlingsdagarna innebär inte alltid behandlingssvikt. Bedöm ändå systematiskt följande:

1. Är diagnosen korrekt, eller rör det sig om annan svamp, bakterie, virus, tumör, blödning eller läkemedelstoxicitet?
2. Har tillräckligt diagnostiskt material tagits?
3. Är artbestämning och resistensbestämning tillförlitliga?
4. Är dos, administrationsväg och vävnadspenetration adekvata?
5. Finns malabsorption, dialys, ECMO eller interaktion som sänker exponeringen?
6. Finns kateter, protes, abscess, nekrotisk vävnad eller obstruktion kvar?
7. Har infektionen spridits till CNS, öga, hjärta, lever, mjälte, skelett eller hud?
8. Kan neutropeni, hyperglykemi, acidos eller immunsuppression reverseras?
9. Är försämringen en inflammatorisk reaktion i samband med immunrekonstitution?

Byte till en annan läkemedelsklass är ofta mer rationellt än att lägga till ett preparat ur samma klass. Kombinationsterapi ska väljas för ett definierat syfte och omvärderas när mikrobiologiska data föreligger.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska anpassas till infektion och värdfaktor men bör minst omfatta:

• klinisk bedömning av feber, cirkulation, respiration och fokala symtom,
• blododling tills candidemi eller annan fungemi har upphört,
• njurfunktion och elektrolyter minst flera gånger per vecka under amfotericin B,
• leverstatus minst veckovis under azolbehandling, oftare vid avvikelse,
• EKG vid QT-påverkande kombinationer,
• terapeutisk läkemedelsmonitorering när indicerad,
• DT eller MR efter kliniskt behov, vanligen efter 2-4 veckor vid stabil mögelinfektion,
• plan för sekundärprofylax vid fortsatt eller framtida immunsuppression.

Behandling ska inte avslutas enbart för att en förutbestämd minimitid har passerat. Vid mögelinfektion krävs vanligen klinisk förbättring, stabil eller regredierande radiologi och rimlig kontroll över immunsuppressionen. Vid candidemi räknas behandlingstiden från dokumenterad blododlingsnegativitet. Vid kryptokockmeningit styrs övergången mellan induktion, konsolidering och underhåll av värdtyp, odlingssvar och neurologiskt förlopp.

Sekundärprofylax bör planeras inför ny neutropeni, stamcellstransplantation eller intensifierad immunsuppression hos en patient med tidigare invasiv mögelinfektion. Preparatet väljs utifrån tidigare agens, resistens, behandlingseffekt och tolerabilitet. Hos högriskpatienter med akut myeloisk leukemi eller myelodysplastiskt syndrom under remissionsinduktion har posakonazolprofylax starkt stöd, men profylaxvalet måste samordnas med interagerande cancerläkemedel [19].

Källor

1. Gow NAR m.fl. The importance of antimicrobial resistance in medical mycology. Nature Communications 2022. PMID: 36097014
2. Cornely OA m.fl. Global guideline for the diagnosis and management of candidiasis: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39956121
3. Ullmann AJ m.fl. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clinical Microbiology and Infection 2018. PMID: 29544767
4. White SK m.fl. (1→3)-β-D-glucan testing for the detection of invasive fungal infections in immunocompromised or critically ill people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32693433
5. Uneno Y m.fl. Pre-emptive antifungal therapy versus empirical antifungal therapy for febrile neutropenia in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36440894
6. Pappas PG m.fl. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26679628
7. Reboli AC m.fl. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. New England Journal of Medicine 2007. PMID: 17568028
8. Ong CW m.fl. Diagnosis, management and prevention of Candida auris in hospitals: position statement of the Australasian Society for Infectious Diseases. Internal Medicine Journal 2019. PMID: 31424595
9. Patterson TF m.fl. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 27365388
10. Herbrecht R m.fl. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 12167683
11. Maertens JA m.fl. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi: a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2016. PMID: 26684607
12. Marr KA m.fl. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2015. PMID: 25599346
13. Cornely OA m.fl. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis. Lancet Infectious Diseases 2019. PMID: 31699664
14. Chang CC m.fl. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infectious Diseases 2024. PMID: 38346436
15. Jarvis JN m.fl. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35320642
16. Thompson GR 3rd m.fl. Global guideline for the diagnosis and management of the endemic mycoses. Lancet Infectious Diseases 2021. PMID: 34364529
17. Gil Ó m.fl. Rare Yeasts in Latin America: Uncommon Yet Meaningful. Journal of Fungi 2023. PMID: 37504735
18. Astvad KMT m.fl. A Pragmatic Approach to Susceptibility Classification of Yeasts without EUCAST Clinical Breakpoints. Journal of Fungi 2022. PMID: 35205895
19. Mellinghoff SC m.fl. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: 2017 update of the recommendations of AGIHO. Annals of Hematology 2018. PMID: 29218389
20. Gómez-López A. Antifungal therapeutic drug monitoring: focus on drugs without a clear recommendation. Clinical Microbiology and Infection 2020. PMID: 32535150
21. Lewis R m.fl. Triazole antifungal drug interactions: practical considerations for excellent prescribing. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2024. PMID: 38629250