Oral candidos: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Oral candidos är en opportunistisk slemhinneinfektion som vanligen orsakas av Candida albicans. Eftersom Candida ofta ingår i normalfloran kräver diagnosen en förenlig klinisk lesion, inte enbart positiv odling. Pseudomembranös candidos ger avskrapbara vita beläggningar med rodnad undertill. Erytematös candidos ger röda, ömmande eller brännande områden, ofta på tunga eller gom. Protesstomatit ses under en avtagbar protes och kronisk hyperplastisk candidos ger en icke avskrapbar vit eller rödvit förändring som ska biopseras.

Utredningen ska identifiera utlösande faktorer, framför allt tandprotes och bristande proteshygien, muntorrhet, inhalationssteroid, antibiotika, diabetes, nutritionsbrist, immunsuppression och HIV. Kliniskt typiska, okomplicerade fall behöver vanligen inte odlas. Ta svampodling med artbestämning och resistensbestämning vid terapisvikt, täta recidiv, uttalad immunsuppression eller misstanke om icke-albicans Candida. Dysfagi eller odynofagi väcker misstanke om esofaguscandidos och motiverar systemisk behandling samt, beroende på situationen, endoskopisk utredning.

Lokal behandling kan användas vid lindrig och begränsad sjukdom. Nystatin oral suspension ges vanligen 4 till 6 ml, 100 000 E/ml, fyra gånger dagligen i 7 till 14 dagar. Vid mer utbredd sjukdom, immunsuppression eller bristande effekt av lokal behandling är flukonazol 100 till 200 mg peroralt en gång dagligen i 7 till 14 dagar förstahandsval enligt internationella riktlinjer. Lokal tillgång, godkända beredningar och doseringsanvisningar kan skilja sig i Sverige. Recidiv förebyggs främst genom korrigering av predisponerande faktorer och sanering av Candida-biofilm på proteser, inte genom upprepade empiriska azolkurer.

Bakgrund och epidemiologi

Candida är en del av den normala orala mikrobiotan hos en stor andel av befolkningen. I olika populationer kan C. albicans isoleras från munhålan hos omkring 30 till 50 procent av friska vuxna, och andelen är högre hos protesbärare, äldre, personer med HIV och patienter som behandlas med kortikosteroider, cytostatika eller strålbehandling mot huvud och hals [1]. Kolonisation är därför inte liktydig med infektion.

Oral candidos uppstår när samspelet mellan mikroorganism, slemhinnebarriär, saliv, normalflora och immunförsvar förskjuts så att Candida kan adherera, bilda hyfer, penetrera ytligt epitel och bilda biofilm. C. albicans är vanligast, men C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. dubliniensis och andra arter förekommer, särskilt efter upprepade azolexponeringar och hos medicinskt sköra patienter [2].

Förekomsten varierar kraftigt med population och diagnostisk definition. Bland barn med HIV var den sammanvägda prevalensen 23,9 procent i en metaanalys, men heterogeniteten var stor och prevalensen varierade från 1,8 till 79,1 procent [3]. Hos patienter som fick cancerbehandling var den viktade prevalensen av klinisk oral svampinfektion 7,5 procent före behandling, 39,1 procent under behandling och 32,6 procent efter avslutad behandling [4].

Avtagbara proteser är en viktig lokal riskfaktor. I studier av partiella protesbärare varierade prevalensen av protesstomatit mellan 1,1 och 36,7 procent [5]. Diabetes förefaller särskilt öka risken för protesstomatit. En metaanalys rapporterade en oddskvot på 1,92 jämfört med personer utan diabetes, men evidensens tillförlitlighet bedömdes som mycket låg [6].

Predisponerande faktorer

Oral candidos hos en vuxen utan uppenbar lokal orsak bör betraktas som ett möjligt tecken på bakomliggande sjukdom eller läkemedelseffekt.

Muntorrhet är en tydlig riskmarkör. I en metaanalys var oddskvoten för klinisk oral candidos 2,48 hos patienter med xerostomi jämfört med kontroller. För ökad Candida-växt var oddskvoten 3,13, men studierna var heterogena [7].

Inhalationssteroider ökar risken på ett dosrelaterat sätt. En metaanalys av långtidsbehandling vid astma fann en relativ risk på 2,58 för oral eller orofaryngeal candidos [8]. Äldre data talar för att munsköljning efter dosen och spacer till sprayinhalator kan minska lokal exponering och risken för candidos [9]. Inhalationssteroid ska inte rutinmässigt sättas ut vid candidos, men indikation, dos, inhalationsteknik och hjälpmedel ska omprövas.

Patofysiologi

Utvecklingen från kolonisation till infektion beror både på värdfaktorer och på svampens virulens. Saliv bidrar till mekanisk clearance och innehåller bland annat lysozym, laktoferrin och andra antimikrobiella komponenter. Minskad salivsekretion försämrar därför både borttransporten av mikroorganismer och slemhinnans lokala försvar [1].

C. albicans kan växla mellan jästform och hyfväxt. Hyferna underlättar adhesion och ytlig epitelpenetration. Proteaser, fosfolipaser och candidalysin bidrar till epitelcellsskada och inflammatoriskt svar. Den cellmedierade immuniteten, särskilt signalering via IL-17 och rekrytering av neutrofiler, är central för skyddet mot mukosal candidos [1].

På proteser bildar Candida en biofilm tillsammans med bakterier och extracellulärt material. Biofilmen är mindre känslig för antimykotika än fritt växande jästceller. Behandling av protesstomatit måste därför omfatta mekanisk rengöring och åtgärd av protesen. Enbart läkemedelsbehandling lämnar annars en reservoar som snabbt kan återkolonisera slemhinnan [2].

Klinisk bild

Symtomen varierar från inga besvär alls till brännande smärta, sveda, smakförändring, torrhetskänsla, dålig smak, sprickor i mungiporna och svårigheter att äta. Blandformer och multifokala lesioner är vanliga.

Kliniska huvudformer

Pseudomembranös candidos är den vanligaste formen hos patienter med HIV. I en metaanalys av läkemedelsresistent oral candidos hos personer med HIV hade 91,6 procent av de rapporterade fallen pseudomembranös sjukdom, även om studiernas urval begränsar generaliserbarheten [10].

Tecken på esofagusengagemang

Dysfagi, odynofagi, retrosternal smärta eller uttalad smärta vid sväljning hos en patient med oral candidos ska väcka misstanke om esofaguscandidos. Avsaknad av synliga orala lesioner utesluter inte esofagusinfektion. Risken är störst vid uttalad T-cellsbrist, hematologisk malignitet, transplantation eller annan betydande immunsuppression.

Esofaguscandidos ligger utanför artikelns huvudsakliga avgränsning men kräver systemisk behandling. Vid atypiskt förlopp, utebliven behandlingseffekt eller behov av att utesluta herpesesofagit, cytomegalovirus eller malignitet bör endoskopi övervägas.

Utredning och diagnostik

Anamnes

Fråga systematiskt om:

• debut, duration, sveda, smärta, smakförändring och sväljningsbesvär
• tidigare episoder och tidigare behandling med azoler eller nystatin
• antibiotika under de senaste veckorna
• inhalerade, lokala och systemiska kortikosteroider
• cytostatika, biologiska läkemedel och annan immunsuppression
• diabetes och aktuell glukoskontroll
• HIV-risk, känt HIV och antiretroviral behandling
• muntorrhet, ögonbesvär och läkemedel som minskar salivsekretionen
• avtagbar protes, nattbruk, rengöringsrutiner och passform
• rökning, alkohol och nutrition
• viktnedgång, feber eller andra tecken på systemsjukdom.

Hos barn ska man även fråga om prematuritet, antibiotika, inhalationsbehandling, napp eller flaskmatning, amningsbesvär och candidos på bröstvårtan hos den ammande föräldern.

Klinisk undersökning

Inspektera hela munhålan i god belysning. Undersök läppar och mungipor, buccal slemhinna, gingiva, hårda och mjuka gommen, tungans ovansida, sidor och undersida, munbotten samt orofarynx. Avlägsna proteser före undersökningen.

Pröva försiktigt om en vit förändring kan skrapas bort med spatel eller kompress. Dokumentera lokalisation, utbredning, avskrapbarhet, erytem, induration, sårbildning och eventuell blödning. Palpera kvarstående vita, röda eller ulcererade förändringar.

Inspektera protesens slemhinneyta efter synlig biofilm, beläggning och ojämnheter. Bedöm passform, betthöjd och tecken på mekaniskt trauma. Angulär keilit i kombination med minskad betthöjd kan bero på fuktiga hudveck och salivansamling snarare än en isolerad svampinfektion.

När räcker klinisk diagnos?

En typisk pseudomembranös lesion hos en patient med en tydlig utlösande faktor kan diagnostiseras kliniskt och behandlas utan mikrobiologisk provtagning. Ett snabbt kliniskt svar stödjer diagnosen, men behandlingseffekt är inte ett tillräckligt bevis om lesionen är atypisk eller kvarstår.

Positiv Candida-odling från en normal eller enbart lätt rodnad slemhinna är inte diagnostisk, eftersom asymtomatisk kolonisation är vanlig [1,11].

Mikrobiologisk diagnostik

Provtagning är lämplig vid:

• osäker klinisk diagnos
• utebliven tydlig förbättring efter korrekt behandling
• recidiv kort efter avslutad behandling
• upprepade azolkurer
• uttalad immunsuppression
• misstanke om icke-albicans Candida
• behov av artbestämning och resistensbestämning.

Ta prov direkt från en aktiv lesion. En fuktad pinne kan användas för odling. Vid protesstomatit kan både gom och protesens slemhinneyta provtas. Direktmikroskopi av skrapprov kan visa jästceller, pseudohyfer eller hyfer. PAS- eller silverfärgning används främst på vävnadsprov. Odling görs vanligen på svampmedium, varefter artbestämning kan ske med biokemiska metoder eller MALDI-TOF [1,3].

Resistensbestämning bör särskilt övervägas vid refraktär sjukdom. C. krusei är intrinsiskt resistent mot flukonazol och C. glabrata har ofta nedsatt azolkänslighet. I en metaanalys av isolat från personer med HIV var den sammanvägda andelen flukonazolresistens 24,8 procent, men heterogeniteten var mycket stor och resultaten kan inte direkt överföras till svensk rutinsjukvård [10].

Biopsi

Biopsi är indicerad vid:

• icke avskrapbar vit eller rödvit lesion
• induration eller kvarstående ulceration
• misstänkt kronisk hyperplastisk candidos
• lesion som inte gått tillbaka efter adekvat antimykotisk behandling
• misstanke om dysplasi, leukoplaki eller skivepitelcancer.

Kronisk hyperplastisk candidos är en klinisk och histopatologisk diagnos. Candida-hyfer kan påvisas i det parakeratiniserade epitelet, men samtidig dysplasi måste bedömas. En metaanalys av nio små longitudinella studier rapporterade malign transformation hos 12,1 procent, med 95 procents konfidensintervall 4,1 till 19,8 procent. Studierna hade betydande heterogenitet och varierande kvalitet, varför siffran ska tolkas försiktigt [12]. En kvarstående hyperplastisk lesion ska därför följas av oralmedicinare, käkkirurg eller ÖNH-specialist även om Candida påvisas.

Utred bakomliggande orsak

Laboratorieutredningen anpassas efter anamnes och klinik. Vid oförklarad, utbredd eller recidiverande candidos är följande ofta rimligt:

• blodstatus med leukocytdifferentialräkning
• ferritin, järnstatus, vitamin B12 och folat vid glossit, angulär keilit eller anemimisstanke
• plasmaglukos och HbA1c
• HIV-test efter information och samtycke
• njur- och leverprover inför systemisk behandling eller vid misstänkt organsjukdom
• läkemedelsgenomgång med fokus på antibiotika, kortikosteroider, immunsuppression och xerogena läkemedel.

Kronisk, terapiresistent candidos i mun, naglar, hud eller genital slemhinna, särskilt med debut i barndomen, kan vara kronisk mukokutan candidos och motiverar immunologisk utredning.

flowchart TD
A["Vit, röd eller ömmande<br>oral lesion"] --> B["Fullständig munundersökning<br>och riskfaktorsanamnes"]
B --> C["Typisk avskrapbar lesion<br>eller typisk protesstomatit"]
C -->|"Ja"| D["Klinisk diagnos<br>och behandling"]
C -->|"Nej"| E["Odling, direktmikroskopi<br>eller biopsi beroende på fynd"]
D --> F["Korrigera lokal och<br>systemisk riskfaktor"]
F --> G["Kontroll efter avslutad<br>behandling"]
G -->|"Läkt"| H["Fortsatt prevention<br>och egenvård"]
G -->|"Kvarstår eller recidiverar"| I["Kontrollera följsamhet,<br>diagnos och protes"]
I --> J["Odling med artbestämning<br>och resistensbestämning"]
J --> K["Riktad behandling eller<br>specialistremiss"]
E --> L["Icke avskrapbar, indurerad<br>eller ulcererad lesion"]
L -->|"Ja"| M["Biopsi och skyndsam<br>specialistbedömning"]
L -->|"Nej"| N["Behandla enligt klinik<br>och provsvar"]
B --> O["Dysfagi eller odynofagi"]
O -->|"Ja"| P["Misstänk esofaguscandidos<br>och ge systemisk behandling"]

Differentialdiagnoser

Om en förmodad candidos inte förbättras trots korrekt diagnosnära behandling ska diagnosen omprövas. Upprepade antimykotikakurer utan objektiv lesion eller mikrobiologiskt stöd riskerar att fördröja diagnosen av dysplasi, cancer eller inflammatorisk slemhinnesjukdom.

Behandling

Grundprinciper

Behandlingen har tre parallella delar:

1. Minska symtom och utläka den aktiva infektionen.
2. Eliminera eller minska predisponerande faktorer.
3. Avlägsna biofilm från tänder och proteser.

Lindrig, lokal sjukdom kan behandlas lokalt. Systemisk behandling är lämplig vid måttlig eller svår sjukdom, omfattande orofaryngealt engagemang, betydande immunsuppression, otillräcklig effekt av lokal behandling eller dålig möjlighet att genomföra frekvent lokal dosering.

Flukonazol har generellt bättre klinisk och mikrobiologisk effekt än nystatin vid HIV-associerad orofaryngeal candidos. En Cochraneöversikt fann högre klinisk läkningsfrekvens med flukonazol än med nystatin, relativ risk 1,69 [14]. En senare nätverksmetaanalys av 15 studier och 2 883 vuxna med HIV rangordnade flukonazol högst för klinisk läkning. Nystatin var minst effektivt för både klinisk och mykologisk läkning i denna specifika population [15]. Resultaten ska inte automatiskt extrapoleras till lindrig candidos hos immunkompetenta patienter, där lokal behandling ofta är tillräcklig.

Läkemedelsdoser för vuxna

Doserna följer främst internationell specialistvägledning [11]. Produktgodkännande, förmånsstatus, beredningar och tillgänglighet kan avvika i Sverige. Kontrollera alltid aktuell svensk produktresumé och lokala rekommendationer innan förskrivning.

Lokal behandling

Nystatin absorberas minimalt från mag-tarmkanalen och har få systemiska interaktioner. Effekten förutsätter tillräcklig kontakttid med slemhinnan. Patienten bör fördela suspensionen i hela munhålan och undvika mat och dryck en stund efter dosen. Dålig följsamhet till fyra doser dagligen är en vanlig förklaring till terapisvikt.

Mikonazol oral gel används i flera länder, men den kan ge kliniskt betydelsefull interaktion med warfarin även vid lokal administrering. Dosen och åldersgränserna är formuleringberoende. Hos spädbarn måste gel appliceras i små portioner långt fram i munnen på grund av kvävningsrisk. Kontrollera svensk produktresumé före användning.

En systematisk översikt av topikala behandlingar fann inga säkra skillnader mellan flera vanliga medel, men flukonazol gav bättre kliniskt svar än klotrimazol hos vuxna. Hos spädbarn gav mikonazol och nystatin liknande kliniskt svar medan mikonazol gav högre mykologisk läkning [16]. Jämförelserna baserades ofta på få och heterogena studier.

Systemisk behandling

Flukonazol har god oral biotillgänglighet och är förstahandsval vid mer utbredd oral eller orofaryngeal candidos. Dosreduktion behövs vid nedsatt njurfunktion. Viktiga risker är läkemedelsinteraktioner, leverpåverkan och QT-förlängning. Kontrollera särskilt samtidig behandling med warfarin, vissa statiner, sulfonureider, takrolimus, ciklosporin och andra läkemedel med smalt terapeutiskt intervall.

Peroralt flukonazol ska undvikas under graviditet om inte en noggrann individuell riskbedömning talar för behandling. Lokal behandling med låg systemisk absorption är vanligen att föredra.

Itrakonazol har fler interaktioner och större variation i absorption än flukonazol. Oral lösning har bättre och mer förutsägbar exponering vid mukosal candidos än kapslar. Itrakonazol ska undvikas vid hjärtsvikt och kräver särskild hänsyn till leverfunktion och CYP3A4-interaktioner.

Ketokonazol peroralt ska inte användas för oral candidos på grund av hepatotoxicitet och interaktioner.

Protesstomatit

Läkemedelsbehandling ska kombineras med:

• mekanisk rengöring av protesens samtliga ytor varje dag
• rengöring av tunga, tänder och slemhinna
• att protesen tas ut nattetid och under en del av dygnet
• lämplig desinfektion enligt protesmaterial och tillverkarens instruktion
• tandläkarbedömning av passform, poröst material, sprickor och behov av rebasering eller ny protes
• rökstopp och förbättrad glukoskontroll när relevant.

Desinfektion kan vara lika betydelsefull som antimykotika. En metaanalys av randomiserade studier fann ingen säker skillnad mellan antimykotisk behandling och olika desinfektionsmetoder för kliniska eller mikrobiologiska utfall [17]. Mikrovågsdesinfektion har i små studier gett liknande effekt som nystatin, men evidensen är låg och metoden kan deformera eller skada vissa protesmaterial [18]. Den ska därför inte rekommenderas utan materialspecifik tandteknisk vägledning.

Protesen bör behandlas samtidigt som slemhinnan. Om protesens biofilm lämnas obehandlad är återfall vanligt.

Angulär keilit

Behandla fukt, maceration och bakomliggande mekanik. Korrigera dålig protespassform eller minskad betthöjd och använd barriärsalva för att minska salivkontakt. Vid misstänkt Candida-komponent kan lokal antimykotisk kräm användas på huden enligt produktresumé. Vid krustor, var eller utebliven effekt bör bakterieodling och behandling mot stafylokocker övervägas. Utred järn-, folat- eller vitamin B12-brist vid recidiverande bilateral sjukdom.

Barn och spädbarn

Okomplicerad torsk hos ett i övrigt friskt spädbarn är vanligen en klinisk diagnos. Lokal behandling doseras efter ålder och aktuell produktresumé. Mikonazolgel har särskilda åldersbegränsningar och måste ges i små portioner för att undvika kvävning. Nystatindos varierar med produktens koncentration.

Vid amning och samtidiga symtom från bröstvårtan bör både barn och ammande förälder bedömas för att minska risken för återinfektion. Nappar, flasknappar och bröstpumpsdelar ska rengöras noggrant.

Recidiverande, utbredd eller behandlingresistent candidos hos barn motiverar bedömning av nutritionsstatus, diabetes, HIV eller annan immunbrist. Evidensen för behandling hos HIV-positiva barn är betydligt svagare än hos vuxna [14].

Refraktär eller recidiverande sjukdom

Terapisvikt definieras praktiskt som utebliven tydlig klinisk förbättring trots korrekt läkemedel, dos, behandlingstid och följsamhet. Vid svikt:

1. Bekräfta att lesionen verkligen är candidos.
2. Kontrollera hur läkemedlet har använts.
3. Leta efter protesbiofilm, muntorrhet, fortsatt steroidexponering eller okontrollerad systemsjukdom.
4. Ta odling med artbestämning och resistensbestämning.
5. Uteslut esofagusengagemang.
6. Biopsera kvarstående icke avskrapbar eller ulcererad lesion.
7. Diskutera med infektionsspecialist, oralmedicinare eller klinisk mikrobiolog.

Vid dokumenterad eller starkt misstänkt flukonazolrefraktär sjukdom rekommenderar internationella riktlinjer i första hand itrakonazol oral lösning eller posakonazol. Vorikonazol eller intravenös echinokandin är reservalternativ [11]. Upprepade empiriska azolkurer ska undvikas eftersom de selekterar arter och stammar med nedsatt känslighet.

I en metaanalys av HIV-associerad oral candidos var resistensen mot azoler betydligt vanligare än resistensen mot nystatin, amfotericin B eller kaspofungin [10]. Resultaten speglar dock selekterade högriskpopulationer, ofta med omfattande tidigare azolexponering.

Profylax

Rutinmässig antimykotisk profylax rekommenderas inte vid återkommande okomplicerad oral candidos. Profylax kan minska antalet episoder hos personer med HIV, men måste vägas mot läkemedelsinteraktioner, kostnad och resistensselektion. I Cochraneöversikten minskade flukonazol återfall jämfört med placebo, relativ risk 0,61 [14]. Effektiv antiretroviral behandling och immunrekonstitution är viktigare än långvarig svampprofylax.

Vid cancerbehandling kan systemisk antimykotisk profylax vara indicerad i särskilda högriskgrupper, men beslutet ska ingå i den hematologiska eller onkologiska infektionsprofylaxen. Det ska inte baseras enbart på tidigare oral candidos [4].

Probiotika

Probiotika har studerats som komplement, särskilt hos äldre och protesbärare. En metaanalys av randomiserade studier fann minskad Candida-förekomst, oddskvot 0,53, men preparat, doser och utfall varierade och flera studier hade risk för bias [19]. En annan översikt fann möjlig effekt hos äldre och protesbärare men otillräckligt underlag för att ersätta konventionell antimykotisk behandling [20]. Probiotika kan därför inte rekommenderas som standardbehandling. Försiktighet är motiverad hos svårt immunsupprimerade patienter.

Uppföljning och prognos

Okomplicerad pseudomembranös eller erytematös candidos bör förbättras tydligt inom några dagar och vara kliniskt utläkt efter avslutad 7 till 14 dagars behandling. Vid utebliven förbättring ska man inte enbart förlänga behandlingen, utan kontrollera diagnos, följsamhet, riskfaktorer och resistens.

Planera återbesök efter behandlingen vid:

• immunsuppression
• protesstomatit med uttalade förändringar
• recidiverande candidos
• behandling med systemiskt antimykotikum
• hyperplastisk, rödvit, indurerad eller ulcererad lesion
• initial diagnostisk osäkerhet.

Mykologisk eradikering behöver inte eftersträvas hos en asymtomatisk patient med utläkta lesioner. Candida är en kommensal, och kvarstående odlingspositivitet utan kliniska tecken innebär inte automatiskt behandlingssvikt.

Prognosen är god när den utlösande faktorn kan korrigeras. Recidiv är vanligt vid kvarstående muntorrhet, protesbiofilm, dålig protespassform, fortsatt immunsuppression eller okontrollerad diabetes. Oral candidos i sig innebär inte att patienten har invasiv candidos. Hos svårt immunsupprimerade patienter kan den däremot vara en markör för bristande immunfunktion och ökad risk för mer utbredd mukosal infektion.

Kronisk hyperplastisk candidos kräver särskild uppföljning. Efter antimykotisk behandling ska kvarstående lesion omvärderas och ofta biopseras eller rebiopseras. Rökstopp och minskad alkoholexponering är viktiga oavsett om Candida bedöms vara primär orsak eller sekundär kolonisation [12].

Källor

1. Lu SY. Oral Candidosis: Pathophysiology and Best Practice for Diagnosis, Classification, and Successful Management. Journal of Fungi 2021. PMID: 34356934
2. Rautemaa R, Ramage G. Oral candidosis, clinical challenges of a biofilm disease. Critical Reviews in Microbiology 2011. PMID: 21777047
3. Rafat Z m.fl. The Prevalence, Etiological Agents, Clinical Features, Treatment, and Diagnosis of HIV-Associated Oral Candidiasis in Pediatrics Across the World: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Pediatrics 2021. PMID: 35004551
4. Lalla RV m.fl. A systematic review of oral fungal infections in patients receiving cancer therapy. Supportive Care in Cancer 2010. PMID: 20449755
5. Emami E m.fl. The association of denture stomatitis and partial removable dental prostheses: a systematic review. International Journal of Prosthodontics 2012. PMID: 22371829
6. Martorano-Fernandes L m.fl. Oral candidiasis and denture stomatitis in diabetic patients: Systematic review and meta-analysis. Brazilian Oral Research 2020. PMID: 32965459
7. Molek M m.fl. Xerostomia and hyposalivation in association with oral candidiasis: a systematic review and meta-analysis. Evidence-Based Dentistry 2022. PMID: 35075251
8. Shang W m.fl. The safety of long-term use of inhaled corticosteroids in patients with asthma: A systematic review and meta-analysis. Clinical Immunology 2022. PMID: 35218965
9. Rachelefsky GS m.fl. Impact of inhaled corticosteroid-induced oropharyngeal adverse events: results from a meta-analysis. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2007. PMID: 17378253
10. Keyvanfar A m.fl. Drug-resistant oral candidiasis in patients with HIV infection: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2024. PMID: 38822256
11. Pappas PG m.fl. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26679628
12. Lorenzo-Pouso AI m.fl. Oral Chronic Hyperplastic Candidiasis and Its Potential Risk of Malignant Transformation: A Systematic Review and Prevalence Meta-Analysis. Journal of Fungi 2022. PMID: 36294658
13. Chiriac A m.fl. Angular cheilitis, an oral disease with many facets. Wiener Medizinische Wochenschrift 2024. PMID: 38517608
14. Pienaar ED m.fl. Interventions for the prevention and management of oropharyngeal candidiasis associated with HIV infection in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 21069679
15. Rajadurai SG m.fl. Comparative Efficacy of Antifungal Agents Used in the Treatment of Oropharyngeal Candidiasis among HIV-Infected Adults: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Journal of Fungi 2021. PMID: 34436176
16. Xiao Y m.fl. Comparison of topical antifungal agents for oral candidiasis treatment: a systematic review and meta-analysis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 2022. PMID: 34924340
17. Emami E m.fl. Linking evidence to treatment for denture stomatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Dentistry 2014. PMID: 24316341
18. Santos Sousa TM m.fl. Effectiveness of denture microwave disinfection for treatment of denture stomatitis: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Dental Hygiene 2021. PMID: 33022878
19. Mundula T m.fl. Effect of Probiotics on Oral Candidiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2019. PMID: 31615039
20. Hu L m.fl. In vivo effectiveness and safety of probiotics on prophylaxis and treatment of oral candidiasis: a systematic review and meta-analysis. BMC Oral Health 2019. PMID: 31291932