IgG- och IgA-brist: differentialdiagnoser och utredning

Sammanfattning

Lågt IgG eller IgA är ett laboratoriefynd, inte en diagnos. Resultatet ska tolkas mot åldersanpassade referensintervall, verifieras i ett nytt prov och värderas tillsammans med infektionsmönster, autoimmunitet, lymfoproliferation, läkemedel, samsjuklighet och tidigare immunglobulinvärden. Sekundär antikroppsbrist är vanligare än medfödd immunologisk sjukdom hos vuxna och ska aktivt eftersökas, särskilt efter B-cellsdepleterande behandling, cytostatika, glukokortikoider, hematologisk malignitet, njur- eller tarmrelaterad proteinförlust och behandling med klozapin [1,2].

Selektiv IgA-brist definieras vanligen som serum-IgA under 0,07 g/L hos en person över 4 års ålder, med normalt IgG och IgM, i huvudsak bevarade vaccinsvar och utan sekundär orsak eller betydande T-cellsdefekt [3]. Lågt IgG tillsammans med lågt IgA och eller IgM, nedsatt specifik antikroppsproduktion och relevanta kliniska manifestationer väcker misstanke om variabel immunbrist, CVID. Diagnosen kräver bestående avvikelse och att sekundära orsaker har uteslutits [4]. Normala totala immunglobuliner utesluter inte specifik antikroppsbrist.

Basutredningen omfattar blodstatus med differentialräkning, IgG, IgA och IgM, albumin, lever- och njurstatus, urinanalys med kvantifiering av proteinförlust, serumproteinelektrofores med immunfixation vid indikation, HIV-test samt lymfocytpopulationer med T-, B- och NK-celler. Vaccinspecifika antikroppar, IgG-subklasser och fördjupad B-cellsfenotypning används selektivt och bör tolkas av klinisk immunolog. Prover för vaccinsvar ska om möjligt tas före immunglobulinbehandling. Uttalad hypogammaglobulinemi, frånvaro av B-celler, opportunistiska infektioner, bronchiektasier, granulomatös sjukdom, enteropati, autoimmuna cytopenier eller persisterande lymfadenopati motiverar skyndsam specialistbedömning.

Bakgrund och avgränsning

Antikroppsbrister utgör den största gruppen bland medfödda immunologiska sjukdomar. Selektiv IgA-brist är den vanligaste kvantitativa primära antikroppsavvikelsen, medan CVID är den vanligaste symtomgivande primära antikroppsbristen som diagnostiseras hos vuxna [3,4]. CVID har uppskattats förekomma hos ungefär 1 av 10 000 till 1 av 100 000 personer, men prevalensuppgifterna påverkas av olikheter i diagnostik och betydande underdiagnostik [4].

Den kliniska betydelsen av ett lågt värde varierar kraftigt. En person med omätbart IgA kan vara helt asymtomatisk, medan en annan patient med endast måttligt sänkt IgG kan ha återkommande pneumonier, bronchiektasier och defekt vaccinsvar. Immunglobulinkoncentrationen får därför aldrig bedömas isolerat.

Denna artikel behandlar utredning av lågt IgG och IgA hos barn över spädbarnsåldern och vuxna. Tyngdpunkten ligger på att:

• bekräfta att fyndet är verkligt och bestående
• identifiera sekundära orsaker
• skilja isolerad IgA-brist från bredare antikroppsdefekter
• känna igen CVID, agammaglobulinemi och kombinerad immunbrist
• välja och tolka funktionella antikroppsanalyser
• identifiera patienter som behöver skyndsam immunologisk utredning

När ska IgG och IgA analyseras?

Utredning bör övervägas vid ett infektionsmönster som är oproportionerligt i förhållande till exponering, ålder och samsjuklighet. Antalet infektioner är mindre specifikt än infektionernas lokalisation, mikrobiologi, svårighetsgrad och följder.

Kliniska signaler

Följande fynd talar för möjlig antikroppsbrist:

• återkommande bakteriell sinuit, otit, bronkit eller pneumoni
• minst två radiologiskt verifierade pneumonier eller ovanligt komplicerad pneumoni
• behov av upprepade eller långvariga antibiotikakurer
• invasiv infektion med kapslade bakterier
• bronchiektasier utan tillräcklig annan förklaring
• långdragen diarré, malabsorption eller återkommande giardiasis
• dålig klinisk effekt av vaccination eller dokumenterat svagt vaccinsvar
• autoimmun trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi eller Evans syndrom
• oförklarad splenomegali eller persisterande lymfadenopati
• granulomatös inflammation som liknar sarkoidos
• interstitiell lungsjukdom
• familjehistoria med IgA-brist, CVID, agammaglobulinemi eller tidiga infektionsrelaterade dödsfall

Hos vuxna är återkommande sinopulmonella infektioner, kronisk diarré, bronchiektasier, autoimmunitet, dåligt vaccinsvar och bestående lymfadenopati särskilt användbara varningssignaler [5]. Opportunistiska infektioner, uttalad viruskänslighet, kronisk mukokutan candidiasis eller svår herpesvirusinfektion talar däremot för att defekten kan omfatta T-cellsimmunitet och inte vara en ren antikroppsbrist.

I en australisk vuxenkohort med antikroppsbrist var medianåldern vid symtomdebut 20 år och vid CVID-diagnos 35 år. Respiratoriska infektioner dominerade, men autoimmuna cytopenier, enteropati, splenomegali och lymfadenopati var också vanliga [6]. Diagnostisk fördröjning är kliniskt viktig eftersom upprepade infektioner kan leda till permanent lungskada. I en nyzeeländsk CVID-kohort hade 46,7 procent radiologiskt verifierade bronchiektasier, vilka var kopplade till tidig symtomdebut, fördröjd diagnos och sämre överlevnad [7].

När lågt IgA upptäcks som bifynd

Isolerat lågt IgA hittas ofta vid utredning av celiaki, autoimmun sjukdom eller avvikande serumproteiner. Majoriteten av personer med selektiv IgA-brist är asymtomatiska eller har lindrig sjukdom. Mindre än en tredjedel bedöms ha tydliga kliniska manifestationer i flera publicerade material [3].

Ett bifynd ska ändå värderas strukturerat. Fråga efter luftvägsinfektioner, gastrointestinala symtom, atopi, autoimmunitet och transfusionsreaktioner. Kontrollera samtidigt IgG och IgM. Isolerad IgA-brist kan förekomma tillsammans med IgG-subklassbrist eller specifik antikroppsbrist och kan i en mindre andel fall föregå CVID.

Definitioner och diagnostiska mönster

Lokala och åldersanpassade referensintervall ska alltid användas. Detta är särskilt viktigt hos barn eftersom IgA stiger långsamt under uppväxten och fysiologiskt kan ligga mycket lågt under de första levnadsåren.

Selektiv IgA-brist

Den etablerade definitionen är IgA under 0,07 g/L hos en person äldre än 4 år, normalt IgG och IgM, i huvudsak normala vaccinsvar samt frånvaro av sekundär orsak och uttalad T-cellsdefekt [3]. Om IgG eller IgM också är sänkt är tillståndet inte selektiv IgA-brist.

Prevalensen varierar mellan populationer. Publicerade uppskattningar sträcker sig från omkring 1 av 163 till 1 av 965 i flera europeiska och sydamerikanska populationer, medan tillståndet är betydligt mer sällsynt i flera asiatiska populationer [3].

Vanliga kliniska associationer är:

• övre och nedre luftvägsinfektioner, framför allt med Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae
• giardiasis och annan gastrointestinal sjukdom
• allergisk rinokonjunktivit, astma och annan atopi
• celiaki
• autoimmun tyreoideasjukdom
• autoimmuna cytopenier
• inflammatorisk tarmsjukdom och systemisk autoimmunitet

Serum-IgA korrelerar dåligt med symtomens svårighetsgrad. Symtomgivande patienter bör därför utredas för samtidiga avvikelser i IgG-subklasser och specifik antikroppsproduktion. I en longitudinell pediatrisk kohort med 184 patienter normaliserades IgA hos 4 procent, medan 2 procent utvecklade CVID under uppföljningen [10].

CVID

CVID är en heterogen uteslutningsdiagnos. Internationell konsensus anger följande centrala komponenter [4]:

1. IgG är upprepat under åldersanpassat referensintervall.
2. IgA eller IgM är också sänkt.
3. Antikroppssvaret mot T-cellsberoende eller T-cellsoberoende antigen är nedsatt, om sådan testning är kliniskt och metodologiskt möjlig.
4. Andra orsaker till hypogammaglobulinemi har uteslutits.
5. Diagnosen bör som regel inte ställas före 4 års ålder.

IgG ska normalt bekräftas i minst två prover tagna med mer än tre veckors mellanrum. Upprepning kan frångås vid mycket uttalad hypogammaglobulinemi och allvarlig klinisk bild när behandling inte bör fördröjas [4].

Någon universell absolut IgG-gräns definierar inte CVID. De flesta patienter har IgG under 4,5 g/L, men diagnosen kan förekomma vid nivåer upp mot 6 g/L om kliniken är typisk och den specifika antikroppsproduktionen är defekt [4]. Reviderade ESID-kriterier har även inkluderat relevant klinisk manifestation eller familjehistoria samt nedsatt vaccinsvar, frånvaro av isohemagglutininer eller reducerade klassväxlade minnes-B-celler [11].

Infektioner är vanliga, men CVID kan debutera med autoimmunitet, granulomatös sjukdom, enteropati eller lymfoproliferation utan framträdande infektionsanamnes. Autoimmunitet förekommer hos omkring 25 till 30 procent, och granulomatös sjukdom hos ungefär 8 till 22 procent [4]. Hypogammaglobulinemi tillsammans med granulom och splenomegali ska därför inte automatiskt klassificeras som sarkoidos.

Differentialdiagnoser

Sekundär antikroppsbrist

Sekundära orsaker ska utredas innan en primär antikroppsbrist diagnostiseras. Detta gäller särskilt hos vuxna, där läkemedel, malignitet och proteinförlust dominerar [1,2].

Anti-CD20-behandling kan orsaka långvarig B-cellsbrist, nedsatta vaccinsvar och infektioner. Risken påverkas av lågt IgG före behandling, upprepade behandlingskurer, samtidig immunsuppression och underliggande sjukdom [12]. Om baslinjevärden saknas kan det vara svårt att avgöra om behandlingen orsakat hypogammaglobulinemi eller blottlagt en tidigare antikroppsbrist.

Klozapin är en viktig och lätt förbisedd differentialdiagnos. I ett remitterat material hade klozapinbehandlade patienter sänkta immunglobuliner, reducerade klassväxlade minnes-B-celler och nedsatta vaccinsvar som kunde likna CVID. Hos en patient steg IgG gradvis efter utsättning, vilket stöder åtminstone partiell reversibilitet [13]. Klozapin ska inte sättas ut enbart på grund av detta fynd utan samordning med behandlande psykiater.

Primära antikroppsbrister och kombinerade tillstånd

Agammaglobulinemi

Mycket låga nivåer av samtliga immunglobulinklasser i kombination med frånvarande eller nästan frånvarande CD19-positiva B-celler talar för ett tidigt utvecklingsblock i B-cellslinjen. Hos pojkar är X-kromosombunden agammaglobulinemi på grund av sjukdomsorsakande variant i BTK vanligast. Typisk debut sker efter att maternellt IgG avtagit under spädbarnsåret, men hypomorfa varianter kan ge senare och mindre uttalad sjukdom.

Frånvaro av tonsillvävnad och små eller icke palpabla lymfkörtlar stöder diagnosen. Enterovirusinfektioner, bakteriella luftvägsinfektioner och infektiös artrit kan förekomma. Diagnosen ska verifieras med B-cellsanalys och genetisk diagnostik.

IgG-subklassbrist

IgG1 utgör huvuddelen av totalt IgG, varför en tydlig IgG1-brist vanligen också sänker total-IgG. IgG2-brist kan kopplas till bristande antikroppssvar mot kapselpolysackarider, medan isolerat lågt IgG4 ofta saknar klinisk betydelse.

IgG-subklasser varierar över tid och mellan laboratorier. Diagnosen bör därför kräva:

• relevant och dokumenterat infektionsmönster
• upprepat låg subklass med åldersanpassad referens
• bedömning av specifik antikroppsproduktion
• uteslutning av sekundär orsak

Den kliniska betydelsen hos vuxna är omdiskuterad, men återkommande luftvägsinfektioner och bronchiektasier kan förekomma i en symtomgivande undergrupp [14].

Specifik antikroppsbrist

Specifik antikroppsbrist innebär normala nivåer av IgG, IgA, IgM och IgG-subklasser men otillräckligt antikroppssvar mot pneumokockpolysackarider. Tillståndet övervägs främst hos barn över 2 år och vuxna med återkommande sinopulmonella infektioner [8].

Diagnostiken är problematisk eftersom resultat påverkas av ålder, tidigare konjugatvaccinationer, vilka serotyper laboratoriet analyserar och hur ett adekvat svar definieras. Ett enskilt lågt pneumokockantikroppsvärde före vaccination räcker inte för diagnos [15].

Hyper-IgM-fenotyp

Lågt IgG och IgA med normalt eller förhöjt IgM kan bero på defekt klassväxling. Hos pojkar med tidig debut, opportunistiska infektioner, neutropeni eller Pneumocystis jirovecii-pneumoni ska CD40-ligandbrist övervägas. Även andra genetiska defekter kan ge hyper-IgM-fenotyp. Normalt IgM utesluter inte ett klassväxlingsfel.

Ataxia telangiectasia

Hos barn med IgA-brist, sinopulmonella infektioner och neurologiska symtom ska ataxia telangiectasia övervägas. Progressiv cerebellär ataxi, okulomotorisk apraxi, telangiektasier, T-cellslymfopeni och förhöjt alfa-fetoprotein är viktiga ledtrådar [16]. Onödig joniserande strålning ska undvikas vid stark misstanke eftersom tillståndet medför uttalad strålkänslighet.

Good-syndrom

Kombinationen thymom och hypogammaglobulinemi hos en vuxen definierar Good-syndrom. Patienterna har ofta kraftigt reducerade eller frånvarande B-celler, men även T-cellsdefekter kan förekomma. Därför ses både bakteriella och opportunistiska infektioner [17]. Datortomografi av thorax är indicerad vid hypogammaglobulinemi i kombination med mediastinal breddökning, myastenisymtom eller annan misstanke om thymom.

Monogena CVID-liknande tillstånd

CVID-liknande fenotyper kan orsakas av bland annat NFKB1, NFKB2, CTLA4, LRBA, PIK3CD, PIK3R1 och TNFRSF13B. Genetisk diagnostik har störst utbyte vid:

• tidig debut
• uttalad familjehistoria eller släktskap mellan föräldrar
• svår lymfoproliferation
• granulomatös sjukdom
• enteropati
• multipel autoimmunitet
• endokrin avvikelse
• opportunistiska infektioner
• uttalad T-cellsavvikelse
• atypisk eller terapiresistent sjukdom

Ett genetiskt fynd kan ändra diagnos, prognostik och behandling. Samtidigt förblir många CVID-fall utan identifierad monogen orsak, och genetisk testning ersätter inte klinisk och funktionell immunologisk diagnostik [18].

Praktisk utredning

flowchart TD
A["Lågt IgG eller IgA"] --> B["Kontrollera åldersreferens,<br>provtidpunkt och tidigare värden"]
B --> C["Upprepa IgG, IgA och IgM<br>i kliniskt stabil fas"]
C -->|"Normaliserat"| D["Överväg övergående avvikelse<br>och följ vid kvarstående misstanke"]
C -->|"Bestående"| E["Anamnes, status och<br>sekundära orsaker"]
E --> F["Blodstatus, albumin, njurstatus,<br>leverstatus, urin och HIV-test"]
F --> G["Serumproteinelektrofores,<br>immunfixation vid indikation"]
G --> H["T-, B- och NK-celler"]
H --> I["Vaccinspecifika antikroppar<br>och selektiv vaccinprovokation"]
I --> J["Fördjupad B-cellsfenotypning,<br>IgG-subklasser och riktade tester"]
J --> K["Klassificera primär eller<br>sekundär antikroppsbrist"]
K --> L["Bedöm organskada,<br>specialistuppföljning och behandling"]

Steg 1: verifiera fyndet

Kontrollera:

• patientens ålder och laboratoriets referensintervall
• om provet togs under akut infektion
• om patienten nyligen fått stora mängder intravenös vätska
• om immunglobulin, plasma eller blodprodukter nyligen har administrerats
• tidigare värden före immunhämmande behandling
• om det finns hypoalbuminemi eller annan generell hypoproteinemi

Akut sjukdom kan ge övergående laboratorieavvikelser. Om situationen inte är brådskande kan en immunologisk basbedömning upprepas ungefär 4 till 6 veckor efter utläkt akut infektion [5]. Vid misstänkt CVID rekommenderas vanligen två låga IgG-värden med mer än tre veckors mellanrum [4].

Ett normalt omprov avslutar inte alltid utredningen. Vid stark infektionsanamnes kan patienten ha specifik antikroppsbrist, komplementdefekt, ciliedysfunktion, cystisk fibros eller anatomisk luftvägssjukdom trots normala immunglobuliner.

Steg 2: anamnes

Infektionsanamnesen bör dokumenteras med större precision än uttrycket ”många infektioner”. Registrera:

• antal antibiotikakrävande infektioner per år
• verifierade pneumonier och röntgenfynd
• odlings- eller PCR-verifierade mikroorganismer
• infektionernas duration och svar på antibiotika
• sjukhusinläggningar, intravenös behandling och intensivvård
• infektioner i flera organsystem
• giardiasis, campylobacterinfektion eller annan långdragen diarré
• meningit, sepsis, osteomyelit eller septisk artrit
• herpesvirus, svampinfektioner och andra opportunistiska infektioner

Efterfråga även:

• autoimmuna cytopenier, tyreoideasjukdom och inflammatorisk tarmsjukdom
• torrhetssymtom, artrit, utslag och alopeci
• viktnedgång, diarré, steatorré och ödem
• lymfkörtelförstoring, splenomegali och B-symtom
• neurologiska symtom och ataxi
• all tidigare och aktuell immunhämmande behandling
• rituximab eller annan anti-CD20-behandling, cytostatika och cellterapi
• antiepileptika, klozapin och långvarig glukokortikoidbehandling
• transfusionsreaktioner
• vaccinationshistorik
• familjehistoria med immunbrist, autoimmunitet eller oförklarade tidiga dödsfall

Steg 3: status

Status ska omfatta:

• längd, vikt, nutritionsstatus och tillväxtkurva hos barn
• munhåla och förekomst av tonsillvävnad
• lymfkörtelstationer och mjältstorlek
• tecken på kronisk sinuit
• lungauskultation och vilosaturation
• trumpinnefingrar
• hud, hår, naglar och telangiektasier
• tecken på artrit eller systemisk autoimmunitet
• perifera ödem
• neurologiskt status vid misstänkt syndromal sjukdom

Frånvaro av tonsiller hos en ovaccinerad eller icke opererad patient kan tillsammans med frånvarande B-celler tala för agammaglobulinemi. Splenomegali och lymfadenopati är däremot vanliga vid CVID med immunologisk dysreglering, men kräver samtidigt utredning för infektion och malignitet.

Steg 4: första laboratoriepaketet

Beräknat globulin, totalprotein minus albumin, kan ge en ledtråd till hypogammaglobulinemi men kan inte ersätta immunglobulinanalys. Ett normalt beräknat globulin utesluter inte antikroppsbrist eftersom inflammationsproteiner eller en monoklonal komponent kan maskera låga polyklonala immunglobuliner.

Serumproteinelektrofores är särskilt viktig hos vuxna. Hypogammaglobulinemi kan orsakas av plasmacells- eller B-cellsmalignitet även när totalprotein är normalt eller förhöjt.

Steg 5: lymfocytpopulationer och B-cellsfenotypning

Lymfocytpopulationer bör analyseras vid:

• tydligt lågt IgG
• kombinerat lågt IgG och IgA
• opportunistiska eller svåra virusinfektioner
• lymfopeni
• misstänkt agammaglobulinemi
• misstänkt CVID eller Good-syndrom
• tidigare B-cellsdepleterande behandling

Tolkningen bygger på både absoluta tal och åldersanpassade referenser. Nästan total avsaknad av B-celler talar mot okomplicerad selektiv IgA-brist. Det väcker i stället misstanke om agammaglobulinemi, läkemedelseffekt eller Good-syndrom.

Vid misstänkt CVID kan fördjupad B-cellsfenotypning omfatta klassväxlade minnes-B-celler, CD21-låga B-celler, transitionella B-celler och plasmablaster. Reducerade klassväxlade minnes-B-celler stödjer CVID och är associerade med bland annat splenomegali, granulomatös sjukdom och autoimmunitet, men fyndet är inte ensamt diagnostiskt [4]. Upprepad analys kan behövas eftersom undergrupperna varierar över tid [11].

Steg 6: funktionell antikroppsdiagnostik

Kvantitativa immunglobuliner visar hur mycket antikropp som finns, inte om antikropparna är funktionella. Bedömningen kan omfatta antikroppar mot:

• tetanustoxoid eller annat proteinantigen
• difteritoxoid
• Haemophilus influenzae typ b
• pneumokockkapselpolysackarider

Vid vaccinprovokation tas prov före vaccination och vanligen omkring 4 veckor efter. Samma laboratorium bör analysera båda proverna [8]. Tidigare vaccinationer, särskilt konjugerade pneumokockvacciner, måste dokumenteras.

Ett ofta använt kriterium efter 23-valent pneumokockpolysackaridvaccin är en serotypspecifik koncentration på minst 1,3 mikrogram/mL för minst 70 procent av testade serotyper hos vuxna och minst 50 procent hos barn. Dessa gränser är dock inte universella och har metodologiska begränsningar [11,15]. Tetanusantikropp på minst 1 IU/mL efter boosterdos har föreslagits som ett robust svar, medan difterisvar är mindre tillförlitligt, särskilt hos äldre [11].

Bedömningen ska väga in:

• utgångskoncentrationen
• andelen serotyper med adekvat svar
• absolut koncentration efter vaccination
• tidigare konjugatvaccination
• ålder
• laboratoriets metod och referensmaterial
• klinisk infektionsbörda

En fyrfaldig titerökning bör inte användas mekaniskt. En patient med hög utgångsnivå kan ha ett adekvat skydd utan fyrfaldig ökning. Omvänt kan en stor relativ ökning från en mycket låg nivå fortfarande ge otillräcklig slutkoncentration.

Vaccinsvar kan inte tillförlitligt värderas efter påbörjad immunglobulinbehandling eftersom tillfört IgG innehåller antikroppar mot vanliga vaccinantigen. Vid allvarlig hypogammaglobulinemi ska behandling dock inte fördröjas enbart för att genomföra vaccinprovokation.

Steg 7: IgG-subklasser

IgG-subklasser ska inte beställas rutinmässigt vid varje lågt IgA-värde. Analysen är mest användbar vid:

• återkommande bakteriella luftvägsinfektioner
• normalt eller endast lätt sänkt total-IgG
• misstanke om IgG2-relaterad brist mot polysackarider
• isolerad IgA-brist med ovanligt svår infektionsbild

Ett enstaka lågt subklassvärde ska kontrolleras. Funktionellt vaccinsvar är ofta mer kliniskt relevant än själva subklasskoncentrationen.

Steg 8: riktad organutredning

Lungor

Vid kronisk hosta, upprepade pneumonier, patologisk spirometri eller auskultationsfynd bör utredningen omfatta:

• spirometri
• diffusionskapacitet vid misstänkt interstitiell lungsjukdom
• högupplöst datortomografi av thorax vid misstänkt bronchiektasi eller parenkymatös sjukdom
• sputumodling, vid behov inklusive mykobakterier
• bronkoskopi i selekterade fall

CVID-konsensus rekommenderar att datortomografi av thorax och mätning av gasutbyte övervägs nära diagnostillfället för att ge en utgångsnivå, särskilt vid luftvägssymtom [4].

Mag-tarmkanal

Vid diarré, viktnedgång eller malabsorption övervägs:

• fecesdiagnostik för Giardia, bakterier och andra relevanta patogener
• fekalt kalprotektin
• albumin och nutritionsmarkörer
• fekalt alfa-1-antitrypsin vid misstänkt proteinförlust
• endoskopi med biopsier
• HLA-DQ2 och HLA-DQ8 i selekterade diagnostiskt oklara fall

Vid IgA-brist kan transglutaminas-IgA vara falskt negativt. Celiakiutredning ska då använda transglutaminas-IgG och eller IgG-antikroppar mot deamiderat gliadin, tillsammans med total-IgA [19]. Vid stark klinisk misstanke kan duodenalbiopsi behövas trots negativ serologi.

Hos patienter med CVID kan celiakiserologi vara negativ även vid villusatrofi. Avsaknad av plasmaceller och förekomst av lymfoid hyperplasi i tarmbiopsi talar mer för CVID-associerad enteropati än klassisk celiaki [4].

Lymfkörtlar och mjälte

Persisterande, tilltagande eller asymmetrisk lymfadenopati ska inte avfärdas som en del av CVID. Bilddiagnostik och biopsi kan behövas för att skilja reaktiv hyperplasi, granulomatös inflammation och lymfom. Vävnaden bör bedömas av patolog med erfarenhet av immunbrist eftersom reaktiva klonala lymfocytpopulationer kan förekomma vid CVID utan att kriterier för lymfom är uppfyllda [4].

Vanliga diagnostiska fallgropar

Att kalla all hypogammaglobulinemi för CVID

CVID är inte en synonym till lågt IgG. Diagnosen kräver bestående avvikelse, sänkning av ytterligare en immunglobulinklass enligt etablerade kriterier, stöd för dysfunktionell antikroppsproduktion och uteslutning av sekundära orsaker.

Att diagnostisera selektiv IgA-brist för tidigt

Hos barn under 4 år är lågt IgA ofta åldersrelaterat. Diagnosen selektiv IgA-brist ska därför normalt inte ställas före 4 års ålder. Även därefter ska värdet bekräftas och övriga immunglobuliner vara normala.

Att övertolka ett enstaka lågt IgG-värde

Akut infektion, vätskebehandling och proteinförlust kan ge övergående sänkning. Upprepa provet när patienten är stabil, om inte den kliniska situationen kräver omedelbar handläggning.

Att missa monoklonal sjukdom

Multipelt myelom och andra B-cells- eller plasmacellssjukdomar kan ge suppression av normala immunglobuliner. Totalprotein kan vara normalt eller högt. Serumproteinelektrofores, immunfixation och fria lätta kedjor är därför viktiga hos vuxna med nytillkommen hypogammaglobulinemi.

Att beställa IgG-subklasser utan klinisk frågeställning

Lätt sänkta subklasser är vanliga och kan vara övergående. Ett laboratoriefynd utan relevant infektionsmönster och funktionell antikroppsdefekt ska inte leda till sjukdomsetikett.

Att tolka serologi som om antikroppsproduktionen vore normal

Antikroppsbaserade tester kan vara falskt negativa vid IgA-brist eller hypogammaglobulinemi. Detta gäller särskilt celiakiutredning. Även autoantikroppar och infektionsserologi kan vara negativa trots faktisk sjukdom.

Att glömma tillfört immunglobulin

Intravenöst eller subkutant immunglobulin kan göra vaccinspecifika antikroppar och viss infektionsserologi svårtolkade under flera månader. Dokumentera senaste dos och provtagningstidpunkt.

När behövs skyndsam specialistkontakt?

Kontakta klinisk immunolog eller barnimmunolog skyndsamt vid:

• IgG omkring 3 g/L eller lägre, särskilt tillsammans med infektioner
• IgG under 1 g/L, även utan tydlig infektionsanamnes
• omätbart eller nästan omätbart IgG, IgA och IgM
• frånvarande eller nästan frånvarande B-celler
• misstänkt CVID med organskada
• opportunistiska infektioner eller uttalad T-cellslymfopeni
• bronchiektasier, interstitiell lungsjukdom eller granulomatös sjukdom
• autoimmuna cytopenier tillsammans med hypogammaglobulinemi
• svår eller proteinförlorande enteropati
• thymom och hypogammaglobulinemi
• misstänkt monogen eller syndromal immunbrist
• allvarlig infektion där immunglobulinbehandling kan behöva inledas innan utredningen är fullständig

Genetisk vägledning bör erbjudas vid verifierad ärftlig antikroppsbrist eller när familjehistorien talar för X-kromosomal, autosomalt dominant eller autosomalt recessiv nedärvning.

Uppföljning och prognostisk värdering

Uppföljningens intensitet ska styras av klinisk fenotyp, inte enbart av immunglobulinnivån.

Isolerad asymtomatisk IgA-brist

Hos en asymtomatisk person med verifierad selektiv IgA-brist är regelbunden klinisk omvärdering rimlig. Fråga efter nya luftvägsinfektioner, gastrointestinala symtom och autoimmunitet. IgG, IgA och IgM kan kontrolleras med ungefär 1 till 2 års intervall eller tidigare vid nya symtom. Tätare uppföljning behövs vid familjehistoria med CVID eller successivt sjunkande IgG.

Patienten bör känna till att IgA-baserad celiakiserologi kan vara falskt negativ. Svåra anafylaktiska reaktioner mot blodprodukter på grund av anti-IgA är sällsynta. En översikt uppskattade incidensen till omkring 1 per 20 000 till 47 000 transfusioner hos personer med IgA-brist [3]. Tidigare allvarlig transfusionsreaktion ska dokumenteras tydligt och utredas i samråd med transfusionsmedicin. Rutinmässig testning av anti-IgA hos alla asymtomatiska personer är inte motiverad.

Ospecificerad hypogammaglobulinemi

Patienter med bestående lågt IgG som inte uppfyller CVID-kriterier behöver longitudinell uppföljning. Immunglobulinnivåer, infektioner och vaccinsvar kan försämras över tid. Omvänt kan en läkemedelsrelaterad eller övergående avvikelse förbättras.

Kontrollera regelbundet:

• antal och svårighetsgrad av infektioner
• antibiotikaanvändning och sjukhusinläggningar
• IgG, IgA och IgM
• blodstatus
• eventuell proteinförlust
• lungfunktion och luftvägssymtom
• tecken på autoimmunitet, enteropati och lymfoproliferation

CVID och annan uttalad antikroppsbrist

CVID kräver strukturerad specialistuppföljning. Prognosen påverkas inte bara av infektioner utan även av bronchiektasier, interstitiell lungsjukdom, autoimmunitet, leversjukdom, enteropati, lymfoproliferation och malignitet. I den australiska vuxenkohorten var 20-årsöverlevnaden efter diagnos 75 procent hos patienter med immunologisk dysreglering, jämfört med 98 procent hos patienter med enbart infektioner [6].

Uppföljningen bör därför omfatta mer än kontroll av IgG. Klinisk bedömning, blodstatus, leverstatus, lungfunktion och riktad bilddiagnostik eller endoskopi anpassas efter fenotyp. Tidig diagnos och adekvat infektionsförebyggande behandling kan minska risken för irreversibel lungskada, men immunglobulinbehandling förhindrar inte nödvändigtvis alla inflammatoriska och autoimmuna komplikationer [6,7,20].

Källor

1. Tuano KS, Seth N, Chinen J. Secondary immunodeficiencies: An overview. Ann Allergy Asthma Immunol 2021. PMID: 34481993
2. Herman KE, Tuttle KL. Overview of secondary immunodeficiency. Allergy Asthma Proc 2024. PMID: 39294908
3. Swain S, Selmi C, Gershwin ME m.fl. The clinical implications of selective IgA deficiency. J Transl Autoimmun 2019. PMID: 32743511
4. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H m.fl. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016. PMID: 26563668
5. Regina J, Doms J, Kampouri E m.fl. Immunodeficiencies in Adults: Key Considerations for Diagnosis and Management. Clin Rev Allergy Immunol 2025. PMID: 41107625
6. Slade CA, Bosco JJ, Binh Giang T m.fl. Delayed Diagnosis and Complications of Predominantly Antibody Deficiencies in a Cohort of Australian Adults. Front Immunol 2018. PMID: 29867917
7. Ameratunga R, Jordan A, Cavadino A m.fl. Bronchiectasis is associated with delayed diagnosis and adverse outcomes in the New Zealand Common Variable Immunodeficiency Disorders cohort study. Clin Exp Immunol 2021. PMID: 33755987
8. Hatcher VR, Alix VC, Hellu TS m.fl. Primary Immunodeficiency: Specific antibody deficiency with normal IgG. Allergy Asthma Proc 2024. PMID: 39294904
9. Justiz-Vaillant AA, Hoyte T, Davis N m.fl. A Systematic Review of the Clinical Diagnosis of Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy. Children 2023. PMID: 37628357
10. Lougaris V, Sorlini A, Monfredini C m.fl. Clinical and Laboratory Features of 184 Italian Pediatric Patients Affected with Selective IgA Deficiency: a Longitudinal Single-Center Study. J Clin Immunol 2019. PMID: 31129864
11. Ameratunga R, Brewerton M, Slade C m.fl. Comparison of diagnostic criteria for common variable immunodeficiency disorder. Front Immunol 2014. PMID: 25309532
12. Blincoe A, Labrosse R, Abraham RS. Acquired B-cell deficiency secondary to B-cell-depleting therapies. J Immunol Methods 2022. PMID: 36372267
13. Ponsford MJ, Steven R, Bramhall K m.fl. Clinical and laboratory characteristics of clozapine-treated patients with schizophrenia referred to a national immunodeficiency clinic reveals a B-cell signature resembling common variable immunodeficiency. J Clin Pathol 2020. PMID: 32094276
14. Jang JH, Kim JH, Park HS. Current Issues in the Management of IgG Subclass Deficiencies in Adults With Chronic Respiratory Diseases. Allergy Asthma Immunol Res 2023. PMID: 37827977
15. Perez E, Bonilla FA, Orange JS m.fl. Specific Antibody Deficiency: Controversies in Diagnosis and Management. Front Immunol 2017. PMID: 28588580
16. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA m.fl. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016. PMID: 27884168
17. Sipos F, Műzes G. Good's syndrome: brief overview of an enigmatic immune deficiency. APMIS 2023. PMID: 37729389
18. Ameratunga R, Lehnert K, Woon ST m.fl. Diagnosing Common Variable Immunodeficiency Disorder in the Era of Genome Sequencing. Clin Rev Allergy Immunol 2018. PMID: 29030829
19. Husby S, Murray JA, Katzka DA. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Monitoring of Celiac Disease: Changing Utility of Serology and Histologic Measures. Gastroenterology 2019. PMID: 30578783
20. Gupta S, Pattanaik D, Krishnaswamy G. Common Variable Immune Deficiency and Associated Complications. Chest 2019. PMID: 31128118