Monogen diabetes (MODY): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Maturity-onset diabetes of the young, MODY, är en heterogen grupp monogena diabetesformer som främst orsakas av nedsatt glukosavkänning eller insulinsekretion. Diagnosen bör övervägas vid diabetes eller bestående hyperglykemi i ung ålder när kliniken inte stämmer med typ 1- eller typ 2-diabetes, särskilt vid negativa ö-cellsautoantikroppar, bevarad C-peptid, låg eller normal insulinresistens och diabetes i flera generationer. Frånvaro av familjeanamnes eller förekomst av obesitas utesluter dock inte MODY. Diagnosen fastställs med molekylärgenetisk analys och ska inte baseras enbart på kliniska kriterier.

Den genetiska diagnosen styr handläggningen. GCK-MODY ger vanligen livslång, mild och stabil fastehyperglykemi utan behov av glukossänkande behandling, utom i vissa graviditeter. HNF1A-MODY och HNF4A-MODY orsakar progressiv insulinsekretionssvikt och behandlas i första hand med sulfonureid i låg dos, med noggrann uppmärksamhet på hypoglykemi. HNF1B-MODY är ett multisystemsyndrom med framför allt njur- och urogenitala missbildningar, och kräver ofta insulin. Graviditet ska handläggas multidisciplinärt eftersom fostrets genotyp kan påverka tillväxt och neonatal risk, särskilt vid GCK- och HNF4A-MODY. Förstagradssläktingar till en person med en säker patogen variant bör erbjudas riktad genetisk testning och genetisk vägledning.

Bakgrund och epidemiologi

MODY är den vanligaste formen av monogen diabetes. Begreppet avsåg ursprungligen autosomalt dominant, tidigt debuterande diabetes som inte krävde insulin vid diagnos. Denna klassiska definition är för snäv. MODY kan debutera efter 25 års ålder, förekomma hos personer med övervikt och ibland kräva insulin redan vid diagnostillfället. En mer användbar definition är icke-autoimmun diabetes eller bestående hyperglykemi som orsakas av en patogen variant med stor effekt i en enskild gen [1].

MODY uppskattas utgöra omkring 1,1 till 6,5 procent av diabetes hos barn och ungdomar, beroende på population och urvalsmetod. Mellan 50 och 90 procent av fallen bedöms vara felklassificerade som typ 1- eller typ 2-diabetes [2]. I en systematisk brittisk screening av barn och ungdomar med C-peptid, autoantikroppar och därefter genetisk analys hade 2,5 procent monogen diabetes. Ungefär hälften av de förväntade fallen var tidigare oupptäckta [3]. Förbättrad utbildning, kliniska sannolikhetsmodeller och bredare genetiska paneler har i Storbritannien medfört en trefaldig ökning av antalet genetiskt bekräftade fall under tio år [4].

De vanligaste orsakerna är patogena varianter i:

• GCK, tidigare kallad MODY2
• HNF1A, tidigare kallad MODY3
• HNF4A, tidigare kallad MODY1
• HNF1B, tidigare kallad MODY5

GCK, HNF1A och HNF4A står tillsammans för merparten av genetiskt bekräftad MODY i europeiska populationer, men fördelningen varierar betydligt mellan länder och etniska grupper [2]. Även varianter i bland annat ABCC8, KCNJ11, INS, PDX1, NEUROD1 och CEL kan ge MODY-liknande diabetes. Evidensen för vissa historiskt föreslagna MODY-gener, exempelvis BLK, KLF11 och PAX4, är otillräcklig eller omstridd. Ett fynd i en sådan gen måste därför tolkas särskilt försiktigt [5].

De vanligaste formerna nedärvs autosomalt dominant. Varje barn till en bärare har då 50 procents sannolikhet att ärva varianten. Nedsatt penetrans, varierande debutålder och oupptäckt mild hyperglykemi kan göra släktträdet svårtolkat. HNF1B-varianter och större deletioner uppstår dessutom ofta de novo, varför negativ familjeanamnes är vanligt.

Denna artikel avgränsas till MODY och MODY-liknande monogen diabetes som debuterar efter neonatalperioden. Diabetes diagnostiserad före 6 månaders ålder ska alltid föranleda separat utredning för neonatal diabetes [6].

Patofysiologi

Den genetiska mekanismen avgör både fenotyp och behandling.

GCK-MODY

Glukokinas fungerar som glukossensor i pankreas beta-celler och deltar i regleringen av leverns glukosomsättning. En heterozygot inaktiverande GCK-variant höjer tröskeln för glukosstimulerad insulinfrisättning. Kroppen reglerar därför glukos kring en något högre nivå än normalt. Resultatet är mild fastehyperglykemi från födseln, men bevarad insulinsekretionskapacitet och liten progression över tid [7].

Eftersom regleringen försvarar den högre glukosnivån ger vare sig perorala glukossänkande läkemedel eller måttliga insulindoser någon meningsfull varaktig sänkning av HbA1c. Detta skiljer GCK-MODY från progressiva former av diabetes.

HNF1A- och HNF4A-MODY

HNF1A och HNF4A kodar för transkriptionsfaktorer som reglerar utveckling och funktion i beta-celler, lever och andra organ. Patogena varianter leder till successivt försämrad glukosstimulerad insulinsekretion. Fasteglukos kan vara normalt eller endast lätt förhöjt tidigt i förloppet, medan postprandiell glukosstegring är uttalad.

Den cellulära defekten ligger uppströms om beta-cellens ATP-känsliga kaliumkanal. Sulfonureider kan därför kringgå delar av defekten genom att stänga kanalen och stimulera insulinfrisättning. Detta förklarar den uttalade läkemedelskänsligheten vid framför allt HNF1A-MODY [8].

HNF1A reglerar också uttrycket av SGLT2 i njurtubuli. Nedsatt HNF1A-funktion sänker njurtröskeln för glukos, vilket kan ge glykosuri vid blodglukos under 10 mmol/L och ibland före manifest diabetes.

HNF1B-MODY

HNF1B uttrycks under embryonal utveckling i njurar, pankreas, lever och genitalia. Patogena varianter eller deletion av kromosomregion 17q12 kan ge njurcystor, njurdysplasi, urogenitala missbildningar, pankreashypoplasi och nedsatt exokrin pankreasfunktion. Diabetes beror på kombinerad insulinbrist och varierande insulinresistens. Sulfonureidsvaret är därför betydligt sämre än vid HNF1A- och HNF4A-MODY [9].

Klinisk bild

När MODY ska misstänkas

Ingen enskild klinisk egenskap har tillräcklig sensitivitet och specificitet. Misstanken ska baseras på en samlad bedömning.

Fynd som talar för MODY är:

• diabetes eller bestående hyperglykemi före 30 till 35 års ålder
• diabetes i minst två konsekutiva generationer, särskilt med likartad fenotyp och ung debut
• negativa ö-cellsautoantikroppar
• mätbar C-peptid flera år efter diabetesdebut
• låg insulinåtgång och avsaknad av ketoacidos utanför uppenbart behandlingsavbrott
• frånvaro av uttalad obesitas, akantos eller annan tydlig insulinresistens
• oväntat gott svar på låg dos sulfonureid
• stabil, asymtomatisk fastehyperglykemi som endast förändras marginellt över flera år
• syndromtecken, exempelvis njurcystor, genital missbildning, pankreashypoplasi eller exokrin pankreasinsufficiens
• neonatal makrosomi eller neonatal hypoglykemi hos patienten eller släktingar.

MODY kan samexistera med obesitas och förvärvad insulinresistens. Obesitas ska därför sänka, men inte eliminera, sannolikheten. Inte heller positiv autoantikropp utesluter absolut en samtidig monogen diagnos, även om sådan kombination är sällsynt [5].

Fenotyp vid vanliga genetiska former

Vid GCK-MODY är fasteglukos vanligen 5,5 till 8,0 mmol/L och HbA1c oftast 38 till 60 mmol/mol. Glukosstegringen efter oral glukosbelastning är ofta mindre än 4,6 mmol/L, men ett oralt glukostoleranstest kan inte bekräfta eller utesluta diagnosen [10].

Vid HNF1A-MODY utvecklar omkring 63 procent diabetes före 25 års ålder, 79 procent före 35 års ålder och 96 procent före 55 års ålder. Penetransen påverkas av varianttyp, familjebakgrund och metabola faktorer [1]. Osmotiska symtom kan förekomma, men ketoacidos är ovanligt så länge viss insulinsekretion kvarstår.

Vid HNF4A-MODY kan mutationsbärare ha varit makrosoma vid födseln. Omkring hälften av barn som bär varianten är makrosoma, och cirka 15 procent har neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi [11].

Vid HNF1B-MODY föregår njurmanifestationerna ofta diabetes. Familjeanamnes saknas inte sällan. Diabetes utan njur- eller andra organmanifestationer är möjlig, men mindre typisk.

Utredning och diagnostik

Inledande klinisk kartläggning

Dokumentera:

1. Ålder, BMI och symtom vid diabetesdebut.
2. Förekomst av ketoacidos och initial insulinåtgång.
3. Aktuell och tidigare behandling samt respons på sulfonureid.
4. Graviditetsdiabetes, neonatal hypoglykemi och födelsevikter i familjen.
5. Diabetes och behandlingsform hos första-, andra- och tredjegradssläktingar.
6. Njursjukdom, genitala missbildningar, hörselnedsättning, leverpåverkan, pankreassjukdom och neurologiska symtom.
7. Etnisk bakgrund och förekomst av konsanguinitet.

Rita gärna ett släktträd över minst tre generationer. Ett autosomalt dominant mönster stärker misstanken, men avsaknad av ett sådant mönster utesluter inte MODY.

Laboratorieundersökningar

Ö-cellsautoantikroppar

Vid nydebuterad diabetes bör åtminstone GAD-, IA-2- och ZnT8-antikroppar analyseras när diabetesklassifikationen är osäker. Insulinautoantikroppar är främst informativa innan exogent insulin har givits. Multipel antikroppspositivitet talar starkt för typ 1-diabetes.

I en svensk pediatrisk kohort identifierades MODY effektivt bland barn som saknade autoantikroppar och hade HbA1c under 58 mmol/mol vid diagnos. Negativa autoantikroppar var den starkaste diskriminerande faktorn, men urvalskriterierna kan fungera sämre i populationer där typ 2-diabetes hos unga är vanligare [2].

C-peptid

C-peptid ska bedömas tillsammans med samtidig glukosnivå och tid sedan diabetesdebut. Mätbar C-peptid under den första tiden efter typ 1-diabetes är inte diagnostisk eftersom partiell remission är vanlig. Bestående C-peptid efter mer än 3 till 5 års diabetes talar däremot emot uttalad typ 1-diabetes.

Ett stimulerat urin-C-peptid/kreatininförhållande på minst 0,2 nmol/mmol efter mer än 5 års diabetes skilde i en studie HNF1A- och HNF4A-MODY från typ 1-diabetes med 97 procents sensitivitet och 96 procents specificitet. Metoden skiljer däremot dåligt mellan MODY och typ 2-diabetes och påverkas av njurfunktion [12]. Plasmabaserad C-peptid används oftare i svensk rutinsjukvård.

Övriga riktade prover

• Kreatinin, eGFR, urin-albumin/kreatinin, magnesium, urat och leverprover vid misstänkt HNF1B-MODY.
• Fekalt elastas vid steatorré, låg vikt eller misstänkt exokrin pankreasinsufficiens.
• Lipidstatus och blodtryck som del av sedvanlig riskbedömning.
• hs-CRP kan vara mycket lågt vid HNF1A-MODY, men överlappningen med andra diabetesformer är för stor för att provet ska vara diagnostiskt.
• Glykosuri vid relativt måttligt blodglukos kan stödja HNF1A-MODY, men saknar tillräcklig specificitet.

Klinisk sannolikhetsmodell

Exeters MODY-kalkylator bygger på bland annat ålder vid diagnos, BMI, HbA1c, kön, behandling och föräldraanamnes. I ursprungsstudien var c-statistiken 0,95 mot typ 1-diabetes och 0,98 mot typ 2-diabetes. Modellen var känsligare än de klassiska kriterierna debut före 25 års ålder och diabetes hos en förälder [13].

Kalkylatorn är främst validerad för GCK-, HNF1A- och HNF4A-MODY hos personer av europeisk härkomst som diagnostiserats före 35 års ålder. Ett lågt beräknat värde ska inte hindra genetisk analys vid tydliga syndromfynd, exempelvis njurcystor och diabetes.

Indikationer för genetisk analys

Genetisk analys bör särskilt övervägas vid:

• diabetes före 30 års ålder, negativa autoantikroppar, bevarad C-peptid och ingen uttalad obesitas
• ihållande mild fastehyperglykemi hos barn eller unga vuxna, oberoende av familjeanamnes
• misstänkt GCK-MODY under graviditet, särskilt vid fasteglukos minst 5,5 mmol/L och BMI under 25 kg/m²
• diabetes tillsammans med njurcystor, njurdysplasi, genital missbildning eller pankreashypoplasi
• diabetes med tydligt autosomalt dominant mönster
• insulinbehandlad diabetes där insulinbehovet är oväntat lågt och C-peptid kvarstår flera år efter debut
• diabetes diagnostiserad före 6 månaders ålder, även hos en nu vuxen patient [14].

flowchart TD
A["Diabetes eller bestående hyperglykemi<br>med atypisk fenotyp"] --> B["Kartlägg debutålder, BMI,<br>släktträd och syndromfynd"]
B --> C["Analysera ö-cellsautoantikroppar<br>och C-peptid med samtidig glukos"]
C -->|"Autoantikroppar positiva och låg C-peptid"| D["Typ 1-diabetes mest sannolik<br>ompröva vid fortsatt diskrepans"]
C -->|"Autoantikroppar negativa och C-peptid bevarad"| E["Bedöm MODY-sannolikhet<br>och specifika fenotypiska ledtrådar"]
E -->|"Stabil mild fastehyperglykemi"| F["Misstänk GCK-MODY"]
E -->|"Progressiv diabetes och familjeanamnes"| G["Misstänk HNF1A- eller HNF4A-MODY"]
E -->|"Njure, genitalia eller pankreas påverkat"| H["Misstänk HNF1B-MODY"]
E -->|"Annan atypisk eller syndromisk bild"| I["Bred panel för monogen diabetes"]
F --> J["Molekylärgenetisk analys"]
G --> J
H --> J
I --> J
J -->|"Patogen eller sannolikt patogen variant"| K["Genspecifik behandling,<br>uppföljning och familjetestning"]
J -->|"VUS eller negativ analys"| L["Omvärdera fenotypen och fyndet<br>med klinisk genetiker"]

Val av genetisk metod

Riktad NGS-panel är förstahandsmetod när flera gener är möjliga. Panelen bör omfatta etablerade gener för monogen diabetes och kunna identifiera relevanta kopietalsförändringar. HNF1B orsakas ofta av deletioner, vilket kräver säker analys av kopietal. Vid misstänkt maternellt ärftlig diabetes och dövhet krävs separat analys av mitokondriell DNA-variant, vanligen m.3243A>G [14].

Om fenotypen mycket tydligt talar för GCK-MODY kan riktad analys vara rimlig. Vid negativ panel och stark kvarstående misstanke kan exom- eller genomsekvensering övervägas inom klinisk genetik eller specialiserat centrum. Bredare sekvensering ökar samtidigt risken för sekundärfynd och varianter av oklar betydelse [15].

Tolkning av genetiskt fynd

Endast en patogen eller sannolikt patogen variant som passar fenotyp och nedärvning bekräftar diagnosen. En variant av oklar betydelse, VUS, är inte ett positivt diagnostiskt resultat och ska inte ensam ligga till grund för utsättning av insulin, ändrad graviditetshandläggning eller presymtomatisk testning av släktingar.

Tolkningen bör väga samman:

• variantens frekvens i referenspopulationer
• tidigare rapporter och funktionella studier
• varianttyp och genens kända sjukdomsmekanism
• segregation med diabetes i familjen
• överensstämmelse mellan gen och klinisk fenotyp
• laboratoriets klassificering enligt etablerade kriterier.

Omklassificering över tid förekommer. Patienten bör informeras om möjligheten till framtida omvärdering.

Differentialdiagnoser

Maternellt ärftlig diabetes och dövhet, Wolframs syndrom, lipodystrofier och neonatal diabetes är monogena diabetesformer men klassificeras inte som klassisk MODY. Diabetes tillsammans med synnervsatrofi, dövhet, diabetes insipidus eller neurologisk sjukdom bör därför leda till bredare syndromutredning.

Behandling

Allmänna principer

Behandlingen ska styras av genetisk diagnos, aktuell grad av hyperglykemi, kvarvarande insulinsekretion, samsjuklighet och graviditet. Vid symtomgivande uttalad hyperglykemi eller misstänkt insulinbrist ska insulin sättas in direkt. Genetisk utredning får aldrig fördröja behandling av ketoacidos eller katabol diabetes.

Sedvanlig rådgivning om kost, fysisk aktivitet, rökstopp och kardiovaskulär prevention gäller när det är relevant. Även personer med MODY kan utveckla obesitas, hypertoni och dyslipidemi oberoende av den monogena defekten.

GCK-MODY

Glukossänkande läkemedel ska i regel inte ges utanför graviditet. I en stor serie skilde sig HbA1c inte mellan behandlade och obehandlade patienter, och utsättning av insulin eller perorala läkemedel förändrade inte HbA1c men minskade behandlingsbördan [7].

Patienten bör informeras om att:

• den milda hyperglykemin är livslång
• vanliga glukosmål för typ 1- eller typ 2-diabetes inte är relevanta
• HbA1c som stiger tydligt över den förväntade individuella nivån kan tala för samtidig typ 1- eller typ 2-diabetes
• genetisk diagnos är särskilt viktig inför graviditet.

Kliniskt betydelsefull mikro- eller makrovaskulär sjukdom är ovanlig. I en kohort med medianålder 48,6 år och median-HbA1c 52 mmol/mol hade 1 procent kliniskt betydelsefull mikrovaskulär komplikation, jämförbart med kontroller. Lindrig bakgrundsretinopati förekom dock oftare [10].

HNF1A-MODY

Vid lindrig hyperglykemi kan kostbehandling inledningsvis räcka. Vid behandlingskrävande diabetes är sulfonureid förstahandsval. HNF1A-MODY är betydligt känsligare för sulfonureid än typ 2-diabetes. I en randomiserad överkorsningsstudie gav gliclazid 5,2 gånger större sänkning av fasteglukos än metformin och 3,9 gånger större effekt än samma behandling hos matchade personer med typ 2-diabetes [16].

Börja med låg dos, vanligen en fjärdedel av sedvanlig startdos för typ 2-diabetes. Ett praktiskt alternativ är gliclazid 20 till 40 mg dagligen, med långsam titrering efter glukos och hypoglykemier [1]. Dosen ska ofta vara lägre än vid typ 2-diabetes. Måltidsrelaterad behandling eller depåberedning kan övervägas beroende på glukosmönster.

Vid byte från insulin till sulfonureid:

1. Bekräfta en patogen HNF1A-variant.
2. Bedöm C-peptid, HbA1c, diabetesduration och tidigare ketoacidos.
3. Genomför bytet med tät glukosmätning, helst i samråd med MODY-erfaren diabetolog.
4. Minska insulin stegvis när sulfonureid introduceras.
5. Informera om att insulin kan behöva återinsättas vid otillräcklig effekt.

Kort diabetesduration, lägre HbA1c och normal eller låg kroppsvikt ökar sannolikheten för framgång. Efter långvarig diabetes, särskilt mer än cirka 11 år, kan progressiv beta-cellssvikt göra att sulfonureid endast fungerar som tillägg till insulin [17].

GLP-1-receptoragonist kan övervägas vid hypoglykemiproblem, obesitas eller otillräcklig kontroll, men evidensen är begränsad. I en randomiserad överkorsningsstudie med 16 patienter sänkte både liraglutid och glimepirid faste- och postprandiellt glukos. Glimepirid gav större glukossänkning men 18 hypoglykemiepisoder jämfört med en under liraglutidbehandling [18]. DPP-4-hämmare och meglitinider har också studerats i små material.

SGLT2-hämmare bör användas med stor försiktighet. HNF1A-MODY är förenad med låg renal glukoströskel, och ketoacidos har rapporterats vid SGLT2-hämning [1].

HNF4A-MODY

Sulfonureid i låg dos är förstahandsval när kostbehandling inte räcker. Känsligheten kan vara något mindre uttalad än vid HNF1A-MODY, men hypoglykemirisken kräver samma försiktiga dosering. Insulin behövs vid uttalad insulinbrist, behandlingssvikt eller graviditet.

Neonatal anamnes är kliniskt viktig. En bärare kan först ha haft fetal hyperinsulinism med makrosomi eller neonatal hypoglykemi och senare utveckla progressiv diabetes.

HNF1B-MODY

Insulin är ofta mest ändamålsenlig behandling. I en kohort med 201 vuxna hade 159 diabetes och 79 procent av de uppföljda insulinbehandling. En del svarade initialt på sulfonureid eller repaglinid, men långvarigt svar var mindre förutsägbart än vid HNF1A-MODY [9].

Handläggningen ska också omfatta:

• uppföljning av eGFR, albuminuri och blodtryck
• kontroll av magnesium, kalium och urat
• njuravbildning när detta inte redan är gjort
• bedömning av genitala missbildningar vid relevant fenotyp
• leverprover
• fekalt elastas vid misstänkt exokrin pankreasinsufficiens
• neuroutvecklingsbedömning vid större 17q12-deletion och klinisk misstanke.

Metformin kan vara olämpligt vid avancerad njursvikt. Läkemedelsval ska anpassas till njurfunktion och grad av insulinbrist.

Läkemedelsdoser

Doserna nedan avser vuxna utanför graviditet. Svenska produktresuméer och subventionsvillkor ska följas. Sulfonureider är inte generellt godkända för MODY som särskild indikation, och användning hos barn kan vara utanför godkänd indikation.

Graviditet

Alla kvinnor med MODY bör erbjudas prekonceptionell rådgivning och handläggas gemensamt av diabetolog, obstetriker och klinisk genetiker. Sulfonureider passerar placenta och är associerade med ökad risk för fetal överväxt och neonatal hypoglykemi jämfört med insulin i studier av graviditetsdiabetes [11].

GCK-MODY

Handläggningen beror på fostrets genotyp:

• Om modern och fostret bär GCK-varianten har de samma glukoströskel. Fostertillväxten blir vanligen normal och insulin ska normalt inte ges.
• Om modern bär varianten men fostret inte gör det stimulerar moderns hyperglykemi fetal insulinproduktion. Fostret blir i genomsnitt omkring 600 g tyngre och risken för makrosomi ökar.
• Om endast fadern och fostret bär varianten kan fostret bli omkring 500 g lättare på grund av lägre insulinsekretion vid moderns normala glukosnivå [11].

Icke-invasiv fetal genotypning med cellfritt foster-DNA är lovande och har i en studie haft 100 procents sensitivitet och 96 procents specificitet, men tillgängligheten är begränsad [11]. Invasiv provtagning ska inte göras enbart för att fastställa GCK-status.

När fetal genotyp är okänd rekommenderas seriell ultraljudsbedömning från graviditetsvecka 26. Bukomfång över 75:e percentilen har traditionellt tolkats som tecken på att fostret inte bär varianten och som indikation för insulin. Ultraljudets diagnostiska träffsäkerhet är dock begränsad, med rapporterad sensitivitet 53 procent och specificitet 61 procent [11]. Insulinbehandling ska därför individualiseras. Höga doser kan krävas och modern har förhöjd hypoglykemirisk [19].

HNF1A-MODY

Insulin är det mest konservativa behandlingsvalet under graviditet. Byte kan göras före konception. Om glukoskontrollen är mycket god med sulfonureid kan specialistteam i vissa fall fortsätta behandlingen tidigt under graviditeten och byta till insulin före vecka 26, men underlaget är begränsat [20].

Fostertillväxt följs som vid pregestationell diabetes. Fetal HNF1A-variant påverkar vanligen inte födelsevikten, även om sällsynta fall av neonatal hyperinsulinism förekommer.

HNF4A-MODY

HNF4A-MODY medför särskilt hög risk för fetal makrosomi och neonatal hypoglykemi. I en sammanställning var mutationsbärande barn i median 790 g tyngre, 56 procent var makrosoma och omkring 15 procent hade neonatal hypoglykemi [11]. Risken finns även när varianten ärvs från fadern.

Modern behandlas vanligen med insulin. Fostertillväxt bör bedömas varannan vecka från vecka 28. Tidpunkt och förlossningssätt individualiseras efter tillväxt och obstetriska förhållanden. Det nyfödda barnet ska övervakas för hypoglykemi under minst 48 timmar [20].

Uppföljning och prognos

Metabol uppföljning

HNF1A- och HNF4A-MODY kan ge samma spektrum av retinopati, nefropati och neuropati som annan långvarig diabetes. Risken styrs huvudsakligen av glukosexponering. Följ därför vanliga program för diabeteskontroll med HbA1c, blodtryck, lipidstatus, albuminuri, ögonbottenundersökning och fotbedömning [21].

Behandlingsmål bör individualiseras. Ett rimligt HbA1c-mål är ofta samma som vid annan diabetes, men risken för sulfonureidutlöst hypoglykemi måste vägas in. Kontinuerlig glukosmätning kan vara värdefull vid hypoglykemier, graviditet eller osäker behandlingseffekt.

Vid GCK-MODY krävs inte samma intensiva mikroangiopatiska uppföljning som vid progressiv diabetes. Regelbunden kontroll är ändå rimlig för att upptäcka oväntad stegring av glukos, förvärvad typ 2-diabetes eller annan kardiovaskulär risk. En säker genetisk diagnos bör vara tydligt dokumenterad för att undvika att behandling återinsätts av misstag.

Genspecifik uppföljning

HNF1B-relaterad sjukdom har ofta en allvarligare prognos på grund av njursjukdomen. I den stora vuxenkohorten hade 44 procent kronisk njursjukdom stadium 3 till 4 och 21 procent terminal njursvikt. Retinopati eller neuropati förekom hos 46 av 114 bedömda patienter [9].

Familjeutredning och genetisk vägledning

När en patogen variant har identifierats ska vuxna förstagradssläktingar erbjudas riktad testning efter informerat samtycke. Barn kan testas när resultatet medför medicinsk nytta under barndomen, vilket ofta gäller GCK-, HNF1A-, HNF4A- och HNF1B-relaterad sjukdom. Testningen kan:

• avsluta onödig behandling vid GCK-MODY
• möjliggöra tidig glukosuppföljning vid progressiva former
• identifiera njur- eller andra organmanifestationer vid HNF1B
• förbättra prekonceptionell rådgivning
• klarlägga risken för neonatal hypoglykemi eller avvikande fostertillväxt.

Presymtomatiska bärare av HNF1A- eller HNF4A-variant bör följas med återkommande fasteglukos och HbA1c. Normalt HbA1c utesluter inte tidig postprandiell dysglykemi. Intervall bestäms individuellt utifrån ålder, familjens debutålder och tidigare resultat.

När diagnosen bör omprövas

Diabetesklassifikationen bör åter bedömas när:

• en person med förmodad typ 1-diabetes har kvarstående betydande C-peptid efter flera år
• insulinbehovet är oväntat lågt
• en person med förmodad typ 2-diabetes diagnostiserades ung och saknar insulinresistens
• flera generationer har diabetes men olika diagnostiska etiketter
• en person med GCK-MODY får snabbt stigande HbA1c eller symtom
• njurcystor eller andra utvecklingsavvikelser upptäcks efter diabetesdiagnosen
• behandlingssvaret avviker tydligt från det förväntade.

En korrekt genetisk diagnos kan minska behandlingsbördan, förbättra glukoskontrollen och ge relevant prognostisk information. Samtidigt är evidensen för sällsynta MODY-former ofta begränsad till små kohorter och fallserier. Ändringar med stor klinisk konsekvens bör därför göras i samråd med ett centrum med erfarenhet av monogen diabetes [22].

Källor

1. Bhattacharya S, Fernandez CJ, Kamrul-Hasan ABM m.fl. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Shepherd M, Shields B, Hammersley S m.fl. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care 2016. PMID: 27271189
4. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH m.fl. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care 2022. PMID: 35061023
5. Hasballa I, Maggi D. MODY Only Monogenic? A Narrative Review of the Novel Rare and Low-Penetrant Variants. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39201476
6. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR m.fl. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36537518
7. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
8. Hattersley AT, Patel KA. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 28314945
9. Dubois-Laforgue D, Cornu E, Saint-Martin C m.fl. Diabetes, Associated Clinical Spectrum, Long-term Prognosis, and Genotype/Phenotype Correlations in 201 Adult Patients With Hepatocyte Nuclear Factor 1B Molecular Defects. Diabetes Care 2017. PMID: 28420700
10. Dickens LT, Naylor RN. Clinical Management of Women with Monogenic Diabetes During Pregnancy. Curr Diab Rep 2018. PMID: 29450745
11. Crowley MT, Paponette B, Bacon S m.fl. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
12. Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ m.fl. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-alpha/hepatocyte nuclear factor 4-alpha maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care 2011. PMID: 21270186
13. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S m.fl. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
14. Tobias DK, Merino J, Ahmad A m.fl. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
15. Chung WK, Erion K, Florez JC m.fl. Precision medicine in diabetes: a Consensus Report from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2020. PMID: 32556613
16. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ m.fl. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
17. Marucci A, Rutigliano I, Fini G m.fl. Role of Actionable Genes in Pursuing a True Approach of Precision Medicine in Monogenic Diabetes. Genes 2022. PMID: 35052457
18. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T m.fl. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
19. Timsit J, Ciangura C, Dubois-Laforgue D m.fl. Pregnancy in Women With Monogenic Diabetes due to Pathogenic Variants of the Glucokinase Gene: Lessons and Challenges. Front Endocrinol 2021. PMID: 35069449
20. Jeeyavudeen MS, Murray SR, Strachan MWJ. Management of monogenic diabetes in pregnancy: A narrative review. World J Diabetes 2024. PMID: 38313847
21. Bonnefond A, Unnikrishnan R, Doria A m.fl. Monogenic diabetes. Nat Rev Dis Primers 2023. PMID: 36894549
22. Østoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young: pathophysiological implications and anti-diabetic treatment potential. Dan Med J 2015. PMID: 26324089