HNF1A- och HNF4A-MODY: behandling

Sammanfattning

HNF1A-MODY och HNF4A-MODY orsakar en progressiv störning av glukosstimulerad insulinsekretion. Till skillnad från GCK-MODY behöver de flesta patienter förr eller senare läkemedelsbehandling och har, vid långvarig hyperglykemi, risk för samma mikrovaskulära komplikationer som vid annan diabetes. Diagnosen bör vara molekylärgenetiskt bekräftad innan en etablerad behandling ändras, särskilt innan insulin sätts ut [1,2].

Sulfonureider är förstahandsval när koståtgärder inte räcker. HNF1A-MODY medför uttalad sulfonureidakänslighet, och behandlingen ska därför inledas med lägsta praktiskt möjliga dos och titreras långsamt. Gliclazid är bäst dokumenterat. Många patienter kan byta från insulin till sulfonureid, men sannolikheten för framgång minskar vid lång diabetesduration, högt HbA1c, övervikt och låg kvarvarande insulinsekretion. HNF4A-MODY behandlas enligt samma princip, men evidensen är mindre omfattande och behandlingssvaret något mindre förutsägbart [3,4].

Vid hypoglykemier, viktuppgång eller otillräcklig effekt kan DPP-4-hämmare eller GLP-1-receptoragonist övervägas, vanligen som tillägg eller alternativ till sulfonureid. Insulin behövs vid uttalad insulinbrist, akut metabol dekompensation, graviditet eller otillräcklig kontroll med perorala läkemedel. SGLT2-hämmare bör inte vara rutinbehandling, framför allt inte vid HNF1A-MODY, eftersom det redan finns en låg renal glukoströskel och säkerhetsdata är otillräckliga [5,6].

Graviditet kräver specialistvård. Insulin är förstahandsval. Vid HNF4A-MODY finns en genotypspecifik risk för fetal makrosomi och neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi, även när mutationen ärvs från fadern. Fostertillväxt bör därför följas tätt från graviditetsvecka 28 och barnet övervakas för hypoglykemi under minst 48 timmar efter födelsen [7,8].

Bakgrund och behandlingsrelevant patofysiologi

HNF1A-MODY och HNF4A-MODY är autosomalt dominant nedärvda former av monogen diabetes, traditionellt benämnda MODY3 respektive MODY1. En bärare av en patogen variant har i princip 50 procents sannolikhet att föra varianten vidare vid varje graviditet. Penetransen är hög men inte fullständig och varierar med variant, ålder och metabola modifierare. HNF1A-MODY är betydligt vanligare än HNF4A-MODY och är en av de vanligaste orsakerna till familjär symtomgivande monogen diabetes [2,9].

HNF1A och HNF4A kodar för transkriptionsfaktorer som ingår i ett gemensamt regulatoriskt nätverk i pankreas beta-celler, lever och andra organ. Patogena varianter leder till en progressiv försämring av beta-cellernas svar på glukos. Insulinsekretionen efter glukosbelastning är nedsatt, medan den sekretoriska mekanismen nedströms om den ATP-känsliga kaliumkanalen är relativt bevarad. Sulfonureider kan därför stänga kaliumkanalen och stimulera insulinfrisättning trots den defekta glukossignaleringen. Detta är den biologiska förklaringen till det uttalade behandlingssvaret, särskilt vid HNF1A-MODY [3,10].

En randomiserad överkorsningsstudie visade att patienter med HNF1A-MODY hade 5,2 gånger större sänkning av fasteglukos med gliclazid än med metformin. Svaret på gliclazid var 3,9 gånger större än hos BMI-matchade patienter med typ 2-diabetes. Skillnaden förklarades av bevarat insulinsvar på sulfonureid och högre insulinkänslighet, inte av långsammare läkemedelsmetabolism [3].

Vid HNF1A-MODY minskar uttrycket av SGLT2 i proximala njurtubuli. Den renala glukoströskeln är därför låg, och glukosuri kan förekomma redan vid blodglukos under 10 mmol/L. Glukosuri ska inte misstolkas som ett tillräckligt mått på glykemisk kontroll och är ett skäl till försiktighet med SGLT2-hämmare [1,6].

HNF4A-MODY har ett särpräglat åldersberoende förlopp. Den patogena varianten kan ge fetal och neonatal hyperinsulinism, följd av avtagande insulinsekretion och diabetes senare i livet. HNF4A-varianter var i en familjestudie förenade med 790 g högre median födelsevikt, makrosomi hos 56 procent och neonatal hypoglykemi hos 15 procent av bärarna. Motsvarande association sågs inte vid HNF1A-MODY [8]. Fenotypen varierar dock mellan olika HNF4A-varianter. Varianten p.R114W har lägre penetrans, mindre förutsägbart sulfonureidsvar och saknar den typiska ökningen av födelsevikten [11].

Bekräfta diagnosen före behandlingsbyte

Artikeln avser behandling av genetiskt bekräftad HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY. Ett kliniskt antagande om MODY är inte tillräckligt för att sätta ut insulin hos en patient som kan ha typ 1-diabetes. Ett fynd av en variant av oklar signifikans är inte heller likvärdigt med en etiologisk diagnos. Varianten ska klassificeras som patogen eller sannolikt patogen och bedömas mot patientens fenotyp, familjens segregation och laboratoriefynd [1,12].

Fynd som talar för HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY är:

• diabetes vanligen diagnostiserad före 25 till 35 års ålder
• diabetes i flera generationer med förenlighet med autosomalt dominant nedärvning
• negativa ö-cellsantikroppar
• bevarad endogen insulinsekretion efter flera års diabetes
• avsaknad av ketoacidos vid diagnos
• relativt låg insulindos eller oväntat god kontroll utan insulin
• påtagligt postprandiell hyperglykemi
• glukosuri vid relativt måttlig hyperglykemi, särskilt vid HNF1A-MODY
• egen födelseanamnes med makrosomi eller neonatal hypoglykemi, särskilt vid HNF4A-MODY.

Fetma utesluter inte MODY. En patient kan samtidigt ha insulinresistens, vilket ofta försämrar möjligheten att klara sig med sulfonureid som monoterapi.

I en svensk nationell barnkohort var frånvaro av fyra ö-cellsantikroppar, lägre HbA1c, lägre plasmaglukos, förälders diabetes och frånvaro av ketoacidos tydligt associerade med MODY. Bland antikroppsnegativa barn med HbA1c under 58 mmol/mol vid diagnos hade 49 procent en variant i GCK, HNF1A eller HNF4A. Efter diagnostik var 91 procent av barnen med MODY insulinfria [13].

Laboratorieunderlag inför behandlingsändring

Före utsättning av insulin bör följande vara dokumenterat:

• HbA1c och glukosprofil
• fasteglukos och postprandiellt glukos
• C-peptid med samtidigt plasmaglukos, alternativt måltidsstimulerad C-peptid
• GAD-, IA-2- och ZnT8-antikroppar om detta inte tidigare har gjorts
• njurfunktion, leverstatus och aktuella kontraindikationer mot planerat läkemedel
• förekomst av retinopati, albuminuri, neuropati och kardiovaskulär sjukdom
• hypoglykemier, viktutveckling, fysisk aktivitet och måltidsmönster.

Efter mer än fem års diabetes talar en urin-C-peptid/kreatinin-kvot på minst 0,2 nmol/mmol, mätt två timmar efter dagens största måltid, starkt mot uttalad insulinbrist av typ 1-diabetes. I publicerade material skilde gränsen HNF1A-MODY och HNF4A-MODY från typ 1-diabetes med 97 procents sensitivitet och 96 procents specificitet, men testet skiljer inte säkert MODY från typ 2-diabetes [12].

Lågt högkänsligt CRP kan stödja misstanke om HNF1A-MODY. I en europeisk multicenterstudie var hs-CRP tydligt lägre vid HNF1A-MODY än vid HNF4A-MODY, GCK-MODY och typ 2-diabetes, men överlappningen mellan grupperna gör att analysen inte kan ersätta genetisk diagnostik [14].

MODY-sannolikhetskalkylatorn kan användas för att prioritera genetisk testning hos personer med diabetesdebut i ung ålder. Den ursprungliga modellen hade en C-statistik på 0,95 jämfört med typ 1-diabetes och 0,98 jämfört med typ 2-diabetes, men utvecklades huvudsakligen i en europeisk population och ska inte användas som bekräftelse av diagnosen [15].

Behandlingsmål

HNF1A-MODY och HNF4A-MODY ska inte betraktas som lindrig diabetes. Hyperglykemin är progressiv och komplikationsrisken följer i stor utsträckning den kumulativa glykemiska exponeringen. Behandlingsmålet bör därför individualiseras enligt samma principer som vid annan diabetes, med ett generellt HbA1c-mål omkring 48 mmol/mol för många vuxna och lägre mål om detta kan uppnås utan kliniskt betydelsefull hypoglykemi. Högre mål kan behövas vid hög ålder, samsjuklighet eller uttalad hypoglykemirisk.

Målet omfattar även:

• så liten glukosvariabilitet som möjligt
• frånvaro av svåra hypoglykemier
• normal eller hälsosam viktutveckling
• behandling av blodtryck och dyslipidemi
• rökstopp
• prevention och tidig upptäckt av retinopati, njursjukdom, neuropati och kardiovaskulär sjukdom.

Hos barn och ungdomar måste läkemedelsval även ta hänsyn till nationellt godkännande och erfarenhet i åldersgruppen. Flera läkemedel som har studerats vid MODY är inte godkända för barn. Svensk produktresumé och lokal barnendokrinologisk praxis måste därför kontrolleras.

Behandling utanför graviditet

flowchart TD
A["Genetiskt bekräftad<br>HNF1A- eller HNF4A-MODY"] --> B["Bedöm HbA1c, symtom,<br>C-peptid och komplikationer"]
B -->|"Mild stabil hyperglykemi"| C["Kost, fysisk aktivitet<br>och tät uppföljning"]
B -->|"Läkemedel behövs"| D["Starta sulfonureid<br>i mycket låg dos"]
D --> E["Titrera långsamt efter<br>glukos och hypoglykemier"]
E -->|"God effekt"| F["Fortsätt och följ<br>HbA1c samt vikt"]
E -->|"Hypoglykemier"| G["Sänk dos eller överväg<br>meglitinid, DPP-4-hämmare<br>eller GLP-1-receptoragonist"]
E -->|"Otillräcklig effekt"| H["Bedöm följsamhet,<br>insulinresistens och C-peptid"]
H --> I["Kombinationsbehandling<br>eller insulin"]

Levnadsvanor

Vid mycket mild hyperglykemi kan kost och fysisk aktivitet vara tillräckliga under en begränsad period, särskilt hos barn som identifierats genom familjescreening. Eftersom den tidiga glukosstörningen ofta är postprandiell bör fokus ligga på måltidernas kolhydratmängd och kvalitet, regelbundet måltidsmönster och minskning av sötade drycker. Extrem kolhydratrestriktion saknar specifik evidens och kan vara olämplig hos växande barn.

Regelbunden fysisk aktivitet förbättrar insulinkänsligheten men korrigerar inte den genetiska sekretionsdefekten. Övervikt och viktuppgång har stor klinisk betydelse eftersom tillkommen insulinresistens minskar sannolikheten för framgångsrik sulfonureidmonoterapi. Patienter med övervikt bör därför erbjudas strukturerad viktbehandling.

Farmakologisk behandling ska inte skjutas upp enbart därför att patienten är symtomfri. Vid stigande HbA1c, återkommande postprandiell hyperglykemi eller glukosrelaterade symtom bör läkemedel sättas in.

Sulfonureider

Sulfonureid är förstahandsbehandling vid både HNF1A-MODY och HNF4A-MODY. Den starkaste direkta evidensen gäller HNF1A-MODY och gliclazid. Patienterna kan reagera kraftigt även på doser som är låga jämfört med dem som används vid typ 2-diabetes [3,10].

Behandlingen bör inledas med omkring en fjärdedel av vanlig startdos för typ 2-diabetes eller med den lägsta dos som den tillgängliga beredningen tillåter. Kortverkande eller modifierad frisättning kan väljas utifrån måltidsmönster och hypoglykemiprofil. Dosen ska titreras i små steg med minst flera dagars glukosdata mellan förändringarna. Dosen ska inte höjas på grundval av enstaka höga värden.

Gliclazid 20 till 40 mg dagligen har i internationella riktlinjer och långtidsobservationer använts som låg dos vid HNF1A-MODY [12,16]. Tillgängliga tablettstyrkor och formuleringar varierar. Gliclazid med omedelbar och modifierad frisättning är inte dosmässigt utbytbara. Delning av tabletter får endast ske om produktinformationen medger det.

Hypoglykemi är den viktigaste biverkningen. Den kan uppträda flera timmar efter dosen och förstärkas av fysisk aktivitet, alkohol, utebliven måltid och viktnedgång. En fallserie beskrev symtomgivande glukos på 2,0 mmol/L fyra timmar efter endast 2,5 mg glibenklamid [17]. Patient och närstående ska få undervisning om symtom, behandling och förebyggande av hypoglykemi.

I en HNF1A-MODY-kohort var 80 procent av sulfonureidbehandlade patienter fortfarande insulinoberoende efter 84 månader. Median-HbA1c förbättrades från 49 till 41 mmol/mol [16]. Resultatet visar god hållbarhet hos utvalda patienter men ska inte tolkas som att sjukdomsprogression saknas.

Vid HNF4A-MODY är behandlingssvaret mer varierande. I en kohort från 2025 fick 51,6 procent signifikant HbA1c-sänkning med sulfonureidmonoterapi och kontrollen kvarstod efter en medianuppföljning på sex år. Nästan hälften behövde tilläggsbehandling. Högre BMI, längre diabetesduration och lägre stimulerad C-peptid var associerade med behov av ytterligare läkemedel eller insulin [4]. För HNF4A-varianten p.R114W rapporterades sulfonureidsvar hos 48 procent, jämfört med 73 procent vid andra HNF4A-varianter [11].

Läkemedelsdoser

Doserna i tabellen bygger på doser som använts eller rekommenderats i MODY-litteraturen. De ersätter inte kontroll mot aktuell svensk produktresumé, särskilt inte för barn, njursvikt, leversjukdom eller graviditet.

Byte från insulin till sulfonureid

Många patienter har behandlats som typ 1-diabetes i flera år innan den genetiska diagnosen ställs. Ett byte till sulfonureid kan då minska behandlingsbördan och förbättra glukoskontrollen. Ett sådant byte ska planeras av diabetolog och får inte göras om diagnosen är osäker eller om patienten har otillräcklig endogen insulinsekretion.

Faktorer som talar för ett framgångsrikt byte är:

• säker patogen HNF1A- eller HNF4A-variant
• mätbar C-peptid
• låg eller måttlig aktuell insulindos
• kortare diabetesduration
• HbA1c nära mål
• normal eller låg BMI
• ingen tidigare ketoacidos utanför diagnossituationen
• möjlighet till frekventa glukosmätningar och snabb kontakt med diabetesteam.

Insulin ska initialt reduceras stegvis samtidigt som en mycket låg sulfonureiddos introduceras. Kontinuerlig glukosmätning är värdefull. Basinsulin kan behållas tills det är tydligt att sulfonureiden ger tillräcklig effekt. Måltidsinsulin kan ofta reduceras först eftersom sulfonureiden särskilt förbättrar den postprandiella insulinsekretionen.

Ett behandlingsbyte bör helst genomföras när patienten är metabolt stabil, inte vid infektion, graviditet eller annan pågående katabol situation. Kontrollera glukos flera gånger dagligen och ketoner vid ihållande glukosstegring. Om glukos stiger snabbt, ketoner tillkommer eller patienten blir allmänpåverkad ska insulin återinsättas omedelbart.

Vid mer än cirka tio års diabetes, högt HbA1c eller övervikt kan sulfonureid prövas som tillägg till insulin snarare än som direkt ersättning. Ett misslyckat utsättningsförsök utesluter inte att sulfonureid kan minska insulinbehovet.

Meglitinider

Repaglinid och andra meglitinider stimulerar insulinsekretion via den ATP-känsliga kaliumkanalen men har kortare verkningstid än traditionella sulfonureider. De kan övervägas vid uttalade postprandiella stegringar eller när sulfonureid ger sena hypoglykemier. Evidensen består huvudsakligen av små studier och fallserier. Doser ska därför följa produktresumé och individualiseras. Preparaten är inte förstahandsval och användning hos barn kan vara utanför godkänd indikation [10].

DPP-4-hämmare

DPP-4-hämmare förstärker den glukosberoende inkretineffekten och har låg egen risk för hypoglykemi. De kan användas när sulfonureiddosen begränsas av hypoglykemier eller som tillägg vid otillräcklig kontroll.

I GLIMLINA-studien fick 19 vuxna med HNF1A-MODY glimepirid tillsammans med linagliptin 5 mg eller placebo under vardera 16 veckor. Linagliptin förbättrade inte det primära utfallet, medelamplituden av glukosvariationerna, men sänkte HbA1c med 5 mmol/mol, minskade variationskoefficienten med 3,6 procentenheter och gjorde det möjligt att minska glimepiriddosen med 0,7 mg dagligen. Hypoglykemifrekvensen ökade inte [18].

Det finns betydligt mindre evidens för HNF4A-MODY. Behandlingen kan ändå övervägas efter individuell bedömning, framför allt när sulfonureid ger hypoglykemier.

GLP-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister stimulerar insulinfrisättning glukosberoende, hämmar glukagon, fördröjer ventrikeltömningen och kan ge viktnedgång. De är ett rimligt alternativ vid HNF1A-MODY med övervikt, sulfonureidutlösta hypoglykemier eller otillräcklig glykemisk kontroll.

I en randomiserad överkorsningsstudie med 16 vuxna sänkte både liraglutid och glimepirid fasteglukos och postprandiell glukosexkursion. Glimepirid hade numeriskt större glukossänkande effekt, men gav 18 hypoglykemiepisoder jämfört med en under liraglutidbehandling [5]. Studien var endast sex veckor lång och ger inte underlag för slutsatser om komplikationer eller beta-cellsbevarande effekt.

Erfarenheten vid HNF4A-MODY består främst av små kohorter och fallrapporter. GLP-1-receptoragonist kan övervägas enligt samma kliniska principer som vid annan diabetes, men ska beskrivas för patienten som en behandling med begränsad MODY-specifik evidens.

Metformin

Metformin påverkar inte den primära sekretionsdefekten och är mindre effektivt än gliclazid vid HNF1A-MODY [3]. Det är därför inte förstahandsval hos en normalviktig, insulinkänslig patient med genetiskt bekräftad HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY.

Metformin kan däremot vara ett relevant tillägg vid samtidig övervikt, insulinresistens, polycystiskt ovarialsyndrom eller stort insulinbehov. Njurfunktionsgränser, gastrointestinal tolerans och risk för vitamin B12-brist hanteras enligt sedvanliga principer.

SGLT2-hämmare

HNF1A-MODY medför låg renal glukoströskel. I en engångsdosstudie gav dapagliflozin 10 mg större ökning av urinens glukos/kreatinin-kvot vid HNF1A-MODY än vid typ 2-diabetes [6]. Detta visar farmakologisk effekt men inte klinisk nytta eller säkerhet.

Teoretiska och kliniska farhågor omfattar:

• kraftig glukosuri och dehydrering
• genitala infektioner
• normoglykemisk ketoacidos vid tilltagande insulinbrist
• svårtolkad glukosuri
• otillräcklig långtidskunskap.

SGLT2-hämmare bör därför inte användas rutinmässigt vid HNF1A-MODY. Om en stark hjärt- eller njurindikation föreligger ska beslutet individualiseras av diabetolog, med tydliga sjukdagregler och ketoninformation. Evidensen vid HNF4A-MODY är också otillräcklig, även om en nyare kohort antyder att preparatgruppen används som tillägg hos vissa patienter [4].

Insulin

Insulin är indicerat vid:

• ketoacidos eller uttalad metabol dekompensation
• symtomgivande hyperglykemi och katabolism
• otillräcklig effekt av sulfonureid och kombinationsbehandling
• låg eller sjunkande C-peptid
• kontraindikationer eller intolerans mot perorala läkemedel
• graviditet
• akut sjukdom, större kirurgi eller glukokortikoidbehandling när tillfälligt insulin krävs.

Regimen anpassas till glukosprofilen. Måltidsinsulin kan behövas tidigt eftersom den postprandiella störningen ofta dominerar. Vid kvarvarande sulfonureidbehandling måste insulindoserna startas försiktigt på grund av hypoglykemirisken. Sulfonureid kan behållas för att minska insulinbehovet om kombinationen tolereras, men bör sättas ut om den inte ger påvisbar nytta.

Hypoglykemi och behandlingssäkerhet

HNF1A-MODY och HNF4A-MODY kännetecknas ofta av normal eller hög insulinkänslighet. Sulfonureid stimulerar insulinfrisättning även när glukos är lågt, vilket gör hypoglykemi till den centrala behandlingsrisken. En systematisk översikt visar att hypoglykemier kan uppkomma vid betydligt lägre sulfonureiddoser än vid typ 2-diabetes [19].

Alla patienter som använder insulinsekretagog eller insulin ska få:

• skriftlig plan för behandling av hypoglykemi
• råd om dosanpassning vid fysisk aktivitet och utebliven måltid
• information om alkoholens effekter
• glukosmätare och vid behov kontinuerlig glukosmätning
• glukagonförskrivning när svår hypoglykemi bedöms möjlig
• genomgång av körkortsrelevanta regler.

Återkommande glukos under 3,9 mmol/L, nattliga hypoglykemier eller nedsatt känning ska föranleda dosminskning. Vid fortsatt problematik bör byte till kortverkande sekretagog, DPP-4-hämmare eller GLP-1-receptoragonist övervägas i stället för att acceptera återkommande hypoglykemi.

Graviditet, förlossning och neonatal handläggning

Prekonception

Kvinnor med HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY bör erbjudas prekonceptionell rådgivning med diabetolog, obstetriker och vid behov klinisk genetiker. Målen är god glykemisk kontroll före konception, genomgång av läkemedel, folsyratillskott enligt praxis vid pregestationell diabetes och aktuell ögonbottenundersökning. Risken att barnet ärver varianten är 50 procent.

Insulin är förstahandsbehandling under graviditet. Sulfonureider passerar placenta och kan stimulera fetal insulinsekretion. Data från graviditetsdiabetes visar högre risk för makrosomi och neonatal hypoglykemi med sulfonureid än med insulin, även om MODY-specifika jämförelser saknas [7].

Om en kvinna blir gravid under välfungerande sulfonureidbehandling ska preparatet inte sättas ut utan en plan för att samtidigt upprätthålla god glykemisk kontroll. Internationell expertpraxis har i vissa fall tillåtit glibenklamid under första trimestern och övergång till insulin före tredje trimestern, men detta är inte en generell svensk standard. Planerad övergång till insulin före graviditet är oftast det tydligaste alternativet.

HNF1A-MODY under graviditet

Fetal HNF1A-genotyp har i större familjematerial inte varit förenad med ökad födelsevikt. Graviditeten ska ändå handläggas som pregestationell diabetes eftersom maternell hyperglykemi kan ge fetal överväxt oberoende av genotypen [7,8].

Fostertillväxt bör följas från omkring vecka 28. Tidpunkt och förlossningssätt bestäms av glykemisk kontroll, fostertillväxt och övriga obstetriska faktorer. Det nyfödda barnet ska kontrolleras för hypoglykemi. HNF1A-relaterad kongenital hyperinsulinism är ovanlig men finns beskriven.

HNF4A-MODY under graviditet

HNF4A-MODY kräver särskild uppmärksamhet eftersom en variant hos fostret kan ge hyperinsulinism, accelererad tillväxt och neonatal hypoglykemi oberoende av moderns glukos. Risken finns därför också när endast fadern har HNF4A-MODY.

I en familjestudie var 56 procent av HNF4A-bärarna makrosoma och medianfödelsevikten 790 g högre än hos familjemedlemmar utan varianten. Även vid paternal nedärvning var 46 procent makrosoma [8]. En nyare graviditetsöversikt anger makrosomi hos cirka 54 procent och neonatal hypoglykemi hos cirka 15 procent av genotyppositiva barn [7].

Vid HNF4A-MODY hos någon av föräldrarna rekommenderas:

• multidisciplinär specialistmödravård
• ultraljudsbedömning av fostertillväxt från vecka 28
• i många expertprotokoll tillväxtbedömning varannan vecka
• individuell planering av förlossning vid accelererad tillväxt
• beredskap för skulderdystoci och annan makrosomirelaterad komplikation
• neonatal glukosövervakning under minst 48 timmar
• fortsatt utredning vid persisterande eller återkommande hypoglykemi.

Neonatal hypoglykemi kan vara långvarig och i vissa fall kräva diazoxidbehandling. Barnläkare ska informeras om familjens genetiska diagnos före förlossningen [7,8].

Postpartum och amning

Insulinbehovet minskar snabbt efter förlossningen. Kvinnan kan ofta återgå till sin tidigare behandling, men val av preparat under amning måste följa aktuell produktinformation och neonatal riskbedömning. Glibenklamid har i små studier inte kunnat påvisas i bröstmjölk vid doser på 5 till 10 mg dagligen, medan uppgifterna för gliclazid är otillräckliga [7]. Insulin är ett säkert alternativ under amning.

Uppföljning och prognos

Glykemisk uppföljning

HbA1c bör vanligen kontrolleras var tredje till sjätte månad. Tätare kontroll behövs efter behandlingsbyte, vid graviditet, vid snabbt progredierande hyperglykemi eller när insulin sätts ut. Kontinuerlig glukosmätning kan vara särskilt värdefull vid sulfonureidbehandling, nattliga hypoglykemier och kombination med insulin.

Vid försämrad kontroll ska man inte automatiskt anta att den monogena sjukdomen har progredierat. Bedöm även:

• följsamhet och faktisk dosering
• viktuppgång och insulinresistens
• fysisk inaktivitet
• läkemedel som höjer glukos
• infektion eller annan endokrin sjukdom
• försämrad njur- eller leverfunktion
• samtidig typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes, vilket kan förekomma även hos en MODY-bärare.

C-peptid kan upprepas när behandlingssvaret avtar. Sjunkande stimulerad C-peptid stödjer tilltagande beta-cellssvikt och behov av insulin.

Komplikationsscreening

HNF1A-MODY och HNF4A-MODY kan ge retinopati, njursjukdom, neuropati och kardiovaskulär sjukdom. Screening ska därför följa samma grundprinciper som vid annan diabetes:

• regelbunden ögonbottenfotografering
• årlig urin-albumin/kreatinin-kvot och skattad GFR
• blodtryck vid varje diabeteskontroll
• fotundersökning och neuropatibedömning minst årligen
• lipidprofil och samlad kardiovaskulär riskbedömning
• behandling av hypertoni och dyslipidemi enligt gällande diabetesriktlinjer.

I en välbehandlad HNF1A-MODY-kohort var retinopati mindre vanlig än hos matchade patienter med typ 1-diabetes, 13,6 jämfört med 50 procent, men detta bör ses som stöd för nyttan av god kontroll, inte som skäl att minska screeningen [16].

För HNF4A-MODY rapporterade en långtidskohort retinopati hos 24,4 procent, nefropati hos 12,9 procent och kranskärlssjukdom hos 22,6 procent. Kohorten var liten och selekterad, men illustrerar att komplikationsbördan kan vara betydande [4].

Familjeutredning och genetisk rådgivning

När en patogen variant har identifierats bör förstagradssläktingar erbjudas riktad genetisk testning efter genetisk vägledning. Bärare utan diabetes bör följas med HbA1c eller fasteglukos minst årligen och tidigare vid symtom eller graviditetsplanering. Vid HNF4A-MODY bör egen födelsevikt och neonatal hypoglykemi efterfrågas, men avsaknad av dessa fynd utesluter inte bärarskap.

Barn som ärvt en HNF4A-variant efter en neonatal period med hyperinsulinism kan senare utveckla diabetes. Årlig glykemisk kontroll från cirka tio års ålder har föreslagits, med tidigare provtagning vid symtom eller känd hyperglykemi [8].

Prognosen är god vid tidig diagnos och välkontrollerad glukosnivå. Den genetiska diagnosen möjliggör ofta enklare behandling och färre injektioner, men den eliminerar inte behovet av livslång uppföljning.

Källor

1. Broome DT m.fl. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33034350
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Pearson ER m.fl. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
4. Crowley MT m.fl. Sulphonylurea efficacy and end-organ outcomes in the management of HNF4A-MODY. Diabet Med 2025. PMID: 40954556
5. Østoft SH m.fl. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
6. Hohendorff J m.fl. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017. PMID: 28593615
7. Crowley MT m.fl. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
8. Pearson ER m.fl. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007. PMID: 17407387
9. Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes Metab Syndr Obes 2019. PMID: 31360071
10. Delvecchio M m.fl. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
11. Laver TW m.fl. The Common p.R114W HNF4A Mutation Causes a Distinct Clinical Subtype of Monogenic Diabetes. Diabetes 2016. PMID: 27486234
12. Bhattacharya S m.fl. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
13. Carlsson A m.fl. Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes Care 2020. PMID: 31704690
14. Thanabalasingham G m.fl. A large multi-centre European study validates high-sensitivity C-reactive protein as a clinical biomarker for the diagnosis of diabetes subtypes. Diabetologia 2011. PMID: 21814873
15. Shields BM m.fl. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
16. Bacon S m.fl. Successful maintenance on sulphonylurea therapy and low diabetes complication rates in a HNF1A-MODY cohort. Diabet Med 2016. PMID: 26479152
17. Pearson ER m.fl. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000. PMID: 10972586
18. Christensen AS m.fl. Efficacy and Safety of Glimepiride With or Without Linagliptin Treatment in Patients With HNF1A Diabetes: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Diabetes Care 2020. PMID: 32661107
19. Urbanova J m.fl. Hypoglycemia and antihyperglycemic treatment in adult MODY patients: A systematic review of literature. Diabetes Res Clin Pract 2019. PMID: 31682881